Les tumeurs malignes gynecologiques rares*

J. Alexandre1, I. Ray2, P. Pautier3, A. Bohu1, E. Pujade-Lauraine1

1Universite Paris-Descartes, hopital Hotel-Dieu, AP-HP, 1 place du Parvis-Notre-Dame, F-75004 Paris, France2Centre Leon-Berard, 28, rue Laennec, F-69373 Lyon cedex 08, France3Institut Gustave-Roussy, F-94800 Villejuif, France

Correspondances : eric.pujade-lauraine@htd.aphp.fr ; jerome.alexandre@cch.aphp.fr

Rare malignant gynaecologic

tumours

Abstract: Malignant rare gynaeco-

logic tumours account for less than

2% of all female cancers. The know-

ledge of their specificity in terms of

diagnosis and treatment is critical

however, as the outcome of these

patients is usually favourable when

they are adequately treated. In

addition, conservative surgery can

be performed in most of the cases

allowing preservation of fertility in

this population of patients who are

often young and at an early stage of

the disease. To improve the quality

of management of these patients

with rare gynaecologic tumours,

the French National Cancer Institute

has selected three reference centres

(centre Leon-Berard, Lyon, hopitalHotel-Dieu, Paris, l’institut Gustave-

Roussy, Villejuif) and assigned

them to elaborate guidelines, col-

lect the cases within a website

(www.ovaire-rare.org), organize

specific pathologic panels and

stimulate the research on this

condition.

Keywords: Rare – Ovarian cancer –

Gynaecologic cancer – Reference

centre – National Cancer institute

Resume : Les tumeurs malignes

gynecologiques rares (epitheliales

et non epitheliales) representent

moins de 2 % des cancers de la

femme. Ces tumeurs posent des

problemes specifiques au niveau

diagnostic et surtout au niveau de

la prise en charge therapeutique.

Leurtraitementreposeactuellement

sur lachirurgie,aveccommeobjectif

d’etre conservateur de la fonction

genitale chez les femmes en age de

procreer (cas habituel dans ce type

de tumeur).Unedeuxiemechirurgie

ne s’avere necessaire que dans des

cas particuliers. La chimiotherapie

est leplussouventdifferentedecelle

des adenocarcinomes ovariens.

Trois centres de reference (centre

Leon-Berard, Lyon, hopital Hotel-

Dieu, Paris, l’institut Gustave-

Roussy, Villejuif) se sont reunis, a la

suite de l’appel a projet de l’Inca,

pour organiser la prise en charge de

ces tumeurs rares par les cliniciens

en France.

Mots cles : Cancer ovaire –

Cancer gynecologique – Rare –

Centre de reference – Inca

Du fait de l’extreme rarete de ces

tumeurs, l’objectif de l’organisation

proposee dans le projet « tumeurs

malignes gynecologiques rares »

de l’Inca est avant tout de mettre a

la disposition de tous des aides a la

decision et a l’organisation de leur

prise en charge chirurgicale et

oncologique.

Description des tumeursgynecologiques rares

Tumeurs germinales de l’ovaire

Les tumeurs germinales sont les

plus frequentes des tumeurs gyne-

cologiques rares, representant 6 %

des tumeurs de l’ovaire [2]. On

distingue deux groupes histologi-

ques de tumeurs malignes germi-

nales primitives de l’ovaire : les

dysgerminomes (45 %) et les

tumeurs non dysgerminomateuses

qui regroupent les tumeursvitellines

ou tumeurs du sac endodermique

(20 %), les teratomes (20 %), les

rares carcinomes embryonnaires

purs (moins de 5 %), les choriocar-

cinomes purs, et les tumeurs

composites (10 %).

