Journal des Maladies Vasculaires (2009) 34, 7—15

MISE AU POINT

L’hypertension artérielle pulmonaire de lasclérodermie systémique en 2008Pulmonary arterial hypertension related tosystemic sclerosis in 2008

C. Agarda,∗,b, A. Halounc, M.-A. Hamidoua

a Service de médecine interne, CHU Hôtel-Dieu, place Alexis-Ricordeau, 44035 Nantes cedex 01, Franceb UMR 915, institut du thorax, faculté de médecine, université de Nantes, 1, rue Gaston-Veil, 44093 Nantes cedex 01, Francec Service de pneumologie, institut du thorax, hôpital Guillaume-et-René-Laennec, BP 1005, 44035 Nantes cedex 01, France

Recu le 13 mai 2008 ; accepté le 22 octobre 2008Disponible sur Internet le 9 decembre 2008

MOTS CLÉSHypertensionartériellepulmonaire ;Sclérodermiesystémique ;Endothéline-1

Résumé L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) associée à la sclérodermie systémiqueest une maladie grave qui concerne environ 1000 patients en France. En 2008, tout patientsclérodermique doit bénéficier d’un dépistage annuel de l’HTAP par l’échographie Dopplercardiaque. La pathogénie de l’HTAP de la sclérodermie systémique reste mal connue mais ilsemble qu’en dehors des lésions artériolaires habituelles de remodelage (hypertrophie de lamédia, épaississement intimal et prolifération endothéliale), on puisse également observerdes lésions veinulaires évoquant une maladie veino-occlusive pulmonaire, ainsi que des lésionsinflammatoires. Les traitements spécifiques de l’HTAP comportent la prostacycline ou ses ana-logues, les inhibiteurs de phosphodiestérase-5 (sildénafil) et les antagonistes des récepteurs del’endothéline-1. À la différence du bosentan, antagoniste non sélectif inhibant les récepteursETA et ETB de l’endothéline-1, le sodium sitaxentan, récemment mis à disposition en France, aun effet sélectif, inhibant les seuls récepteurs ETA, ce qui pourrait optimiser la vasodilatationpulmonaire.© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe diseaseaffecting about 1000 patients in France. In 2008, all scleroderma patients are screened for

KEYWORDS

Pulmonary arterialhypertension;

PAH by a yearly cardiac Doppler ultrasonography. The pathogenesis of systemic sclerosis-related PAH is poorly known but it seems that besides common arteriolar remodeling (mediahypertrophy, intimal thickening, endothelial proliferation), venular lesions suggesting obs-tructive venous disease and inflammatory lesions may be also be involved. Prostacyclin and

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : christian.agard@chu-nantes.fr (C. Agard).

0398-0499/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.jmv.2008.10.008

8

Systemic sclerosis;Endothelin-1

proposed as specific treatments for systemic sclerosis-related PAH. Unlike bosentan, which isnon-selective, inhibiting both ETA and ETB receptors, sodium sitaxentan is highly selective forETA receptors; this could favor pulmonary vasodilation.© 2008 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une mala-ie chronique caractérisée par une élévation progressive dea pression artérielle pulmonaire (PAP) et des résistancesasculaires pulmonaires, évoluant vers une défaillance car-iaque droite et le décès en l’absence de traitement.a définition de l’HTAP est hémodynamique et le diag-ostic est affirmé lorsque le cathétérisme cardiaque droitetrouve une PAP moyenne supérieure à 25 mmHg au reposu supérieure à 30 mmHg à l’effort. L’HTAP des connecti-ites représente désormais la seconde cause d’HTAP, aprèsa forme idiopathique [1]. Parmi les connectivites, la sclé-odermie systémique (ScS) est celle qui se complique le plusolontiers d’HTAP. Dans le registre francais de 674 patients,’HTAP est idiopathique dans 39 % des cas, associée à uneonnectivite dans 15 % des cas, dont une ScS dans trois casur quatre [1].

