Mise au p.oint bio!ogique

L'INTOLERANCE DE

DIGESTIVE AUX PROTI INES LAIT DE VACHE

Donn6es immunologiques recentes

P. SCHEINMANN et J'. PAUPE (*)

RI~SUMI~

L°qntoi~rance diges t ive a u x pro t~ines du lair de vache f r a p p e m o i n s de u n p o , r cen t d e nour r l s sons . El le se m a n i f e s t o p a r des s ignes c l in iqucs a igus de type ann . p h y l a e t i q u e e t / o n des t roub les d iges t i f s e h r o n i q u e s pou- r a n t e o n d u i r e ~ u n s y n d r o m e de m a l a b s o r p t i o n . Des r ~ a e t i o n s J m m u n i l a i r e s de type b u m o r a l et cellu- la i re o u t t;t~ raises en ~v idence ehez les nour r i s sons in . tol~rants . C e p e n d a n t ni la d~tee t iou d ' an t i co rps anti-lair ni m ~ m e la posi t ivi t~ d ' u n test de t r a n s f o r m a t i o n lym- p h o b l a s t i q u e n e ~ p e r m e t t e u t d ' a f f i r m e r le d iagnos t ic d ' in to l~rance digest ive a u x pro t~ ines d u l a i t de vache. Ce d iagnos t ic est aid~ p a r los ~tudes de la m u q u e u s e in- tes t ina le qui m o n t r e n t n n e a u g m e n t a t i o n d u n o m b r e des p lasmocytes A lgA e t / o u IgM e t / o u l g E sous Fin- f l u e n e e d u lait de vaehe. L ' in to l~rance diges t ive attx pro t~ ines du lait de vache i m p l i q u e u n te r ra in pa r t i cu l i e r su r los p lans ind iv idnc l e t in tes t ina l ; h cot ~gard l ' i m m a t u r i t ~ des ent~rocytes d u nou r r i s son , et dans certairts cas des a h ~ r a t i o n s des villosit~s in tes t inales , j o u e n t p r o b a b l e m e n t a n rSle ca- p i t a l e n accroissant la perm~abi l i t~ de la m u q u e u s e a u x antigb, nes macromol~eulaires. L' into1~rance digest ive a n x pro t~ ines d u lait de vache fa i t pa r t i e du processus p lus g~n~ral qu 'es t la scnsi- b i l i sa t ion a u x pro t~ ines a l imen ta i r e s ; clio est transi- toi re , d i spara i s san t h a b i t u e l l e m e n t apr~s l'fige de 2 arts.

SUMMARY

Digestive intolerance to cow's milk protein. Recent immtl. nologicaI data. - -Diges t ive intolerance to cow's milk pro- tein affects less 'than one per cent of infants. It is manifes- ted by acute clinical signs of anaphylaetie type and/or chro- nic digestive disorders which may lead to a syndrome of malabsorption.

Ilrrmune reactions of humoral and cellular type were demonstrated in intolerant infants. However, neither detec- "tion of antimilk antibodies nor positivity of a lymphoblast transformation test, permitted us to make the diagnosis of digestive intolerance to cow's milk protein. This diagnosis was aided by studies of the intestinal mucosa which showed an increase in the number of plasma cells producing IgA and/or IgM and/or IgE under the influence of cow's milk.

Diges'tive intolerance to cow's milk protein implies a spe. eial individual and intestinal background. In this respest~ the immaturity of the enteroeytes of the infant and, in certain cases, changes in the intestinal villous processes, probably play an important role increasing 'the permeability of the mueosa to maeromoleeular antigens.

Digestive in'tolerance to cow's milk proteins forms part of a more general process of sensitisation to alimentary protein. It is transient and usually disappears after ~the age of 2 years.

MOTS CLES MEDLINrE : A l l e r g i c a u x a l i m e n t s * d i a g n o s t i c - Prot6ines d u l a i t " t m m u n o l o g t o .

INDEX. TERMS : F o o d h y p e r s e n s i t i v i t y * d i a g n o s i s . Mi lk p ro . re ins * i m m u n o l o g y .