La majorite des etudes de chi-

miotherapie publiees ont porte sur

l’association PVB (cisplatine, vin-

blastine et bleomycine). Le taux

de remission complete durable est

de 93 % dans les stades II, de 79 %

dans les stades III et 70 % dans les

stades IV. Le protocole BEP est

devenu le standard [11], ayant ete

demontre aussi efficace et moins

toxiqueque lePVBdans les tumeurs

testiculaires. La chimiotherapie est

classiquement identique pour tous

les types histologiques.

En cas depersistance demasses

retroperitoneales, une deuxieme

chirurgie n’est pas indiquee a priori

pour lesdysgerminomespursetelle

est remplacee, dans ce cas, par une

surveillance soigneuse. Il en est de

meme pour les tumeurs du sinus

endodermique ou les choriocarci-

nomes, qui secretent des mar-

queurs tumoraux suffisamment

fiables pour confirmer l’absence de

cellules tumorales viables dans les

masses residuelles. Une deuxieme

chirurgie semble necessaire dans

les carcinomes embryonnaires ou

les tumeurs germinales mixtes non

secretantes, ainsi que dans les tera-

tomes malins qui peuvent evoluer

vers la maturation.

Tumeurs des cordons sexuels

et du stroma de l’ovaire

Approximativement, 6 % des

tumeurs ovariennes derivent du

La prise en charge des cancers

* Article redige dans le cadre d’unappel a projet AP-HP.

Oncologie (2008) 10: 429–432© Springer 2008DOI 10.1007/s10269-008-0907-2

REV

UE/R

EV

IEW

429

stroma et/ou des cordons sexuels.

Ces tumeurs sont generalement

fonctionnelles puisque la plupart

peuvent synthetiser des hormones

(estrogenes, androgenes, corticoı-

des). Leur pronostic est difficile a

etablir, certaines etant de comporte-

ment presque toujours benin

(tumeurs de Sertoli, tumeurs de

Leydig,...), d’autres de comporte-

ment malin mais avec des recidives

locoregionales plus ou moins

tardives.

Tumeurs de la granulosa

Les tumeurs de la granulosa sont

les tumeurs malignes les plus fre-

quentes dans ce groupe. On distin-

gue une forme juvenile et une

forme adulte qui est la plus fre-

quente (95 % des tumeurs de la

granulosa). Dans lamesure ou 70 %

des patientes presentent un stade I

(survie globale a cinq ans de 85 %),

la chirurgie represente l’arme

therapeutique la plus importante.

L’association BEP, chez 75 patientes

de stade II et au-dela, a entraıne une

survie globale a cinq ans de 69 %,

ce qui justifie le choix de cette

chimiotherapie pour le traitement

des patientes atteintes de tumeurs

de la granulosa de l’adulte, mais

aussi de type juvenile [1].

Majorite de tumeurs

a cellules de Sertoli-Leydig

Une majorite de tumeurs a cellules

de Sertoli-Leydig sont benignes,

mais environ 20 % recidivent ou

donnent des metastases qui peu-

vent a terme avoir une evolution

fatale. Les recidives sont precoces

dans les tumeurs de Sertoli-Leydig

malignes (deux a trois ans), contrai-

rement aux tumeurs de la granu-

losa. Enfin, cliniquement 50 % des

patientes presentent des signes

de virilisation. Dans le groupe des

tumeurs peu differenciees, le taux

de survie est seulement de 52 %.

Les tumeurs avec elements hetero-

logues mesenchymateux (os et

cartilage) auraient un pronostic

extremement pejoratif. Actuelle-

ment, ces tumeurs sont traitees

par lememeprogrammede chimio-

therapie que les tumeurs de la

granulosa.

Autres tumeurs rares apparentees :

gynandroblastomes, tumeurs

a cellules steroıdiennes

Cliniquement, elles peuvent

s’accompagner de signe de virilisa-

tion ou de manifestation d’hyperes-

trogenie. Le traitement rejoint les

principesdu traitementdes tumeurs

de la granulosa notamment.