La prévalence de l’HTAP isolée au cours de la ScS estiversement appréciée dans la littérature selon les popu-ations étudiées et les méthodes d’investigation utilisées.a plupart des études cliniques s’accordent pour évaluerette prévalence à 10—15 %, soit environ 1000 patients enrance [2—6]. En Hollande, la prévalence de l’HTAP au course la ScS a récemment été évaluée à 9,9 % à partir deeux sources d’information [6]. Aux États-Unis, Chang etl. ont montré en 2006 que sur 361 patients sclérodermiquesans HTAP au début de leur suivi, 48 (13,6 %) développaientne HTAP sévère [7]. La seule étude prospective multi-entrique réalisée en France a révélé qu’au moins 8 %es 599 patients sclérodermiques évalués développaient uneTAP [5]. Par ailleurs, le suivi à trois ans de 384 patients issuse cette cohorte a récemment permis d’évaluer l’incidencee l’HTAP isolée à 0,61 cas par 100 patients par années [8].

Depuis les années 2000, les travaux de recherche cli-iques et thérapeutiques sur l’HTAP de la ScS se font delus en plus nombreux. Cette complication nécessite unepproche multidisciplinaire. Plusieurs traitements spéci-ques de l’HTAP, l’époprosténol, le treprostinil, l’iloprost,

e bosentan, le sitaxentan et le sildénafil, ont fait la preuve’une certaine efficacité et peuvent être désormais propo-és. L’HTAP de la ScS reste pourtant, à ce jour, de pronosticombre. Cet article propose de décrire l’HTAP isolée de lacS à la lumière des publications récentes.

athogénie

l est admis que les aspects de remodelage vasculaire desrtérioles pulmonaires (hypertrophie de la média due à unerolifération des cellules musculaires lisses (CML), fibrosentimale et prolifération endothéliale) qui sont décrits

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ans l’HTAP idiopathique s’observent également au course l’HTAP de la ScS [9,10]. Ces lésions de remodelageeuvent progressivement obstruer la lumière vasculairet des thromboses artériolaires pulmonaires peuvent sur-enir et aggraver l’état hémodynamique. Des travauxécents ont en revanche suggéré que l’HTAP des connec-ivites avait la particularité de comporter des lésions plusréquentes de maladie veino-occlusive, ce qui pourraitxpliquer les formes réfractaires aux vasodilatateurs pulmo-aires [11,12]. Les lésions prolifératives avec angiogenèseberrante, appelées lésions plexiformes, seraient égale-ent moins fréquentes au cours des HTAP de la ScS que dans

es formes idiopathiques. Au cours de l’HTAP de la ScS, laaroi des petits vaisseaux artériels et certaines zones péri-asculaires peuvent être le siège d’un infiltrat de cellulesononucléées. Il est émis l’hypothèse que l’inflammationarticipe à la genèse ou à l’entretien des lésions vasculairesar l’intermédiaire de cytokines (interleukine-1 et -6) ou dehémokines (fractalkine, MCP-1).

Les principaux médiateurs impliqués dans la vaso-onstriction et les lésions de remodelage vasculaire quiaractérisent l’HTAP sont indiqués sur la Fig. 1. Parmies médiateurs, l’endothéline-1 (ET-1), qui est un peptideroduit essentiellement par les cellules endothéliales, estarticulièrement impliquée dans la pathogénie de l’HTAP13]. En effet, l’ET-1 est non seulement puissamment vaso-onstrictrice mais elle favorise également la survie ettimule la prolifération des cellules endothéliales, des CMLt des fibroblastes, lui conférant ainsi un effet profibro-ant [9]. Des taux élevés d’ET-1 ont été retrouvés dans leérum de patients sclérodermiques ayant une HTAP, et ceaux semble corrélé à la sévérité de l’HTAP [14]. De même,a synthèse et l’expression de l’ET-1 sont augmentées auein des lésions des artérioles pulmonaires qui caractérisent’HTAP [15]. Au cours de l’HTAP, les récepteurs de l’ET-1ont surexprimés à la surface des cellules endothéliales etes CML des vaisseaux pulmonaires. Deux types de récep-eurs (ETA et ETB) sont en fait individualisés. Les récepteursTA sont localisés à la surface des CML vasculaires et desbroblastes. La stimulation des récepteurs ETA par l’ET-1ntraîne une vasoconstriction et une prolifération des CML,nduisant donc des lésions vasculaires de remodelage. Lesécepteurs ETB sont, eux, situés à la surface des CML, desbroblastes vasculaires mais également au niveau des cel-