L'deole fran~aise, surtout gastro-entdrologique, tend 7a restreindre l'intoldranee au lait de vache h des manifestations eliniques indiseutablement lides h l'ingestion de lait de vaehe [8] . Un des caract~- res essentiels de l'intoldranee digestive aux protdines du lait de vache (IDPLV) est d'&re transitoire. Elle ddbute t6t (trois premiers ranis de vie) et disparait

en r~gle aprbs deux ans. Les manifestations eliniques peuvent se grouper sous deux aspects essentiels : les accidents aigus et les formes ehroniques. Los acci- dents aigus surviennent quelques minutes h quelques heures aprbs l'ingestion de lait ; ils assoeient en pro- portion et gravit~ variables, ehoe anaphylaetique dventuellement mortel, troubles de la conscience,

(*) L a b o r a t o i r e d e P a t h o l o q i e e x p 6 r i m e n t a ] e , CFIU N e c k e r - E n - f a n t s - M a l a d e s , 156, r u e d e V u u q i r a ~ d , 75730 PARIS CEDEX 15 (France) .

R e ; u Io 8 m a i 1976.

SCHEINMANN P., PAUPE J. ~ L ' in to I6 rance d i q e s t i v e a u x p ro t6 ines d e l a i t de v a c h e . Donn6es immuno loc j iques r6cen- tes . Roy. t ranq. A l l e r q o l , 1976, 16 (n ° 3), 157-161.

u~nTc.R/VOLGENDE PAG. ~ I S ADVERTENTIE

158 ~ P. SCHEINMANN ET 1. PAUPE/

dyspnde, urticaire, vomissements et diarrhde san- glante. Lqs ~ormes chroniques sont caractdrisdes par la diarrhde surtout et aussi par los vomissements. La poursuitc de ralimentation lactde conduirait h un syndrome de malabsorption. Les d e u x types de manifestations aigui~s et ehroniques peuvent s'obser- vor isoldment, s'associer ou se succdder chez le mdme roulade, tin accident aigu peut compliquer une dpreuve de provocation chez un enfant atteint d'une forme digestive ehronique. Il i apparait ainsi que formes aiguds et formes chroniques sont des modes de rdaction distincts d'une mdme maladie [27] .

A edt6 de ces manifestations cliniques essentielles surviennent, dans un quart h la moiti6 ~ des cas, des eczdmas et /ou urtieaires et/ou bronchites a~thma- tiformcs [5, 7, 20]. Mais ces manifestations extra. digestives disparaissent en rdgle en mdme temps que I ' IDPLV [5] . Quand elles dvoluent pour leur propre compte en l'abscnee ou aprbs extinction de tout si- gnel digestif d'intoldrance, il semblc exceptionnel que le lait de vaehe soit seule en cause, ce qui ex- plique los restrictions nosologiques de l'dcole gastro- entdrologique.

Les families des nourrissons atteints d 'IDPLV eomportent darts 40 p. cent des eas pour DESPR~.S et coll. [7] , dans 47 p. cent des cas pour D~L~ZE et NussLr~ [5] , des sujets atteints d'affection du groupe atopique ou d'IDPLV.

Ainsi, sur des arguments eliniques, l'intervention de phe;nombnes immunitaires est.elle suspcet~e dans I 'IDPLV. De nombreuscs 6tudes rdcentes s'attachent h prdciser les = rdactions raises en je u. Les explorations imm~mologiques peuvent porter sur les anticorps anti-lait sdriques et f6eaux, sur les lymphoeytes cir. culants sensibilisds, et sur la muqueuse digestive. L'es ponetions biopsies intestinales sont en egret devenues aisdes ; elles peuvent 6trel rdpdtdes chez le mdme rou- lade ; on peut leur coupler l'dtude s~quentielle du taux des immunoglobulines sdriques et fdcales, et des anticorps sp6cifiques.