Tumeurs epitheliales rares

de l’ovaire

Les cancers de l’ovaire epitheliaux

mucineux et a cellules claires sont

le plus souvent diagnostiques a un

stade localise, et leur pronostic

spontane semble alors proche de

celui des tumeurs sereuses. En

revanche, leur decouverte a un

stade avance est rare et elles repre-

sentent respectivement 10 % et

moins de 5 % des tumeurs epithe-

liales de l’ovaire avancees. Dans

ce cas, leur pronostic est nettement

plus sombre que les tumeurs

sereuses du fait d’une resistance

aux chimiotherapies usuelles a

base de platine et taxane. En effet,

les tumeurs malignes mucineuses

et a cellules claires presentent un

profil genomique distinct des ade-

nocarcinomes sereux ou endome-

trioıdes de l’ovaire et plus proche

des tumeurs de meme histologie,

mais venant d’organes differents

(tumeurs digestives pour les can-

cersmucineux et des tumeurs rena-

les pour les cancers a cellules

claires) [4].

Adenocarcinomes a cellules

claires de l’ovaire

Les adenocarcinomes a cellules

claires de l’ovaire seraient plus

sensibles a une combinaison

comprenant de l’irinotecan qu’a une

chimiotherapie a base de paclitaxel

[10] justifiant l’initiation prochaine

en France d’un essai en cooperation

avec le Japon evaluant cisplatine-

irinotecanversuscarboplatine-taxol.

Dans les tumeurs mucineuses

Le traitement standard a base de

cisplatine-carboplatine et de pacli-

taxel est peu efficace [9]. Certains

resultats preliminaires suggerent

qu’une chimiotherapie de type

tumeur digestive (FOLFOX) serait

plus adaptee. Cette hypothese va

etre prochainement testee au cours

d’un essai international en voie de

finalisation, auquel la France pour-

rait participer.

Tumeurs a la limite

de la malignite de l’ovaire

(ou tumeurs borderline)

Les tumeurs borderline de l’ovaire

(TBO) representent 10 a 20 % des

tumeurs epitheliales malignes de

l’ovaire. Pres du tiers des TBO sur-

viennent avant 40 ans (donc chez

des patientes souhaitant theorique-

ment beneficier d’un traitement per-

mettant de preserver leur fertilite

ulterieure). Dans 60 % des cas, la

tumeur est exclusivement ova-

rienne (uni- ou bilaterale, en parti-

culier dans les tumeurs sereuses).

Mais dans 40 % des cas, il existe,

associees a la tumeur ovarienne,

des localisations peritoneales dont

la discrimination histologique est

fondamentale (car elle va condition-

ner la prise en charge therapeu-

tique) mais complexe (car elle

demande une expertise patholo-

gique importante) [5].

Le traitement de ces tumeurs est

avant tout chirurgical. Ces dernieres

annees, etant donne l’excellent

pronostic de ces tumeurs (99 % de

survie a dix ans en cas de TBO de

stade I) et la frequence de survenue

de ces tumeurs chez des femmes

jeunes, la chirurgie conservatrice

(definie par la conservation de

l’uterus et au moins d’une partie

d’un ovaire) s’est beaucoup deve-

loppee avec pour objectif de pre-

server la fertilite [6].

Les indications de traitement

adjuvant (chimiotherapie) sont

rares et ne sont posees que sur

des criteres histologiques tres bien

codifies (TBO avec extension peri-

toneale comportant des implants

invasifs et/ou TBO avec localisa-

tions ganglionnaires) [3].

Sarcomes des tissus mous

de l’uterus

Les sarcomes uterins (SU) sont des

tumeurs rares representant entre

ON

CO

LO

GIE

430

3 et 5 % de l’ensemble des tumeurs

malignes de l’uterus (moins de

500 cas par an en France). Ils sont

de mauvais pronostic, hormis les

sarcomesdustromaendometrial de

bas grade, en raison d’un taux

important de recidives (entre 50 et

70 % selon les series), locales et

surtout metastatiques. Les taux de

survie n’excedent pas 30 % a cinq

ans tous stades confondusetde30 a

70 %pour lesstades localises (I et II).