ules endothéliales. La stimulation des récepteurs ETB par’ET-1 induit en revanche une réponse plus nuancée, du faite l’activation des récepteurs endothéliaux, qui favorise laibération de médiateurs vasodilatateurs (NO, prostacycline)

C. Agard et al.

analogues, phosphodiesterase-5 inhibitors (sildenafil) and endothelin-1 receptor antagonists are

t du fait de l’augmentation de la clairance de l’ET-1 quiontribue à réduire les taux plasmatiques d’ET-1 [16].

Il existe peu de données sur un éventuel terrain génétiquerédisposant les patients sclérodermiques à développer une

L’hypertension artérielle pulmonaire de la sclérodermie systémique en 2008 9

Figure 1 Principaux médiateurs potentiellement impliqués dans la pathogénie de l’hypertension artérielle pulmonaire de la

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sclérodermie systémique.Main mediators potentially involved in the pathogenesis of sys

HTAP. Le rôle de certains autoanticorps, comme les anticorps(AC) anticellules endothéliales (ACE) ou les AC anticardioli-pides (ACL) a été discuté dans la genèse de l’HTAP de la ScS[17]. Dans une étude francaise récente, la prévalence desACL et/ou anticoagulant circulant lupique était de 19 % aucours de la ScS (contre 2 % dans une population témoin) etla présence de ces AC semblait corrélée à l’existence d’uneHTAP [18].

Présentation clinique

Dans certains cas, l’HTAP représente la seule complica-tion de la ScS. Dans ce cas, certaines formes limitées deScS peuvent parfois même être méconnues, pour peu quele phénomène de Raynaud soit mineur ou non aggravatifet que la sclérodactylie soit discrète. La recherche d’ACantinucléaires, qui doit être systématique devant touteHTAP d’allure idiopathique, peut alors orienter le diagnos-tic. L’HTAP se développe souvent au bout de cinq à dix ansd’évolution de la ScS ; des cas sont rapportés après 40 ansd’évolution d’une ScS. De nombreuses études ont soulignél’association préférentielle de l’HTAP isolée aux formes limi-tées de ScS [4,19—21]. Dans l’expérience francaise récente,l’HTAP n’était associée aux formes limitées que dans 56 %des cas [5].

Le signe d’appel principal de l’HTAP de la ScS est la dys-pnée d’effort qu’il convient d’évaluer précisément sur leplan fonctionnel selon la classification de la New York HeartAssociation (NYHA). Trop souvent, le diagnostic d’HTAP despatients sclérodermiques est affirmé à un stade tardif,

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sclerosis-related pulmonary arterial hypertension.

volué, avec une dyspnée de stade III ou IV de la NYHA3,19,20,22].

D’après les données du registre francais des HTAP toutesauses confondues, le délai moyen du diagnostic est de7 mois après le début des symptômes [1]. Il faut noter queertains patients sclérodermiques développent des formesapidement évolutives d’HTAP, installant une dyspnée detade IV en quelques semaines. Il faut souligner que la réali-ation du test de marche de 6 minutes (T6 M), validé commendicateur de réponse aux traitements peut être difficilet parfois impossible à réaliser chez les patients scléroder-iques. En fin de T6 M, le score de Borg doit être précisé.e test évalue l’intensité de la gêne respiratoire percue par

e patient, sur une échelle de 0 (aucune gêne) à 10 (gêneaximale).Outre la dyspnée d’effort, d’autres signes cliniques sontrechercher comme les signes d’insuffisance cardiaque

roite, les douleurs précordiales (ischémie ventriculaireroite), les palpitations, une hémoptysie, une dysphonie parompression d’origine vasculaire du nerf récurrent. La sur-enue de malaises et de signes de bas débit cardiaque sonte mauvais pronostic et témoignent d’un risque de mortubite.

