Lymphomes cf 11 02 14

E. P. U. LE BAILLEULMardi 11 Février 2014

Lymphomes Hodgkiniens et Non Hodgkiniens (LNH)

Charles FoussardService des Maladies du Sang

CHU ANGERS

MALADIE DE HODGKIN

Fréquence stable : 1200 nouveaux cas / an en France

Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :

L’apport du TEP après 2 cures de traitement

Faire aussi bien sans radiothérapie ?

MALADIE DE HODGKIN

Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :

L’apport du TEP après 2 cures de traitement

Faire aussi bien sans radiothérapie ?

MALADIE DE HODGKIN

A

B

C

D

A : cervical haut

B : axillaire

C : médiastinal

D : sous diaphragmatique

MALADIE DE HODGKIN : Les modes de dissémination

MALADIE DE HODGKIN Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale :

Prédominance marquée chez le sujet jeune (15 – 40 ans)

Histologie scléro-nodulaire et ses pièges au scanner

Forme cervico-médiastinale Points récents :

L’apport du TEP après 2 cures de traitement Faire aussi bien sans radiothérapie ?

MALADIE DE HODGKIN :problèmes à résoudre Maladie loco-régionale :

Donc intérêt classsique de la chimio-radiothérapie

Complications tardives de la radiothérapie dans une population à espérence de vie longue :

Thyroïde Coronaropathie Cancer du sein +++ Maladies malignes secondaires

Les formes de mauvais pronostic Les formes d’emblée réfractaires

MALADIE DE HODGKIN

Fréquence stable Mode de dissémination lymphatique Maladie plutôt loco-régionale Points récents :

Faire aussi bien sans radiothérapie ? L’apport du TEP après 2 cures de

traitement

MALADIE DE HODGKINsolutions en cours Diminuer la radiothérapie

Dans les doses délivrées Voire sa suppression

Intérêt d’évaluer précocement la maîtrise du traitement sur la maladie

Tendances actuelles non définitives : Intérêt persistant pour l’ABVD Passage au BEACOPP très souvent : 6 cures

Mais chimio lourde Fréquence accrue de la stérilité

Lymphomes Non Hodgkiniens

Un défi


Présentation générale Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes

Folliculaire LNH B à grandes cel. LNH cérébral LNH manteau

Traitements : Quelques principes Perspectives très encourageantes

En pratique : difficile pour le généraliste conclusion







Leucémie pro-

lymphocytaire T

ou B

L. de Burkitt

Transf ormation

L. T périphérique

non spécifi éPoppema

L. cérébral

primitif

L.

lymphoplasmocyta

ire (MW) 6%

L. MALT

LLC

L. Zone Marginale

6%

L. B diff us à

grandes cellules

28%

L. Folliculaire

23%L. Hodgkinien

14%

L. Manteau

6%


Fréquence sans doute en forte augmentation : Aux USA :

Années 1971 – 1990 : 3,7 %/an Années 1990 – 2007 : 4%/an Années 2007 – 2014 : ?

LNH folliculaires : 5%/an ?


Hétérogénéité : Histologique : classification provisoire depuis

2008… en perpétuelle évolution Lymphomagenèse : mécanismes différents Manifestations révélatrices Du syndrome tumoral Evolutivité :

Doublement des cellules en 48 h Évolution sur plusieurs années

Thérapeutique « d’urgence » ou simple surveillance

Pronostique


Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation « Focus » sur 4 lymphomes


Perspectives thérapeutiques En pratique : difficile pour le généraliste conclusions