ANTICORPS ANTI-LAIT

Par des rdactions d'hdmagglutination passive et de prdcipitation (en Ouchterlony ou radio-immunodif- fusion), il est possible de ddtecter des antieorps anti- lait entier et anti-bdtalaetoglobuline, alphalactalbu- mine, casdine, sdrum albumine et gammaglobuline bovines. Cliniquement lots des dpreuves de provoca- tion et biologiquement, la bdtalactoglobuline est la fraction la plus allergdnique [9, 11]. Les anticorps anti-lait appartiennent surtout aux IgG et IgA, moins aux IgM. Ils sont extr~mement frdquents chez le nourrisson normal ; leur taux et lent frdquenee s'ef- fondrent aprbs l'fige de 18 mois [16 a] ; en cas d'alimentation prdalable au lait de mbre, leur appa- rition est retardde et leur taux plus faible [16 b]. Les anticorps anti-lait ne sont done pas spdeifiques de I ' IDPLV mdme si, pour FREIER [9] des taux die-

s . * * ¢ ¢ vds, surtout de prec~pmnes, en sont evocatcurs. Par contre, plusieurs recherches ndgatives, chez un nour- risson reoevant du lair de vaehe, s'inscriraient contre le diagnostic d 'IDPLV [26] . La faible valeur diag- nostique des anticorps anti.lait est encore s oulignde par leur prdsenee h des taux dlevds danslcs diarrhdcs non spdcifiques prolongdes des nourrissons, surtout en cas d'atroph.ie des villositds intestinales [1] . Ces constatations son t tr~s nettes dans la maladie cvelia- que [14, 18, 25]. II faut h e e sujet soulignc r deux faits : Kula'lNE'r~ et coll . [20] rclb, vent, parmi leurs 82 dossiers de maladie eoeliaque, 10 p. cent d'ID PLV ; l'inoidence de I ' IDPLV est d'autant plus 61evde que la maladie coeliaque (primitive) a d6butd tSt, dans les six premiers mois de vie ; NUSSLg [24] reeommande des biopsies intestinales itdratives dans les formes d 'IDPLV avee muqueusc initialement plate et une biopsie tardive de s6curitd dons les au- tres eas ; en effet deux des malades qu'il a dtudi6s (XXIV ~ Congrbs des p6diatres de ]augur. frangaise), avaient aussi une maladie ceeliaque et VISAKOnPb citd par NUSSL#. affirme que 5 p. cent des maladies cmliaques avaient initialement une IDPLV.

En conclusion, il ne saurait 6trc question d'attri- buer un r61e pathog~ne certain aux anticorps anti- lait retrouv6s dans le s6rum et les f~ces. Mais deux faits semblent essentiels : I~ s antioorps voient lcur apparition anti-lair favorisde par le jeune figc (or, le ddbut de I 'IDPLV se fair en r~gle dans les pro- mi~res semaines de vie et par des alt6rations des villosit6s intestinales.

Des IgE anti-lait peuvent dgalement 6tre retrou- vdes. Elles no .qont pas sp6cifiques de I 'IDPLV ; leur recherche peut ~trc positive en eas de maladie eo~lia- quc, de fausses routes alimentaires contenant du lait ; elle semble oependant n6gative ohez les sujets nor- maux. Mais elle rest dgalement somrent en eas d 'IDPLV : 1 9 oas/26 pour KLETTER et coll. [17] par la technique de radio-immunodiffusion. On pout en rapprocher la frdquente ndgativit6 des tests de PRAUSNITz-KiJSTNV.R [6] , l'ineonstance et la non- spdcificit6 des tests cutands d'autant, dans ce cas, qu'il s'agit de nourrissons. Il est possible cependant qu'il existe une relation entre la symptomatologie cliniquc de 1,allergic au lait de vache et la frdquence de la ddtection des ]gE anti-hit. Ainsi HOFFMAr~N et HADDAD [12], par la technique du RAST trouvent des IgE spgcifiques dans plus de la moiti6 des eas off la symptomatologie clinique est de type anaphy- lactique. Une proportion dquivalente est retrouvde par PARISH [25] grfce h la technique de fixation sur poumons de primate. Par oontre, cet auteur ddchle essentiellement des antioorps prfcipitants et fixant le eompldment, et tr~s rarement des IgE anti-lair, quand la symptomatologie est de type chronique. Chez 5 nourrissons de MATTHEWS [22] l'ingestion de 5 ml de lair au eours d'une 6preuve de provocation dd- clenche au bout de plusieurs heures des troubles di. gestifs ; dds la 90 ¢ minute du test, la chute du taux de bdta 1 C globuline, tdmoigne d'une activation

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du compldment. Mais le compldment n'est pas aetlvd ehez trois nourrissons h symptomatologie de type rdaginique.