oyens diagnostiques

’HTAP doit être dépistée par l’échocardiographie chez toutatient sclérodermique [5,23]. Cet examen est à réaliserystématiquement au diagnostic de ScS. Elle peut mettre envidence une dilatation des cavités droites, un épanchement

10 C. Agard et al.

Figure 2 Proposition d’algorithme de dépistage annuel de l’hypertension artérielle pulmonaire isolée de la sclérodermie systé-mA lerosH

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ique, selon Hachulla et al. [8].proposed algorithm for the yearly screening of systemic sc

achulla et al. [8].

éricardique, souvent observés en cas d’HTAP ainsi qu’uneptum interventriculaire paradoxal, signe de gravité. Laesure de la vitesse du flux de régurgitation tricuspidien

VIT) permet d’évaluer la pression artérielle pulmonaireystolique (PAPs). Une PAPs supérieure à 40 mmHg doitaire évoquer une HTAP. Les patients sont également sus-ects d’HTAP devant une VIT supérieure à 3 m/s ou devantne VIT entre 2,8 et 3 m/s s’ils ont une dyspnée inexpli-uée (Fig. 2) [8]. Les tests fonctionnels respiratoires sontussi à effectuer au diagnostic de ScS et une baisse isoléee la diffusion alvéolocapillaire (DLCO) peut être obser-ée en cas d’HTAP. L’examen de référence qui affirme leiagnostic d’HTAP reste néanmoins le cathétérisme car-iaque droit ; il permet la mesure des pressions systolique,iastolique et moyenne au niveau de l’artère pulmonairePAPs, PAPd, PAPm), ainsi que la mesure des résistancesasculaires pulmonaires, du débit cardiaque et de l’indexardiaque. Si le diagnostic d’HTAP de repos est affirmé parne mesure de la PAPm supérieure à 25 mmHg, il faut gar-er à l’esprit que les patients ayant des valeurs entre 21t 25 mmHg sont à surveiller de près, ces valeurs pouvanttre qualifiées de « borderline ». La mesure de la pressionapillaire pulmonaire bloquée permet de différencier lesTAP postcapillaires liées à une cardiopathie gauche, tou-

ours possible chez les patients sclérodermiques, des HTAPrécapillaires par artériolopathie pulmonaire primitive. Laéalisation d’un test de vasoréactivité, le plus souvent pardministration d’un aérosol de NO, est recommandée. La

iminution significative des résistances vasculaires pulmo-aires et de la PAPm permet d’identifier les exceptionnellesormes vasoréactives, répondant au NO, ce qui concerneoins de 5 % des patients, qui peuvent alors bénéficier’un traitement vasodilatateur au long cours par inhibi-

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is-related pulmonary arterial hypertension, as suggested by

eurs calciques à fortes doses. Il faut observer que laurvenue d’une HTAP chez des patients sclérodermiquesgés, de plus de 80 ans n’est pas exceptionnelle. Chez cesatients, qui souffrent souvent de comorbidités, lorsque’échocardiographie montre des signes de dilatation desavités droites et une bonne fonction ventriculaire gauche,u’une embolie pulmonaire ou une pneumopathie infiltranteiffuse sévère sont éliminées, le diagnostic d’HTAP associéla ScS est très probable et la nécessité du cathétérisme

oit se discuter selon le contexte. Il reste néanmoins recom-andé afin de pouvoir juger ultérieurement de l’efficacitées traitements entrepris, qui se juge davantage sur lesaleurs du débit cardiaque et des résistances pulmonairesue sur la valeur de la PAPm qui généralement restetable.

