Maladies hémorragiques constitutionnelles et acquises Prise en charge thérapeutique

Cliniciens,anesthésistes réanimateurs et biologistes spécialisés en hémostase…..

Un tandem essentiel et incontournable

Du diagnostic à la caractérisation phénotypique pour un traitement approprié

Histoire de Nolan,4 ans……….

Douleur du coude droit avec position en flexion et augmentation de volume en fin d’après midi après un goûter d’anniversaire

3eme épisode de ce type; Bras plâtré pendant plus de 4 semaines pour

l’épisode précédent Aux urgences,suspicion d’arthrite:ponction intra

articulaire 20 cc de sang, arthrotomie Bilan d’hémostase: « effectué le lendemain matin »1. TCA:33/ 292. TQ/TP:<15% FV:100%,FVII+X:30%,FII:80%3. Fbg:2,8 g/l4. Facteur VII <1 %

CHIRURGIE ET MALADIES CONSTITUTIONNELLES DE L’HEMOSTASE

Tout acte chirurgical est possible ?

Le diagnostic préalableLe traitement approprié en concertation avec

le CRTH correspondantCertains actes ont leur spécificité et sont liés

à la maladie hémorragiqueCertains déficits « mineurs » nécessitent un

traitement approprié (ex « hémophilie atténuée »)

INTERET DU BILAN D’HEMOSTASE PRE-OPERATOIRE :

+ diagnostic d’une coagulopathie à risque hémorragique + surveillance thérapeutique

Doit être précédé d’une évaluation clinique avec les antécédents

personnels et familiaux

COAGULOPATHIES ET SYNDROME HEMORRAGIQUE

Maladies de l’hémostase primaire thrombopathies/thrombopénies Purpura punctiforme – ecchymotique Ecchymoses Hémorragies muqueuses, épistaxis, ménorragies Hémorragies digestives

Déficits de la coagulation plasmatique Hématomes Hématomes musculaires profonds Hémarthroses

Défibrination - coagulopathies de consommation - fibrinolyse Saignement péri-opératoire « en nappe » Hémorragie post opératoire

LE BILAN D’HEMOSTASE EST-IL PREDICTIF D’UN RISQUE HEMORRAGIQUE ? :

EST-IL INDISPENSABLE A CERTAINS DIAGNOSTIC ?

OUI/NON

OUI

DOIT ÊTRE ASSOCIÉ À L’ÉVALUATION CLINIQUE. NE DOIT PAS ÊTRE SYSTÉMATIQUE

LE TEMPS DE SAIGNEMENT ET SES LIMITES

Reproductibilité médiocre. Sensibilité insuffisante :

Maladie de Willebrand modérée ;

Traitement anti-agrégant.

Dépend de « l’atrophie cutanée ».

Pas de spécificité : Recours à des tests

analytiques.

Ivy : exploration « in vivo » de l’hémostase primaire :

Pas de valeur prédictive de l’allongement du T.S. : maladie de Willebrand, anti-plaquettaires…

Avenir : P.F.A.100®????

COAGULATION PLASMATIQUE :LE BILAN HABITUEL…

T.C.A. Temps de Quick, temps de prothrombine. taux

de prothrombine Temps de thrombine ou dosage du fibrinogène.

En première intention : tests semi-analytiques :

En seconde intention : tests analytiques :

Dosage différentiel des facteurs Anticoagulant circulant.

PRINCIPALES CAUSES DES ANOMALIESDE L’HÉMOSTASE

Allongement isolé du TS

Allongement isolé du TCA

Allongement TS + TCA

Allongement TCA + TQ

Thrombopathies constitutionnelles ou acquises, Maladie de Willebrand

HémophiliesMaladie de Willebrand (2N)Auto anti F VIIIAnticoagulant circulantDéficit des facteurs du système de contactDéficit en facteur XI

Maladie de Willebrand

Insuffisance hépatique, AVKCoagulopathie de consommationAnticoagulant circulantDéficit constitutionnel en facteur V,II,XHypofibrinogénémie constitutionnelle

MALADIES HEMORRAGIQUES CONSTITUTIONNELLES ET

CHIRURGIES

Hémophilies et maladie de Willebrand

Chirurgie ORL et stomatologie Chirurgie orthopédique Coelioscopie??…. Eviter de drainer ou d’opérer un hématome

sauf si compression Rares indications aux ponctions articulaires

Maladies de l’hémostase,quelle chirurgie à risque hémorragique??

