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La Revue de médecine interne 32 (2011) 197–199

ittérature commentée

ittérature commentée : mars 2011

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. Granelervice de médecine interne, hôpital Nord, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex

ondaparinux pour le traitement des thromboses veineusesuperficielles des membres inférieursecousus H, Prandoni P, Mismetti P, Bauersachs RM, Boda Z,renner B, et al., Calisto Study Groupondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis in theegs

Engl J Med 2010;363:1222–32.

a principale complication à court terme des thromboses vei-euses superficielles des membres inférieurs est l’extension auéseau veineux profond, le plus souvent lorsque le pôle supé-ieur du thrombus est situé dans le tiers supérieur du vaisseaucclus. Cette extension peut ensuite se compliquer d’embolieulmonaire. Cependant, le risque d’évolution vers la thromboseeineuse profonde et l’embolie pulmonaire est très faible etn traitement anticoagulant à dose curative expose les patientsun risque hémorragique sérieux. Les recommandations thé-

apeutiques concernant les thromboses veineuses superficiellese reposent pas sur des niveaux de preuve élevés. C’est pour-uoi les différents traitements proposés peuvent comprendrees anti-inflammatoires locaux, une contention veineuse ou desnticoagulants. L’efficacité et l’innocuité des traitements anticoa-ulants n’ont pas été clairement établies en cas de thromboseeineuse superficielle isolée. L’essai Calisto a évalué contre pla-ebo et en double insu l’efficacité et la sécurité du fondaparinux,5 mg/j par voie sous-cutanée dans le traitement des thromboseseineuses superficielles des membres inférieurs, sans thromboseeineuse profonde ni embolie pulmonaire.

Trois mille cinq patients ont été inclus dans l’étude et trai-és après randomisation pendant 45 jours soit par fondaparinux,5 mg/j (1502 patients), soit par placebo (1500 patients). Le cri-ère principal de jugement de l’étude était un critère compositeomprenant le décès – quelle qu’en soit la cause –, la survenue’une embolie pulmonaire symptomatique ou d’une thromboseeineuse profonde symptomatique, l’extension à la crosse de laeine saphène interne ou la récidive de la thrombose veineuseuperficielle au 47e jour de suivi. Par ailleurs, les patients étaientuivis jusqu’au 77e jour suivant la randomisation. Le critère prin-

ipal de jugement est survenu chez 14 des 1502 patients (0,9 %)yant recu du fondaparinux et chez 88 des 1500 patients (5,9 %) duroupe placebo (réduction du risque relatif de 85 %, IC 95 % 74–92,< 0,001). L’incidence de chaque élément du critère principal de

Adresse e-mail : granel.brigitte@wanadoo.fr

248-8663/$ – see front matteroi:10.1016/j.revmed.2011.01.001

nce

jugement était significativement réduite chez les patients recevantle fondaparinux hormis la survenue de décès qui était la mêmedans les deux groupes. Le taux de thrombose veineuse profonde oud’embolie pulmonaire était de 0,2 % dans le groupe fondaparinuxcontre 1,3 % dans le groupe placebo (p < 0,001). La même effica-cité du fondaparinux était observée à l’évaluation au 77e jour. Unehémorragie grave est survenue dans chacun des deux groupes.

Cette étude, la plus importante publiée en termes d’effectif,démontre l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux pourle traitement des thromboses veineuses superficielles isolées desmembres inférieurs. À la posologie quotidienne de 2,5 mg, quiest la dose utilisée en prévention de la maladie veineuse throm-boembolique en milieu médical, le fondaparinux a permis deréduire l’incidence des complications thrombotiques à moins de1 %, ce qui est comparable aux objectifs d’efficacité fixés pour letraitement des thromboses veineuses profondes ou embolies pul-monaires. Cette posologie de 2,5 mg a l’avantage de permettreune très faible incidence d’hémorragies majeures. Cependant, pouréviter une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmo-naire, 88 patients doivent être traités par fondaparinux. Cela sera àconfronter au coût du traitement.