Tout patient sclérodermique doit bénéficier d’un dépis-age annuel de l’HTAP par échocardiographie. Cet examenera également réalisé en cas de suspicion clinique d’HTAP.a surveillance annuelle par échocardiographie permet deépister l’HTAP à un stade moins évolué et à un âge pluseune [5]. On y associe aussi des tests fonctionnels respira-oires, bien que leur place reste à préciser dans le dépistagee l’HTAP de la ScS. Une altération progressive de la DLCO,ssociée à des volumes pulmonaires normaux ou peu altérés,st assez souvent constatée quelques mois ou années avant’apparition d’une HTAP précapillaire [24]. Les mesures deouble diffusion utilisant le CO et le NO et certains mar-ueurs biologiques comme le NT-pro-BNP (brain natriuretic

eptide) sérique [25] font l’objet d’évaluations qui per-ettront peut-être d’identifier précocement des patientsrisque de développer une HTAP. La mesure en imagerie

ar résonance magnétique (IRM) du diamètre de l’artèreulmonaire fait également l’objet de travaux [23] mais en

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L’hypertension artérielle pulmonaire de la sclérodermie syst

2008, l’échocardiographie reste encore le « gold standard »dans le dépistage de l’HTAP chez les patients scléroder-miques.

Pronostic

La plupart des études montrent que les taux de surviede la ScS sont de l’ordre de 80 % à cinq ans et de 60 %à dix ans [26,27]. La ScS est donc à l’origine d’une sur-mortalité, en particulier dans les formes diffuses avec ACanti-topo-isomérase-1 (Scl-70) et quand il existe dans lestrois premières années d’évolution, une atteinte cardiaque,pulmonaire ou rénale [28]. La première cause de morta-lité dans la ScS est actuellement l’atteinte pulmonaire, parpneumopathie interstitielle fibrosante et/ou par HTAP [27].En l’absence de traitement spécifique, l’HTAP de la ScS secaractérise par un taux de survie de 10 % à cinq ans alorsque ce taux est de 80 % chez les patients sclérodermiquessans HTAP [20]. Dans une étude anglaise étudiant 89 patientssclérodermiques ayant développé une HTAP entre 1998 et2002, les taux de survie étaient de 81, 63 et de 56 % àun, deux et trois ans, respectivement [4]. Grâce aux pro-grès thérapeutiques des dix dernières années, la surviedépasse désormais 70 % à deux ans [29—31]. Le pronosticde l’HTAP liée à la ScS reste néanmoins redoutable et bienmoins bon que celui de l’HTAP idiopathique. Ainsi, la surviedes patients sclérodermiques avec HTAP est actuellementcomparable à celle des patients au stade métastatique desnéoplasies colorectales ou mammaires.

Prise en charge thérapeutique

La prise en charge thérapeutique de l’HTAP de la ScS estcomplexe et nécessite un suivi multidisciplinaire. Cetteprise en charge comporte des mesures générales, notam-ment d’éducation du patient, et des mesures thérapeutiquesspécifiques faisant appel aux traitements vasodilatateurspulmonaires. Quels que soient les traitements utilisés, lesrésultats des essais thérapeutiques sont moins bons dansl’HTAP liée à la ScS que dans l’HTAP idiopathique [11,32,33].Les principes de la prise en charge thérapeutique de l’HTAPde la ScS des patients en classe III et IV sont indiqués sur laFig. 3 [34].

Mesures générales

Le diagnostic d’HTAP doit amener à demander au patientd’éviter les efforts, les séjours en altitude, toute situationde majoration de l’hypoxie pouvant diminuer le débit car-diaque. La grossesse est contre-indiquée chez les patientessouffrant d’HTAP.

Les patients hypoxiques au repos doivent être mis sousoxygénothérapie à domicile.

L’indication d’un traitement anticoagulant par antivita-mine K avec un objectif d’INR entre 2 et 2,5 est admisedans les cas d’HTAP de classe III ou IV [35]. Cette attituden’est pas unanime en cas de dyspnée de classe I, situationexceptionnelle au cours de la ScS, ou II de la NYHA.