Sur le plan thdrapeutique( c'est l'intervention de rdaetions immunitaires de type I e t / o u I I I qui a incitd FREIER et BEnCF~a [ I 0 ] h employer, avee sue- ebs, le eromoglyeate disodique par vole orale chez quatre nourrissons intoldrants au lait de vaehe.

IMMUNITI~ A MI~DIATION CELLULAIRE

L!immunitd h mddiation eellulaire est 6galement impliqude dans I 'IDPLV. En tdmoignent la positi- vit6 des tests (12/20) d'inhibition de migration leu- eoeytaire de Baos~orr [3] et celle des tests de trans- formation lymphoblastique (TTL). Les TTL ont 6td trouvds positifs, en cas d 'IDPLV, 10 fois sur 21 par BortaoNr~ et coll. [2] 22 fois/32 par POLONOVSKI et coll. [26] et 17 lois/45 par SCHEIr~MAr~N et coll. [30] . Ce dernier taux, bas, est expliqud : 1) par la presence dans cette sdrie de cinq nourrissons clini- quement gudris lors du TTL, 2) par des erit~res de positivitd tr~s stricts, 3) par l'absence de gamme de concentrations antigdniques en raison de la faible quantitd de sang disponible ; cette derni~re remarque est en fait applicable h toutes les dquipes ayant dtu- did h TTL dans I 'IDPLV. Une sensibilisation prd- eoce favorise la positivitd du TTL. Un TTL positif se rencontre aussi bien en cas de symptomatologie clinique aigu~ que chronique. La positivitd du TTL est rare chez des nourrissons toldrant le lair de va- the : elle est favorisde par une diarrhde h ddbut tr~s prdcoce, d~s le premier mois de vie. Le TTL a jusqu'h prdsent dtd ndgatif en eas de maladie coelia- que.

Ainsi le TTL, bien qu'utile et relativement spd- eifique, ne peut h Iui seul permettre d'affirmer ni d'exelure une IDPLV. Sa positivitd, en eas de symp- tomatologie clinique aigu~, permet d'dvoquer l'inter- ventlon de plusieurs mdcanismes immunitaires chez le m~me malade. C'est ee que vont eonfirmer les re- eherehes ~c dynamiques ~ .

RECHERCHES ~c DYNAMIOUES ~,

Elles permettent de suivre avant et apr/~s suppres- sion du lair de vaehe, et lors d'dpreuves de provoca- tion, les rdaetions immunitaires sdriques, fdcales et surtout, grfiee h l'immunofluoreseence pratiqude sur les biopsies, les plasmoeytes de la muqueuse diges- tive.

Jos [13] eonstate rdldvation des IgA sdriques et le nombre aeeru des plasmocytes h IgA dans le ehorion au stade initial de I 'IDPLV. Ces taux re- viennent h ]a normale ehez les malades traitds.

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SAV!LAIITI [29] dtudie ses patients au eours de l'dpreuve de provocation puis aprhs reprise du lait maternel. La rdaction elinique est prdedd& d'une augmentation des antieorps anti-lait surtout hdmag- glutinant, des IgA sdriques, des IgA et IgM fdeaux. I1 n'est pas eonstatd d'activation du eompldment. La ponetion biopsie jdjunale effeetude lors de l'appari. tion des signes cliniques montre un hombre aceru de eellules eontenant des IgA et des IgM. Ces anoma- lies disparaissent sous lait de m/:re. Ces modifications immunoehimiques intestinahs sont observdes 6gale- ment ehez eertains patients ayant bien toldr6 l'dpreuve de provoeation. Par eontre, les eellules h lgE n'ont pas sembld Stre impliqudes m~me ehez un patient ayant eu, eontrairement aux autres, une rdaetion ra- pide au test de provoeation.

Mais Smr~Ert et coll. [31] ddclenehent une rdae- tion elinique prdeoee ehez 2 nourrissons. La ponetion- biopsie digestive est pratiqude 6 h 1/2 darts un eas, l l h 1/2 dans l'autre, aprhs 1'ingestion provoeatrice ; elle dde/~le une augmentation eonsiddrable des plas- moeytes h IgE dans la lamina propria et une ddgra- nulation des mastoeytes.