Les SU derivent soit du paren-

chyme musculaire lisse, soit du

chorion cytogene. La classification

proposee par l’Organisation mon-

diale de la sante (OMS) reconnaıt

trois grands groupes histologi-

ques : des tumeurs mixtes epithe-

liales et mesenchymateuses :

carcinosarcomes pour l’essentiel

(ou tumeurs mixtes mesenchyma-

teuses mulleriennes) et exception-

nellement des adenosarcomes ;

des leiomyosarcomes (tissu mus-

culaire lisse) ; des sarcomes stro-

maux (du chorion cytogene) [moins

de 10 % des SU]. Les facteurs

pronostiques des SU rapportes

dans la litterature sont le stade et

l’age.

Lapriseencharge therapeutique

des sarcomes uterins est tres hete-

rogene, allant de la chirurgie seule a

l’association d’une chirurgie, radio-

therapie pelvienne, curietherapie

vaginale de complement et chimio-

therapie. Il n’y a pas d’attitude

consensuelle en l’absence de don-

nees provenant d’etudes randomi-

sees de traitement adjuvant apres

la chirurgie.

Les associations de chimiothe-

rapie les plus efficaces rapportees

en phase II associent doxorubicine

et ifosfamide (30 % de reponse),

et plus recemment doxorubicine-

cisplatine, ifosfamide ou cyclophos-

phamide, deticene et vindesine

(53 % de reponse) et gemcitabine

plus taxotere (53 % de reponse)

[7,8].

Un essai francais (Sarc-Gyn 1)

de phase III etudiant l’effet de

l’adjonction d’une chimiotherapie

(adriamycine, cisplatine et ifosfa-

mide) a une radiotherapie adjuvante

est en cours. Par ailleurs, une

phase II randomisee est en cours

(TAXOGEMPACSsarcome07)dans

les leiomyosarcomes uterins et des

tissusmousmetastatiques.

Centres de reference destumeurs rares gynecologiques

Trois centres fortement impliques

dans la prise en charge des cancers

gynecologiques, et tout particuliere-

ment des tumeurs rares, se sont

reunis pour proposer a l’Inca un

programme coordonne de prise en

charge des tumeurs rares gynecolo-

giques : le centre Leon-Berard a Lyon

(Dr Isabelle Ray-Coquard), l’hopital

Hotel-Dieu a Paris (Pr Eric Pujade-

Lauraine, Dr Jerome Alexandre) et

l’institut Gustave Roussy (Dr Patricia

Pautier, Dr P. Morice) a Villejuif.

Le mode de fonctionnement

propose comporte :

– l’elaboration de recomman-

dations nationales quant a la prise

en charge des tumeurs rares gyne-

cologiques ;

– une mise en commun des

connaissances et des donnees sur

le site Internet « Observatoire fran-

cophonenational des tumeurs rares

de l’ovaire ». Cree en 2002, ce site

Internet pour la prise en charge des

tumeurs malignes non epitheliales

(germinales et cordons sexuels)

rares de l’ovaire, (http//www.

ovaire-rare.org) est coordonne par

le Dr Isabelle Ray Coquard (centre

Leon-Berard), et la gestion adminis-

trative et logistique repose sur le

groupe GINECO (Hotel-Dieu). Ce

site fait partie du reseau Orphanet.

Une extension du site Internet a

l’ensemble des tumeurs rares mali-

gnes gynecologiques est prevue

prochainement. Un comite de pilo-

tage a ete mis en place des 2002 et

se reunit une fois par an.

Le clinicien identifie par son

numero de conseil de l’ordre

s’inscrit en ligne et recoit en retour

un mot de passe prive.