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raitements médicamenteux spécifiques

rostacycline’époprosténol par voie intraveineuse continue est indiquéans les HTAP de la ScS en classe III et IV de la NYHA. Ceraitement permet d’améliorer la capacité à l’effort, la dis-ance parcourue en six minutes s’améliorant de 108 m enoyenne par rapport au placebo dans l’étude prospective

andomisée de Badesch et al. qui avait inclus 111 patientsclérodermiques [32]. La classe fonctionnelle de la dyspnéeeut également s’améliorer de même que les paramètresémodynamiques. En revanche, le bénéfice en termes deurvie n’a pas été démontré. Il faut souligner le risque’œdème pulmonaire chez les patients ayant une maladieeino-occlusive, ce qui est le cas dans certains cas d’HTAPiée à la ScS.

nalogues de la prostacycline’iloprost et le tréprostinil sont deux analogues de la prosta-ycline pouvant être proposés aux patients souffrant d’HTAP.’iloprost par voie inhalée est indiqué dans le traitement de’HTAP idiopathique et familiale avec dyspnée de classe III.on efficacité a été démontrée dans l’étude princeps de03 cas d’HTAP, dont 35 étaient associés à une ScS [36]. Leain médian au T6 M était de 36 m. Il est utilisé par cer-aines équipes au cours de la ScS, mais son utilisation resteontraignante (six à neuf aérosols quotidiens). Le trépros-inil est un autre analogue de la prostacycline indiqué dans’HTAP idiopathique en classe fonctionnelle III. L’étude deudiz et al. concernait 90 patients avec HTAP avec connec-ivite dont 45 cas de ScS. Par rapport au groupe placebo,es patients sous tréprostinil SC avaient une améliorationémodynamique, de la dyspnée et un gain médian de 25 mose-dépendant au niveau du T6 M [37]. L’inconvénient prin-ipal du tréprostinil SC est une douleur au point d’injection,ource d’arrêt de traitement [37].

Dans l’étude de suivi à long terme de Barst et al. quiomportait 110 patients sclérodermiques parmi 860 patientsuivis pour HTAP traités par tréprostinil SC, la survie globaletait de 83 % à un an et 70 % à trois ans [29]. Le tréprosti-il, qui a une demi-vie plus longue que l’époprosténol, peutgalement être administré par voie intraveineuse continuet il a récemment démontré son efficacité à 12 semaines sure T6 M et l’hémodynamique sur un collectif faible de 16 cas’HTAP dont six associés à une connectivite [38]. Le trépros-inil peut enfin être proposé sous forme inhalée sans quee mode d’administration n’ait été évalué chez les patientsyant une HTAP associée à une ScS [39].

nhibiteurs des récepteurs de l’ET-1

e bosentan est un inhibiteur non sélectif des récepteurs A etde l’ET-1, indiqué dans l’HTAP idiopathique et associée à la

cS, de classe III, et plus récemment de classe II de la NYHA.l s’administre par voie orale, en deux prises de 125 mg/j, àemi-dose pendant les quatre premières semaines. Dans une

arge étude randomisée contre placebo incluant 213 patientsont 47 HTAP associées à la ScS, ce traitement a démontréon efficacité sur l’hémodynamique, sur la dyspnée et sur le6 M avec un gain moyen de 44 m [33]. Deux études récentesnt montré que le bosentan contribuait à améliorer la survie

12 C. Agard et al.

Figure 3 Algorithme concernant le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire de la sclérodermie systémique (classe IIIou IV de la New York Heart Association), d’après Galie, et al. [34].A ulmoa

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lgorithm concerning treatment of systemic sclerosis-related pnd III), suggested by Galie et al. [34].

es patients avec HTAP associée à la ScS [30,31]. Les tauxe survie sont ainsi de 86 % à un an et 73 % à deux ans sousosentan contre 45 et 35 % chez des patients issus d’uneérie contrôle historique dans l’étude de Denton et al. [30].e bosentan induit une cytolyse hépatique dans 10 % des casnviron et cet effet secondaire semble plus fréquemmentbservé au cours des connectivites qu’au cours des formesdiopathiques d’HTAP [40].