Dépend du délabrement tissulaire: traumatologie,orthopédie….

Chirurgie « muqueuse » ORL, stomato, urologie, gynécologie obstétrique…..

Chirurgie hépatique :Transplantation : pas de corrélation entre le bilan d’hémostase et le risque hémorragique.

Guérison de l’hémophilie en quelques heures…..Fonction de l’étiologie et de l’atteinte hépatique.Ex : hépatite fulminante > cirrhose biliaire primitive.

MALADIE HEMORRAGIQUE CONSTITUTIONNELLE

PRISE EN CHARGE thérapeutique

Hémostase chirurgicale essentielle:fils résorbables? Limiter le délabrement tissulaire,attention aux gestes

invasifs associés ,aux difficultés posturales. Concertation avec le CRTH Hospitalisation plus longue Traitement substitutif « à la chute d’escarre » Traitement substitutif à l’ablation des fils

Le traitement substitutif n’empêchera pas « le saignement habituel » inhérent au geste chirurgical

L’HEMOPHILIE

Maladie hémorragique rare (1/10 000) Transmission récessive liée a l’X : seuls les

hommes sont atteints Les femmes conductrices peuvent être

déficitaires avec risque hémorragique post traumatique ou post chirurgical

Une hémophilie méconnue peut se compliquer

– Syndrome hémorragique grave– Et déficit fonctionnel

L’HEMOPHILIEUNE TRIPLE DEFINITION

Définition cliniqueHémorragies « caractéristiques »:HémarthrosesSecondaires ou en 2 temps

Définition biologique Déficit en facteur VIII ou en facteur IX De la sévérité du déficit dépend la gravité des hémorragies

Définition génétiqueTransmission récessive liée au chromosome X

Incidence 1/10 000 naissances

L’HEMOPHILIEUNE MALADIE GENETIQUE

Les gènes du F VIII et du F IX

sur le chromosome X

• Les hommes sont atteints

• Les femmes sont conductrices Et peuvent présenter une symptomatologie hémorragique

L’HEMOPHILIEUNE MALADIE HEMORRAGIQUE « TYPIQUE »

« Révélation » A l’âge de la marche Après un traumatisme Bilan systématique

« Accidents hémorragiques » Hémarthroses/articulations « cibles » Hématomes musculaires « profonds » Saignement post traumatique ou post chirurgical prolongé

« en 2 temps »« Une hémophilie méconnue même mineure

est une maladie grave »

Les Localisations dangereuses « à risque » de complications et de séquelles….

L’HEMOPHILIEUNE DEFINITION BIOLOGIQUE

Hémophilie A : déficit en facteur VIII Hémophilie B : déficit en facteur IX

« Sévérité fonction du taux de facteur antihémophilique circulant »

< 1 % Hémophilie sévère1 % - 5 % Hémophilie modérée5 % - 30 % Hémophilie mineure ou atténuée

Le diagnostic biologiqueEst toujours secondaire à « un signe d’appel clinique »Est évoqué sur un allongement du TCAEst confirmé par

• Le dosage du F VIII, F IX, F. Willebrand• Une recherche d’inhibiteur négative

Taux de F VIII ou F IX

Type d'hémophilie Syndrome hémorragique

 < 1%

 Hémophilie sévère

- Accidents hémorragiques "spontanés" dès la petite enfance-Hémarthroses*-hématomesmusculaires profonds*

1% 5 %

Hémophilie modérée

- Accidents hémorragiques spontanés rares- Accidents hémorragiques post-traumatiques aussi graves que pour l'hémophilie sévère

> 5 %< 40 %

Hémophilie mineure

Risque hémorragique post-traumatique ou post-chirurgical si le diagnostic est méconnu

HEMOPHILIESChirurgies et traitements

Avant tout traitement, connaître le type de déficit, le type de traitement et le statut « inhibiteur » 

Traitements substitutifsCorrection transitoire du déficit1 exception : hémophilie A mineure et

Desmopressine Hémostase locale (ORL, stomato…) Chirurgie spécifique : orthopédie….

Toute chirurgie ,tout geste invasif est possible chez l’hémophile dans un centre spécialisé

avec surveillance de l’hémostase pré, per et post opératoire

L’HEMOPHILIEQUELLE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ?