Cet observatoire francophone

des tumeurs malignes rares a pour

objectifs :

– une information des medecinsen leur procurant la bibliographie

complete ;

– un forum de discussion en

ligne avec les experts pluridiscipli-

naires. Le forum est accessible par

Internet, et toutes les questions

posees font l’objet d’une reponse

par les experts dans un delai d’une

semaine ;

– des recommandations de

prise en charge therapeutique a la

fois initiale et en rechute ;

– un recensement et suivi de

ces tumeurs rares avec identifica-

tion des malades par leur lieu de

prise en charge pour assurer un

suivi homogene a long terme ;

– un protocole de strategietherapeutique et de suivi pour tou-

tes ces tumeurs avec enregistre-

ment de tous les cas declares, avec

analyse des facteurs pronostiques

et connaissance de l’epidemiologie

de ces tumeurs rares, ainsi que le

suivi de la toxicite a long terme des

traitements entrepris et de la fertilite

ulterieure de ces patientes ;

– une informationdes patientes

et de leur famille ;

– une reunion de concertation

pluridisciplinaire (RCP) de recours

pour les tumeurs rares gynecologi-

ques dans chacun des centres.

Cette RCP comprendra au mini-

mum un chirurgien competent en

gynecologie oncologique, le coor-

dinateur, l’anatomopathologiste

specialiste des tumeurs rares, un

specialiste de la fertilite, auxquels

pourront se joindre gynecologues,

endocrinologues et biologistes spe-

cialises ;

– organisation de la filiere de

soins regionale et nationale par

l’intermediaire des experts sollicites

repartis dans les trois institutions

« leaders » (centre Leon-Berard,

Hotel-Dieu, institut Gustave-

Roussy) ;

– une revue systematique des

lames histologiques des cas presen-

tes en RCP par chacun des specia-

listes anatomopathologistes de

chaque centre : Dr Duvillard, insti-

tut Gustave-Roussy, Dr Treilleux,

centre Leon-Berard,DrHugol, hopital

Hotel-Dieu ;

– un panel histologique reverra

toutes les lames des cas presentes

en RCP dans chacun des centres,

REV

UE/R

EV

IEW

431

afin d’homogeneiser les diagno-

stics de tumeurs rares gynecologi-

ques au niveau national ;

– renforcement de la recherche

clinique nationale avec mise en

place de protocolesmulticentriques

prospectifs de prise en charge cli-

nique en cours et a venir concernant

ces pathologies. Poursuite des

inclusions dans les essais ou les

etudes prospectives en cours

(SARCGYN, TAXOGEM, traitement

conservateur des tumeurs border-

line micropapillaires), et activation

de nouveaux essais ou d’etudes

prospectives originales ;

– la mise en place, a partir des

trois centres d’une banque d’echan-

tillons tumoraux au niveau national

(en lien avec les donnees cliniques

sur le site Internet), qui va permettre

d’organiser un travail prospectif de

determination genomique et des

cibles therapeutiques presentes

chez ces tumeurs rares peu decri-

tes, ni analysees.

Relations internationales

Les centres de references sont

relies au GCIG (Gynecologic

Cancer International Group). Le Pr

Pujade-Lauraine est membre de

l’ « executive board » de cette ins-

titution internationale consacree a

la recherche clinique en oncologie

gynecologique. Le Dr Ray-Coquard

(centre Leon-Berard) et Sophie

Camilleri-Broet (hopital Hotel-Dieu)

sontmembresactifsdusous-groupe

« rare tumors ». Le groupe « rare

tumor » est lui-meme coordonne

par le Dr Nick Reed (UK). Dans le

cadre du GCIC, ce sous-groupe

tumeur rare valide les nouveaux

essais therapeutiques nationaux ou

internationaux, propose des discus-

sions de cas cliniques online et

enregistre les tumeurs rares au

niveau international.