L’étude Calisto permet également de mieux préciser l’histoirenaturelle des thromboses veineuses superficielles : parmi les1500 patients ayant recu un placebo, cinq (0,3 %) ont eu une embo-lie pulmonaire au 47e jour de l’étude (et six au total au 77e jour desuivi), 18 (1,2 %) une thrombose veineuse profonde, 51 (3,4 %) uneextension vers la crosse de la veine saphène interne et 24 (1,6 %)ont eu une récidive de thrombose veineuse superficielle.

En cas de thrombose veineuse superficielle des membres infé-rieurs très symptomatique, proximale ou récidivante, il apparaîtcliniquement raisonnable d’initier un traitement par fondaparinux2,5 mg/j pendant 45 jours mais le rapport coût-efficacité doit luiaussi être évalué. Il reste également le problème de l’adhésion autraitement, ce médicament étant uniquement disponible par voiesous-cutanée.

Aurélien Delluc

Romiplostim ou traitement standard chez les patients ayantune thrombocytopénie immunologique

Kuter DJ, Rummel M, Boccia R, Macik BG, Pabinger I, Selleslag D,et al.Romiplostim or standard of care in patients with immunethrombocytopeniaN Engl J Med 2010;363:1889–99.

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98 B. Granel / La Revue de méd

ette étude compare l’utilisation du romiplostim, agoniste de lahrombopoïétine (TPO) (une injection sous-cutanée par semaine),u traitement standard du purpura thrombocytopénique idiopa-hique (PTI) de l’adulte (laissé à la discrétion des investigateurs).’est une étude multicentrique, internationale, randomisée, sanslacebo, pilotée par les laboratoires AMGEN®. La dose de romi-lostim était ajustée à la réponse (augmentation progressive siesoin, de 3 à 10 �g/kg). Les critères d’inclusion étaient des patientsdultes ayant un PTI avec un taux de plaquettes inférieur à 50 G/Lt n’ayant pas eu de splénectomie. Le critère de jugement principaltait l’incidence du recours à la splénectomie et l’échec du trai-ement définie par : (1) des plaquettes restant inférieures à 20 G/Lur un mois de traitement, (2) survenue d’une hémorragie majeure,3) changement de traitement (y compris splénectomie) pour effetecondaire ou saignement.

Deux cent trente-quatre patients ont été inclus : 157 dans leras romiplostim, 77 dans le bras traitement standard. Ces patientsvaient, à l’inclusion, une évolution médiane du PTI de deux ans.ls avaient tous déjà recu de nombreux traitements au premierang desquels les corticoïdes. Il est à noter qu’à la randomisation,e chiffre médian de plaquettes était sensiblement différent danses deux groupes : 33 G/L dans le groupe romiplostim, 27 G/L danse groupe « traitement standard ».

L’échec du traitement était moindre dans le groupe romiplostim11 % vs 30 %, p < 0,001) et l’incidence de recours à la splénectomielus faible (9 % vs 36 %, p < 0,001). Les chiffres médians de plaquettesassaient : (1) dans le groupe romiplostim à 108 G/L à deux mois et76 G/L à un an, et (2) dans le groupe traitement standard à 35 G/Ldeux mois et 52 G/L à un an.

Le groupe romiplostim présentait significativement moins’hémorragie, de recours à la transfusion et une meilleureualité de vie (différence significative mais d’impact cliniqueon évident). Il n’existait pas de différence significative sur

es effets secondaires, si ce n’est plus d’hémorragie dans leroupe traitement standard. On peut noter cependant que cetvénement est plutôt un signe d’inefficacité du traitementlutôt qu’un effet secondaire direct du traitement. Il est sur-enu 11 événements thrombotiques chez huit patients (4 %) duroupe romiplostim et deux (3 %) du traitement standard (nonignificatif). Il n’y avait pas de différence dans la survenu’hémopathie.