KH.n¢ at coll. [15] obtiennent des rdsultats sem- blables quant aux plasmocytes h IgE ehez 2 autres nourrissons. Mais iei ies rdactions eliniques h type de diarrhde n'apparaissent qu'h la 24 ~ heure et au 4 ~ jour, eonduisant respeetivement h une biopsie effectude 4 jours et 10 jours apr~s Ie ddbut de l'dpreuve de provocation.

Ces deux dquipes eonstatent dgalement un acerois- sement du hombre des plasmoeytes h IgA et/ou IgM. Mais de plus, dans les cas aigus de SHINErt et coll. [31] l'immunofluorescenee directe est positive au niveau de ]a membrane basale et du tissu eonjonctif pour IgG et C3.

Diffdrentes rdaetions immunitaires sont donc rai- ses en jeu loealement ehez un m~me malade [35] . Leur relation avee le earact/~re prdcoee, semi-tardif des signes eliniques reste encore imprdeise de mdme que leur sdquence d'apparition. De plus ces modi- fleations immunitaires bien que ddelenehdes par le lair de rathe, ne sont pas spdcifiques de I ' IDPLV et peuvent 6tre observdes darts l'intoldrance au gluten en partieulier [19] ou dans certaines gastro-entdri- tes [15].

CONCLUSIONS

Les mdeanismes par lesquels le lait de vache exeree une action ddldtbre sur la muqueuse intesti- nale restent imprdcis. Une action direete toxique a 6t6 ddmontrde en culture organotypiqve [28] chez des enfants intoldrants. Elle n'exelut ~,er~es pas l'in- tervention des phfinom~nes immunitaires d~,nt la prd- sence, sinon le earaet~re pathog/me, a ~.:~-6 ddrrtontrde. L'IDPLV fait pattie d'un processus pathologiquc plus gdndral, la sensibilisation aux protdines alimen-

160 ~ P. SCHEINMANN ET 1. PAUPE/

taires (viande bovine, soja, gluten, lait de ch~vre, tours, riz)t La particularit~ principale de cette sensi- bilisation est son caraet~re ~ transitoire [27] bien dif. fdrent done d e la maladie cceliaque. Ce caract~re transitoire est affirmfi par la clinique et les &udes en microscopic dlectronique e t immuno'histochimi- clues. La sensibilisation aux protdines alimentaires semble done fonction d u rdgime que re~oivent les nourrissons au moment oh ils sont susceptibles de sc sensibiliser. Le lai t de rathe, aliment de base, est done le grand responsable des intoldrances a!imen- taires de cot hge. L'IDPLV implique un terrain par- tieulicr sur le plan de l'individu, puisque le pour- centage des nourrissons atteints est trbs infdrieur :t p. cent [21] , ce terrain ne semblant pas lid aux groupes HLA [23] .

L'IDPLV implique ~galement une rdactivitd par- tieuli~re de la muqueuse intestinale. L'~ge intervient iei de mani~re eapitale ; ehez le nourrisson en effet

la perm~abilitd de la muqueuse intestinale aux anti- g~nes est accrue pour de nombreuses raisons [34 ] ,

1) Les ent~rocytes immatures ont une capaeit6 exag~r~e h englober les antig~nes macromoldculaires par un ph~nom~ne d'endocytose semblable h la pino- cytose des maerophages.

2) Le d~ficit en IgA, connuc pour £avoriser les affections atopiques en g~n~ral 1"32] et pour s'aeeom- pagner de taux ~lev~s d'anticorps anti-lait chez Fen- fant [4] est constant chez le nouveau-n~ et le nour- risson.

3) Des altdrations villositaires sont susceptibles de provoquer une diffusion massive des maeromol~- eules de l'entdroeyte h l'espace intereellulaire [ 3 3 ] .

Enfin il est possible que; rdelosion ct la persis. tance de r I D P L V soient £avoris~es par un dds~- quilibre des r~actions immunitaires locales et /ou gdn~rales. Cette hypoth~se reste a vdrifier,

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