Conclusion

Bienque les tumeursmalignesrares

gynecologiquessoientungroupede

tumeurs heterogenes, elles parta-

gent,enplusdeleurrarete,plusieurs

des caracteristiques suivantes par

rapport aux tumeurs communes

gynecologiques :

– la survenue a un age moyen

plus precoce ;

– des marqueurs tumoraux

propres ;

– une genomique specifique ;

– unepresentationhistologique

parfois trompeuseet/ouundiagnos-

tic demalignite parfois difficile ;

– un stade plus souvent

localise ;

– une chirurgie dont un objectif

majeur est de preserver la fecon-

dite, autant que l’etat cancerolo-

gique le permet ;

– unechimiotherapiespecifique ;

– un pronostic favorable apres

une prise en charge adequate.

La creation par l’Inca de trois

centres de reference (centre Leon-

Berard, hopital Hotel-Dieu, institut

Gustave-Roussy) consacres aux

tumeurs malignes gynecologiques

rares va permettre d’etendre a

d’autres tumeurs, l’experience du

groupe GINECO sur les tumeurs

germinales et des cordons sexuels

de l’ovaire a partir du site Internet

« Observatoire francophone des

tumeurs rares de l’ovaire » (coordi-

nateur : Dr Isabelle Ray, centre

Leon-Berard) pourmettre a disposi-

tion au niveau national des referen-

tiels, un reseau de prise en charge,

un panel de relecture des lames,

des RCP specifiques et des protoco-

les de recherche clinique et de

recherche fondamentale sur les

differentes tumeurs rares gynecolo-

giques.

References

1. Colombo N, Sessa C, Landoni F, et al.

(1986) Cisplatin, vinblastine, and bleomy-

cin combination chemotherapy in

metastatic granulosa cell tumor of the

ovary. Obstet Gynecol 67: 265-8

2. Gershenson DM (1993) Update on mali-

gnant ovarian germ cell tumors. Cancer

71: 1581-90

3. Lhomme C, Pautier P, Morice P, et al.

(2005) Tumeurs de l’ovaire a la limite de

la malignite : place de la chimiothera-

pie. Oncologie 7: 551-5

4. Marquez RT, Baggerly KA, Patterson AP,

et al. (2005) Patterns of gene expression

in different histotypes of epithelial ova-

rian cancer correlate with those in

normal fallopian tube, endometrium,

and colon. Clin Cancer Res 11(17):

6116-26

5. Morice P, Camatte S, Rey A, et al. (2003)

Prognostic factors of patients with

advanced stage serous border-

line tumor of the ovary. Ann Oncol 14:

592-8

6. Morice P, Camatte S, Wicart-Poque F,

et al. (2003) Results of conservative

management of epithelial malignant

and borderline epithelial ovarian tumor.

Hum Reprod Update 9: 185-92

7. Pautier P, Genestie C, Fizazi K, et al.

(2002) Cisplatin-based chemotherapy

regimen (DECAV) for uterine sarcomas.

Int J Gynecol Cancer 12(6): 749-54

8. Pautier P, Rey A, Haie-Meder C, et al.

(2004) Adjuvant chemotherapy with

cisplatin, ifosfamide, and doxorubicin

followed by radiotherapy in localized

uterine sarcomas: results of a case-

control study with radiotherapy alone.

Int J Gynecol Cancer 14(6): 1112-7

9. Pisano C, Greggi S, Tambaro R, et al.

(2005) Activity of chemotherapy in muci-

nous epithelial ovarian cancer: a retro-

spective study. Anticancer Res 25(5):

3501-5

10. Takano M, Kikuchi Y, Yaegashi N, et al.

(2006) Adjuvant chemotherapy with iri-

notecan hydrochloride and cisplatin for

clear cell carcinoma of the ovary. Oncol

Rep 16(6): 1301-6

11. Williams S, Blessing JA, Liao SY, et al.

(1994) Adjuvant therapy of ovarian

germ cell tumors with cisplatin, etopo-

side, and bleomycin: a trial of the

Gynecologic Oncology Group. J Clin

Oncol 12: 701-6

ON

CO

LO

GIE

432