LNH : Modes de révélation très variables

LES LOCALISATIONS TUMORALES

L’EXISTENCE DE COMPLICATIONS

LA PRESENCE DE SIGNES GENERAUX

MODES DE REVELATION DES LNH


Ganglionnaires

Extra-ganglionnaires

Adénopathieaxillaire

Adénopathieinguinale

Adénopathies profondespelviennes

MODES DE REVELATION DES LNH


Ganglionnaires

Extra-ganglionnaires

Modes de révélation : Les localisations tumorales Extra-Ganglionnaires (1)

spléniques : zone marginale; grandes cellules, Manteau, Hodgkin

digestifs : MALT, grandes cellules, Burkitt, Manteau

cérébraux : diffus à grandes cellules

LNH SPLENIQUE

LNH splénique + ganglions abdominaux

LNH GASTRIQUE

LMNH B avec atteinte péri-orbitaire

LNH CEREBRAL

Modes de révélation : Les localisations tumorales Extra-Ganglionnaires (2)

ORL :

Diffus à grandes cellules Folliculaires Manteau Plasmocytomes …

Cutanés : Epidermotropes T Non épidermotropes B

Autres : Paupières Glandes salivaires Thyroïde Os Testicules Vessie …





LNH : MASSE ABDOMINALE

Risque de compression veineuse, digestive ou urétérale

Burkitt, diffus à grandes cellules, folliculaires

Urgence thérapeutique, risque de syndrome de lyse tumorale

Masse abdominale

MASSE PELVIENNE

MASSE PELVIENNE + 3 mois

LNH : révélation par des complicationscompression cave

LNH folliculaire transformeparaplégie

Lésion tumorale détruisant l’arc antérieur de T3 avec épidurite





COMMENT faire le diagnostic ?

Documentation histologique obligatoire

BIOPSIE :Ganglionnaire ou tissulaire

ACTE IMPORTANT ++++

Préférer adénopathie > 3 cm Eviter adénopathies inguinales Coordination clinicien – chirurgien – ana-path

La biopsie : donne des informations sur :

les types cellulaires de la prolifération et leur quantité L’architecture pathologique (La cinétique de prolifération)

La cytogénétique et la biologie moléculaire peuvent apporter des éléments diagnostiques essentiels (Burkitt, Manteau…) mais pas dans la majorité des cas

Bilan au diagnostic (1) Diagnostic : histologique Bilan :

Clinique : Complet pour la carte des atteintes Performans status : retentissement de la maladie

sur activité du malade Les facteurs de co-morbidités associés: diabète

coronaropathie Biologique : sans oublier les LDH

Peut comporter des examens de cytogénétique ou biologie moléculaire importants : cycline D1 dans LNH manteau, ou C-MYC dans le Burkitt

Bilan au diagnostic (2) Biopsie de moëlle osseuse

Systématique Parfois couplée avec biologie

spécialisée Ponction lombaire :

Lymphomes très évolutifs Lymphomes du sein ou du testicule Lymphomes ORL

Echographie cardiaque

Bilan au diagnostic (3) Imagerie :

Scanner TAP TEP :

Hodgkin LNH « évolutifs » : beaucoup Retrouve bien les localisations osseuses Pas d’intérêt dans les LNH à multiplication très

lente (MALT, Lymphocytiques…) sauf si crainte de transformation histologique

IRM (rarement ): crainte de compression sur le rachis


Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation et présentation

clinique « Focus » sur 4 lymphomes


Perspectives thérapeutiques En pratique : complexe et difficile pour le

généraliste conclusions

« Focus » sur 4 lymphomes

Folliculaire

LNH B à grandes cel.

LNH cérébral

LNH manteau

Lymphomes Non Hodgkiniens:exemple n° 1 : folliculaire (1) Grande fréquence (n° 2) : 25 % Age médian au diagnostic : 60 ans Présentation :

Le plus souvent sans aucune plainte Adénopathies périphériques fréquentes

et/ou profondes Syndrome tumoral le plus souvent

important (stade III-IV) Atteinte fréquentes :

Moëlle : 70 % Splénique : 40 %

Lymphomes Non Hodgkiniens:exemple n° 1 : folliculaire (2) Evolutivité très variable :

Syndrome tumoral faible : pas de traitement , parfois plusieurs années

Syndrome tumoral important justifiant un traitement d’emblée

Régression possible (10 - 15 % ) : Complète ou incomplète Transitoire ou définitive