L’efficacité du romiplostim est assez remarquable dans cettetude tant sur le chiffre de plaquettes que sur les événementsémorragiques. L’originalité du travail est d’avoir comparé cettehérapeutique à un traitement médicamenteux standard (com-renant de nombreux traitements y compris l’anti-CD20), avantplénectomie, chez des patients ayant un PTI avec des plaquettesmoins de 50 G/L. Il serait donc tentant, à la lumière de ces résul-

ats, de proposer le romiplostim dans les PTI menacants n’ayant pasépondu à une première ou deuxième ligne thérapeutique.

Une première critique importante concerne les malades trai-és. Cinquante pour cent des patients du groupe romiplostimvec PTI chronique avaient des plaquettes supérieures à 33 G/Lt n’auraient probablement pas justifié d’une modification théra-eutique en France. Par ailleurs, le chiffre médian de plaquettesbtenu dans le bras standard à un an paraît correct (52 G/L).n peut donc penser que les événements hémorragiques obser-és et plus importants dans le groupe « standard » sont survenusans un sous-groupe de patients gardant un chiffre de plaquettesrès bas. Ces patients étaient réfractaires au traitement stan-ard, d’autant plus que le chiffre médian de plaquettes de ce

roupe à l’inclusion était plus bas. Un objectif secondaire intéres-ant aurait été de connaître, parmi les patients inclus, le chiffreédian des plaquettes à l’inclusion dans le groupe de patients

yant eu des hémorragies afin de vérifier s’il n’existait pas uneuil de plaquettes à partir duquel le romiplostim était massi-

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vement plus efficace sur la baisse du risque hémorragique. Ilest en effet concevable que si on comparait les groupes surleur seuil de plaquettes à l’inclusion (par exemple, < 25 G/L,25–50 G/L), la différence significative serait peut-être importantesur le premier seuil de plaquettes (< 25 G/L) mais pas sur ledeuxième.

L’autre critique vise l’absence de comparaison des coûts detraitement. Il ne faut pas, en effet, oublier que la splénecto-mie, malgré tous ses effets secondaires connus, guérit dans deuxtiers des cas le PTI, alors que le romiplostim n’est que suspen-sif, nécessitant une utilisation prolongée. Une autre remarqueconcerne la place de la splénectomie dans cette étude qui n’estpas évaluée dans le traitement standard. La vraie question estde savoir s’il existe une efficacité supérieure du romiplostimcomparée à un vrai traitement standard, c’est-à-dire, incluantla splénectomie, et surtout moins d’effets indésirables du romi-plostim versus le « traitement standard incluant splénectomie » àun coût supportable. En absence de réponse à cette question, ilconvient de ne pas négliger la splénectomie dans le traitementstandard du PTI car son efficacité majeure a été bien démon-trée. On peut considérer les agonistes de la TPO dans le PTIcomme une arme supplémentaire, utile, très efficace. . . mais sus-pensive.

Jean-Benoît Arlet

Bosentan versus placebo dans l’atteinte pulmonaireinterstitielle au cours de la sclérodermie systémique : essaiclinique prospectif randomisé contrôlé versus placeboSeibold JR, Denton CP, Furst DE, Guillevin L, Rubin LJ, Wells A, et al.Randomized, prospective, placebo-controlled trial of bosentan ininterstitial lung disease secondary to systemic sclerosisArthritis Rheum 2010;62:2101–8.

Essai clinique contrôlé versus placebo du sildénafil au coursde la fibrose pulmonaire idiopathiqueIdiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, ZismanDA, Schwarz M, Anstrom KJ, Collard HR, Flaherty KR, HunninghakeGW.A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonaryfibrosisN Engl J Med 2010;363:620–8.