Le sodium sitaxentan est un inhibiteur sélectif desécepteurs de type A de l’ET-1 qui se positionne plusarticulièrement dans le traitement des HTAP liées auxonnectivites, formes pour lesquelles des progrès thérapeu-iques sont nécessaires. Antagoniser les récepteurs A permet’inhiber la vasoconstriction et la prolifération des CMLasculaires. Le fait de conserver l’intégrité des récepteurs

endothéliaux semble favoriser un effet vasodilatateur.ntagoniser de manière sélective les récepteurs A auraitonc l’avantage de préserver l’activité vasodilatatrice duécepteur B endothélial [16]. Par ailleurs, préserver lesécepteurs B permettrait de favoriser la diminution des tauxlasmatiques d’ET-1. L’intérêt de cette sélectivité sur lesécepteurs de type A par rapport à l’inhibition non sélec-ive des récepteurs A et B, obtenue avec le bosentan,araît séduisant sur le plan physiopathologique, mais restedémontrer sur le plan clinique [16].L’étude sitaxentan to relieve impaired exercise-1

STRIDE-1) a montré que le sitaxentan améliorait le T6 M12 semaines au cours de l’HTAP chez des patients majori-

airement en classe III ou IV avec un T6 M inférieur à 450 ml’inclusion, y compris chez les patients avec connecti-

ite [41]. Une étude randomisée incluant 247 patients dont

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nary arterial hypertension (New York Heart Association class III

4 connectivites (étude STRIDE-2) a montré que le sitaxen-an améliorait le T6 M à 18 semaines, ainsi que la classeonctionnelle, avec une cytolyse hépatique dans 3 % des caseulement [42]. Une étude d’extension (STRIDE-2x) a permisn suivi à un an de 145 patients sous sitaxentan en mono-hérapie et de 84 patients sous bosentan en monothérapie.ans cette étude, les survies à un an étaient de 96 % sousitaxentan et de 88 % sous bosentan [43]. Une tendance enaveur du sitaxentan y est donc décrite, en particulier chezes patients ayant une HTAP liée à une connectivite mais lesiais potentiels de l’étude rendent prudente toute conclu-ion.

L’étude récente de Girgis et al. a étudié plus spécifique-ent un groupe de 42 patients avec HTAP associée à une

onnectivite dont 19 ScS. Au T6 M à 12 semaines, le diffé-entiel était de 58 m (p = 0,027) en faveur du sitaxentanar rapport au placebo [44]. Le sitaxentan a par ailleurs’avantage de s’administrer par voie orale en une prise quo-idienne à la dose de 100 mg/j. Il est indiqué dans l’HTAPdiopathique et associée aux connectivites en classe fonc-ionnelle III en Europe, ainsi qu’en classe II et III au Canada.hez les patients évolutifs ou intolérants au bosentan, leitaxentan a été proposé comme traitement de relais [45].’interférence du sitaxentan avec les antivitamines K doittre connue et impose une surveillance régulière de l’INR à’initiation du traitement.

L’ambrisentan est un autre inhibiteur des récepteurs de’ET-1, peu sélectif sur les récepteurs A, et pour lequel peue données sont actuellement disponibles. Dans un essaiandomisé incluant 202 patients, cette molécule a améliorée T6M à 12 semaines, ainsi que la classe fonctionnelle et la

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L’hypertension artérielle pulmonaire de la sclérodermie syst

qualité de vie. La tolérance semble bonne, notamment auniveau hépatique [46]. L’ambrisentan n’est pas disponibleen France en septembre 2008.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase-5

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 limitent la dégra-dation du guanosine monophosphate cyclique intracellulaireet favorisent ainsi la vasodilatation artériolaire pulmonairepar augmentation du NO. Le sildénafil est indiqué dans letraitement de l’HTAP en classe fonctionnelle III, à la dosede 20 mg trois fois par jour. L’étude princeps de Galié et al.,qui a inclus 278 patients dont 38 sclérodermiques, a mon-tré un effet positif du sildénafil sur l’hémodynamique, surla dyspnée ainsi que sur le T6 M à 12 semaines (+ 45 m enmoyenne) [47]. Cet effet semble également être observédans le sous-groupe des HTAP liées aux connectivites [48].Peu de données sont actuellement disponibles avec letadalafil, ou avec le vardénafil, autres inhibiteurs de laphosphodiestérase-5.