Formes transformées en haut-grade B

Exemple de lymphome non traité : régression spontanée à 7 - 8ans

Lymphomes Non Hodgkiniens:exemple n° 1 : folliculaire (3)

Evolution : Historiquement, médiane de survie : 10 ans Lymphomes à rechutes, en principe non

« curable » La transformation histologique en haut grade B

assombrit le pronostic , moins depuis 5 – 7 ans Apport majeur des anticorps monoclonaux anti-

CD20 (Mabthera ou Rituximab) Le traitement d’entretien par anti-CD20 améliore

le taux et la durée des Rémissions complètes Actuellement,durée médiane de 1° rémission : 8

ans

LOW GRADE LYMPHOMA : INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX

CR 2years 5 years0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CR 2 years 5 years

RESPONSE AND SURVIVAL

182 patients

Low risklow-intermediate riskhigh-intermediate riskhigh risk

GROUPS

LNH FOLLICULAIRE : LE DEFI THERAPEUTIQUE

(a) Tissu normal (b) Les voies de l’oncogénèse

Homéostasie

Prolifération

Mort

Néoplasie Néoplasie

LNH folliculaires :Attitudes thérapeutiques

Abstention : fréquente pour les LNH de faible masse

Forte masse : Anti-CD20 et avec adriamycine le plus souvent:

CVP (Marcus) CHVP ou CHOP Apport considérable des anticorps monoclonaux ® ou

Mabthera : En même temps que la chimiothérapie (FL 2000) En traitement d’entretien pendant 2 ans (tous les 2 mois)

Intérêt de la Bendamustine

En rechute : Larges possibilités Plus auto-greffe + allo-greffe (sujets jeunes)

Lymphomes Non Hodgkiniensfaible grade de malignité

GOELAMS 05.1 : traitement différé ou non

0

,2

,4

,6

,8

1

0 20 40 60 80 100Time

Event Times (1)Cum. Survival (1)

Event Times (0)Cum. Survival (0)

Rituximab ou Mabthera ou Anticorps monoclonal anti- CD20

Cellule B

AntigèneCD20

Anticorps monoclonal chimérique :

- Humain

- Murin

Arm B

Arm A Log-Rank P<0.0001

Su

rviv

al D

istr

ibu

tion

Fu

nct

ion

0

25

50

75

100

0 10 20 30 40 50 60 70

Months

% Survival

FL 2000E.F.S. according to treatment arm

67%

46%

CHVP-I arm (A) : 50% 3 years R-CHVP-I arm (B) : 67% at 42 months

Arm B

Arm A

Log-Rank P= 0.029

Su

rviv

al D

istr

ibu

tion

Fu

nct

ion

Overall Survival according to treatment arm (follow-up 42 months)

0

25

50

75

100

0 10 20 30 40 50 60

% Survival

91%

84%

CHVP-I arm (A) : 84% R-CHVP-I arm (B) : 91 %

CF- GS ASCO 2006

Months

PRIMA à 6 ans


Folliculaire


LNH cérébral

LNH manteau

LNH : exemple n° 2 : lymphomes B de haute malignité (LNH B HG)

Fréquents : 1/3 des cas de LNH Le plus souvent atteinte diffuse à la

présentation : seulement 25 % de LNH localisés

Intérêt majeur des facteurs pronostiques Traitement :

Pas de place à l’abstention Classique : R-CHOP Intensification, parfois d’emblée : auto-greffe de CSP Pronostic plus réservé à la rechute : auto-greffe +++

LNH B HG: INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL (IPI)

Age

Stade

Performance status

Atteintes extra-ganglionnaires

LDH

LNH B HG: INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL (IPI)