Après l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et les ulcèresdigitaux, la recherche d’autres applications thérapeutiques se pour-suit pour le bosentan et le sildénafil. Ces deux études avaient pourbut d’évaluer leur efficacité sur l’atteinte interstitielle pulmonaire(AIP), respectivement au cours de la sclérodermie systémique (ScS)pour le bosentan et au cours de la fibrose pulmonaire idiopathiquepour le sildénafil.

Au plan physiopathologique, la concentration d’endothéline-1 est majorée dans le liquide broncho-alvéolaire des patientsatteints de ScS avec pneumopathie infiltrative. L’endothéline-1 participe au chimiotactisme et à la prolifération des fibro-blastes. La recherche d’un effet anti-fibrosant du bosentanétait donc licite. Le sildénafil, par son mécanisme de vasodi-latation par la voie du monoxyde d’azote ou oxyde nitrique(NO), pourrait améliorer les échanges gazeux au cours de la

fibrose pulmonaire idiopathique (usual interstitial pneumonia :UIP).

Deux études randomisées en double insu ont donc été menées.Leur protocole et les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous.

B. Granel / La Revue de médecine interne 32 (2011) 197–199 199

Tableau. Présentation des résultas des deux études.

Patients Durée Évaluation Résultats

Bosentan (71) versus placebo (81) ScS précoce et dyspnéeScS tardive et AIP évolutiveDLCO ≥ 30 %

12 mois Test de marche de 6 minutes(critère principal)

Non significatif : +16 ± 100 mvs +13 ± 84 m

EFR : aggravation (↓CVF ≥ 10 %ou ↓DLCO ≥ 15 % avec↓CVF ≥ 6 %), amélioration(↑CVF ≥ 10 % ou ↑DLCO ≥ 15 %avec ↑CVF ≥ 6 %)

Aggravation : 16/71 vs 20/81(p = 0,70), Amélioration :6/71 vs 11/81 (p = 0,31)

Sildénafil (89) versus placebo (91) UIP évoluéeDLCO < 33 %

12 semaines Test de marche de 6 minutes(critère principal ↑ ≥ 20 %)

Non significatif : 9/89 vs 6/91

Dyspnée : échelle de Borg,Shortness of BreathQuestionnaire

0,04 vs 0,37 (p = 0,16) et 0,22 vs6,81 (p = 0,006)

Qualité de vie : St GeorgesRespiratory Questionnaire,SF-36 et EQ-5D

Non significatif pour SF-36 etEQ-5D

EFR et GDS : PaO2, PaCO2, SaO2,DLCO et CVF

PaO2 (−0,63 vs −3,64, p = 0,02),DLCO (−0,33 vs−1,87, p = 0,04),

S cité d

lrprrP(n

cS : sclérodermie systémique ; AIP : atteinte interstitielle pulmonaire ; DLCO : capa

Même si les deux populations étudiées sont différentes tant sura pathologie de fond que sur l’intensité des lésions de fibrose, il neessort pas d’impact significatif des deux molécules testées dans larise en charge des pathologies fibrosantes pulmonaires. On peut

egretter que pour ces deux études, il n’ait pas été réalisé d’analyseadiologique (variation du verre dépoli pour l’étude bosentan ?).our le sildénafil, l’amélioration de certains critères secondairesdyspnée 1 échelle sur 2, qualité de vie 1 échelle sur 3, PaO2 et DLCO)e suffisent pas à justifier son utilisation dans la fibrose pulmonaire.

non significatif pour PaCO2,SaO2 et CVF

e diffusion du poumon pour l’oxyde de carbone ; UIP : usual interstitial pneumonia.

Ces deux études, financées en partie par les laboratoiresconcernés, ont le méritent d’être publiées bien que les résultatssoient négatifs. L’indication du bosentan et du sildénafil res-tera « limitée » à l’atteinte vasculaire. On peut imaginer qu’une

étude de ces molécules sur l’atteinte myocardique au coursde la ScS pourrait être proposée pour étendre leur spectred’indication.

Salim Trad