Associations

Un nombre croissant de patients est désormais sous associa-tion de vasodilatateurs pulmonaires de mécanisme d’actiondifférent et idéalement complémentaire. Cela traduitnotamment le fait qu’en dépit des progrès thérapeu-tiques des dix dernières années, une monothérapie resteinsuffisante pour de trop nombreux patients. Les donnéesconcernant cette stratégie d’association restent éparses,en particulier pour les patients ayant une HTAP associéeà la ScS. Les schémas suivants ont fait l’objet d’étudesouvertes : bosentan + prostacycline ou analogues, sildéna-fil + prostacycline ou analogues.

Le sildénafil a apporté un bénéfice en add-on therapychez cinq patients ayant une HTAP associée à une connecti-vite, évolutive sous iloprost seul [49]. L’association bosen-tan + prostanoïdes serait synergique, y compris chez lespatients sclérodermiques [50,51,52]. Un essai randomisé adémontré la supériorité de l’association bosentan + iloprostcontre bosentan + placebo, mais le nombre de patientsavec connectivite n’y est pas précisé [53]. L’améliorationclinique sous bosentan + époprosténol par rapport à pla-cebo + époprosténol n’a pas été clairement démontrée chezles patients sclérodermiques [54]. L’association sildéna-fil + bosentan est peu étudiée. Une étude récente a montréqu’en cas d’aggravation sous bosentan seul, l’addition de sil-dénafil permettait d’améliorer la classe NYHA et le T6 M chezles patients ayant une HTAP idiopathique, mais pas chez lespatients sclérodermiques.

Autres traitements

D’autres molécules ou stratégies thérapeutiques sontactuellement à l’étude ou en cours de développement.L’intérêt clinique des molécules agissant sur le métabo-lisme de la sérotonine comme la fluoxétine (inhibiteur du

transporteur de la sérotonine) ou la miansérine (inhibiteurdes récepteurs de la sérotonine) n’est pas démontré. LaDHEA pourrait favoriser la vasorelaxation artérielle pulmo-naire. Des espoirs apparaissent avec l’imatinib mésylate,inhibiteur de tyrosine kinase agissant sur la voie du Platelet-

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erived growth factor (PDGF), qui fait l’objet d’étudesliniques. L’autogreffe de cellules souches de précurseursndothéliaux va également être évaluée. Les inhibiteurs dea voie RhoA-Rock comme le fasudil pourraient à l’avenireprésenter une nouvelle classe thérapeutique dans le trai-ement de l’HTAP. En effet, la voie de signalisation de laetite protéine G RhoA et de son effecteur principal Rho-inase (Rock) est très impliquée dans l’augmentation duonus musculaire artériel pulmonaire et la prolifération desML vasculaires [55].

Il faut également citer le recours possible à la septo-tomie atriale, qui permet dans certains cas d’améliorerransitoirement l’état hémodynamique des patients, ainsiue la possibilité de réaliser une greffe pulmonaire ou car-iopulmonaire dont le taux de survie est de 60 % à deux anshez les patients sclérodermiques avec HTAP [56].

onclusion

’HTAP liée à la ScS se singularise par sa gravité. Uneeilleure compréhension de la pathogénie de la vasculopa-

hie sclérodermique permettra peut-être un jour de dépisterrécocement cette complication. Grâce aux progrès thé-apeutiques majeurs des dix dernières années, la survie àn an en 2008 peut désormais approcher les 90 %, voire00 %. L’année 2008 est marquée par de nouvelles pistes deecherche et par la mise à disposition de nouveaux traite-ents comme le sitaxentan. Si ce médicament suscite un

ouvel espoir, les données, suggérant l’intérêt d’antagoniserpécifiquement les récepteurs A de l’ET-1 chez les patientsyant une HTAP associée à la ScS, doivent être confirmées.

onflits d’intérêts

.A. : consultant pour Ecysive, Société du groupe Pfizer.

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