Age : > 60 ans < 60 ans

Stade : I – II III - IV

Performance status : < 2 > 2

Atteintes extra-ganglionnaires LDH

Nle > Nle

LNH : Evolution des malades selon le groupe pronostique initial

12

34

CR

RFS

2 y

r

RFS

5 y

r

Su

rviv

al 2 y

r

Su

rviv

al 5 y

r

0 %

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

CR

RFS 2 yr

RFS 5 yr

Survival 2 yr

Survival 5 yr

CHOP vs R-CHOP

CHOP vs R-CHOP


Folliculaire


LNH cérébral

LNH manteau

LNH : exemple n° 3 : lymphomes cérébraux LNH rare… sauf au CHU d’Angers Toujours d’histologie B de haut grade Présentation déficitaire neurologique Le lymphome oculaire vrai est inclus : (globe

oculaire à l’exclusion des annexes de l’œil) Documentation histologique requise (neuro-

chirurgie) Traitement : chimiothérapie + intra-thécales

puis radiothérapie Du fait de la barrière hémato-méningée , les

agents chimiothérapiques efficaces sont limités, à haute dose : méthotréxate + aracytine HD associés au Rituximab


Folliculaire


LNH cérébral

LNH manteau

LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau Définition :

Prolifération monoclonale constituée de cellules lymphoïdes monomorphes de taille petite à moyenne

Histologie : variants Classique : cellules lymphoïdes petites à

moyennes Blastoïde : cellules plus grandes et

pléomorphes, index mitotique élevé, agréssivité clinique

LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau Epidemiologie :

8 % des LNH Touche l’adulte après 40 ans, âge médian

60 ans Prépondérance masculine sexe ratio H/F

2/1 Prédisposition familiale Association au K du rein ?

LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau Clinique :

Stade étendu (III ou IV) : 90 % Signes B : 40 % Syndrome tumoral : splénomégalie (60 %),

adénopathies (90 %), hépatomégalie (30 %) Infiltration médullaire (80 %) Atteinte extra-ganglionnaire :

Tube digestif (20 %) avec polypose lymphomateuse multiple

Anneau de Waldeyer (10 %) Lymphocytose circulante (30 à 50 %)

lymphomes à cel. du manteau

lymphomes à cel. du manteau

LNH : exemple n° 4 : lymphomes à cel. du manteau

Cytogénétique et biologie moléculaire : t(11;14)(q13;q32) Surexpresion de la cycline D1

(régulateur de la phase G1 du cycle cel.) Pronostic « classique » :

Médiane de survie : 3 à 5 ans Temps de progression court, malgré une

réponse à la chimiothérapie d’induction

Lymphome à cellules du manteau :traitement d’induction

Les 2 drogues actuellement les plus actives sont 1 l’Aracytine 2 le Rituximab

Sujets jeunes : standart R- DHAP (X) Sujets âgé > 65 ans :

R-CHOP si traitement d’entretien par Rituximab : nouveau « gold standart » »

Non car : R-CHOP vs R-Benda : sous groupe de 88 patients :

RC : R-CHOP : 30,8 % R-Benda : 40,1 %

Médiane PFS : R-CHOP : 34,8 mois R-Benda : 54,8 mois

Lymphome à cellules du manteau :traitement du sujet « jeune » : induction (rR-ara-C) puis auto-greffe

Rémission complète : 96 % Suivi médian : 67 mois EFS médian : 87 mois Survie à 5 ans : 75 % (médiane

non atteinte)


Généralités – épidémiologie - classification Modes de révélation et présentation

clinique « Focus » sur 4 lymphomes


Perspectives thérapeutiques En pratique : difficile pour le généraliste conclusions

Lymphomes Non Hodgkiniens :

quelques principes thérapeutiques la découverte d’un lymphome non Hodgkinien n’implique pas

nécessairement un traitement (LNH bas grade de malignité)

Le traitement implique le plus souvent un protocole chimiothérapique

Ces protocoles tiennent compte de la nature du lymphome, de l’âge des malades, de l’étendue, de la localisation et de l’évolutivité de la maladie

Les anticorps monoclonaux (Rituximab) ont apportés une action synergique à la chimiothérapie dans les LNH B

Les greffes (le plus souvent auto-greffes) consolident les résultats obtenus par les traitements chimiothérapiques conventionnels dans les cas les plus graves

Place modeste de la radiothérapie dans le traitement des LNH

Exemples de Traitement de « Sauvetage » de LNH réfractaires/rechute

Traitemments émergents des LNH réfractaires/rechutes

Voies thérapeutiques en développement dans les LNH

Figure 3. Therapeutic targets in ABC DLBCL. The pathogenesis of ABC DLBCL involves constitutive activation of BCR, MyD88, and IL-6/IL-10 signaling pathway, promoting cell survival through NF-κB, STAT3, and PI3K signaling pathways. Signaling in these pathways is induced or accentuated by recurrent mutations in ABC DLBCL that affect CD79B, MyD88, CARD11, and A20 (denoted with asterisk). Therapeutic targets in ABC DLBCL and exemplar small molecule inhibitors include: (i) Src-family kinase (Dasatinib) (71); (ii) SYK (fostamatinib/R406) (71, 210); (iii) PI3Kδ (CAL-101) (71, 215, 218); (iv) mTOR (rapamycin) (71); (v) BTK (PCI-32765, Dasatinib) (71); (vi) PKCβ (Sotrastaurin) (71, 211); (vii) MALT1 (50, 74); (viii) IKKβ (MLN120B) (54, 98, 99); (ix) HSP90 (geldanomycin) (204, 205);






Lymphomes Non Hodgkiniens :rôle difficile du généraliste (1)

Rôle initial majeur : y penser +++ Les localisations extra- ganglionnaires sont

très difficiles à rattacher à un LNH Tout ganglion qui ne fait pas sa preuve à 1

mois : biopsie La fréquence augmente

Toujours considérer le pire : LNH de Burkitt temps de dédoublement des cel. en 24 – 48 heures


Avis spécialisé rapidement +++ Médecin hématologue d’astreinte

24h/24 h Pour le spécialiste des lymphomes

l’indication de biopsie n’est pas toujours facile !!!


Pendant le traitement chimiothérapique : Aplasie médullaire fréquente de J 10 à J 15 (parfois

décalée) Donc polyneutro <500/mm3 : les antibiotiques

classiques « petite infection pulmonaire » sont insuffisants, avec risque infectieux rapidement évolutif

Pas de paracétamol chez ces malades, surtout si traitement chimio récent

Pas de poly donc pas d’afflux sur le site bactérien : fièvre « nue » faussement rassurante

Infections du catheter : frissons 1 à 2 heures après le passage de l’infirmière pour le soin de KT : elle pousse de l’héparine pour éviter la coagulation du KT ; si un germe niche, il passe dans la circulation : décharge

Plaquettes souvent diminuées : transfusion si saignement ou < 20 000 /mm3, seuil parfois supérieur si traitement anti-coagulant

Besoins transfusionnels en rouge : seuil à 8 g/dl ou + élevé si coronarien

Lymphomes Non Hodgkiniens :rôle difficile du généraliste (4) Les malades (en principe) quittent le service

de soins avec prescriptions : de facteurs de croissance (G-CSF) pour diminuer la

durée et le nadir des poly durant l’ intercure Des antibiotiques en association à prendre à la

pharmacie : à débuter si fièvre > 38°5 EPO : moins souvent NF + plaquettes hebdomadaire voire bi-hebdomadaire

selon le risque individualisé du traitement Les résultats sanguins sont généralement faxés donc

« traités » dans la journée par les infirmières de l’hospitalisation de jour si les chiffres de poly et/ou plaquettes et/ou Hb sont dans les zones rouges


diversités multifactorielles : Histologique Mode de révélation Extension clinique Imagerie Intrusions biologiques pointues Abstention thérapeutique Thérapeutiques innovantes L’espoir justifié

Gardons le malade au cœur du problème :

traitement individualisé Et humanisé

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Lymphomes cf 11 02 14