Identifier l’accident hémorragique– Pour un traitement adapté– « Posologie – fréquence »

Le traitement est « substitutif »Sauf Desmopressine, Minirin®IV, Octim®spray

hémophilie A atténuée L’autototraitement/l’éducation thérapeutique

• Pour un traitement précoce et efficace• Pour une insertion

scolaire, sociale, professionnelle OPTIMALES

TRAITEMENT D’UN ACCIDENT AIGU

Traumatisme important : Chuteaccident de la voie publique

Traumatisme touchant une zone à risque :CrâneRachisArticulation fragilisée

Il est recommandé de réaliser immédiatement un traitement substitutif (même en l’absence de signes

cliniques, l’hémorragie pouvant se déclarer secondairement)

Traiter et réfléchir ensuite…….

TRAITEMENT D’UN ACCIDENT AIGU

Les hématomes superficiels (ecchymoses) ne nécessitent pas de traitement substitutif

Un traumatisme,une douleur aiguë et importante au niveau d’un muscle ou d’une articulation

un saignement dans la bouche…… Nécessitent un traitement substitutif dès que

possible:délai inférieur à 4-6h

Hémophilies,Chirurgies et gestes invasifs

Traitement dans l’heure qui précède l’induction de l’anesthésie

Injections de FVIII ou FIX discontinues ou perfusion continue selon le risque hémorragique et le type de chirurgie

Orthopédie,neurochirurgie,chirurgie abdominopelvienne,maintenir un taux de FVIII> 1OO% pendant au moins 5 à 8 J

Urologie un cas particulierToujours en concertation avec le CRTH

Respecter le traitement habituel du patient

HEMOPHILIE A, HEMOPHILIE BCHIRURGIE MINEURE ET TRAITEMENT

SUBSTITUTIF

1 heure avant l’interventionInjection en bolus : 50 UI/kgF VIII ou F IX > 70%-100%

Poursuite de la substitutionF VIII toutes les 8 heures 30 UI/kgF IX toutes les 12 heures 50 UI/kg

Maintenir le taux du facteur déficitaire pendant 4 à 7 joursF VIII ou F IX : 40%-60%

Contrôles biologiques le matin avant la perfusion

MINIRIN® ET TRAITEMENT DE L’HEMOPHILIE

Hémophilie A modérée, hémophilie A mineure, conductrices d’hémophilie A

EPREUVE THERAPEUTIQUE OBLIGATOIREAu moins 7 à 10 jours avant ce traitement

POSOLOGIE : 0,3 µg/kg dans 30 CC de sérum physiologiquePerfusion IV en 30 minutes

INDICATIONS Accidents mineurs nécessitant un traitement de courte durée : épistaxis,

hématomes, ménométrorragies des conductrices Petits gestes chirurgicaux : extractions dentaires Chirurgie : Minirin® relayé par le traitement substitutif Association antifibrinolytique : sphère ORL SURVEILLANCE : taux de F VIII chaque jour : risque de tachyphylaxie

L’ARTHROPATHIE « HEMOPHILIQUE »une préoccupation majeure

Maladie dégénérative articulaire chroniquePathogénèse spécifique de l’hémophilie

Au premier plan des préoccupations

Du pronostic locomoteur à long terme De la qualité de vie

Une prévention : la prophylaxie

HEMOPHILIE ET PROPHYLAXIE PRIMAIRE

Dès la première hémarthrose1 injection/semaine

Nouvelle hémarthrose2 injections/semaine

Nécessite une collaboration étroite entre

la famille et l’équipe soignante

Mais quand arrêter la prophylaxie ?

TRAITEMENT DE L’HEMOPHILIEFRACTIONS COAGULANTES DISPONIBLES

Origine Plasma humain

Plasma humain avec une étape

d’immuno-purification

Molécule entière non stabilisée

avec de l’albumine

Molécule entière non stabilisée avec de

l’albumine

Molécule délétée non stabilisée avec de

l’albumine

Molécule sans aucun produit

d’origine humaine

Hémophilie A Factane®

(LFB)

Hemophil M®

Monoclate P®

Recombinate® Kogénate humaine

Rafacto humaine

Advate®

Hémophilie B Bétafact® Mononine® Nexgen® Bénefix®

Hémophilie

A et B avec

inhibiteurs

Feiba®

Autoplex®

Novoseven®

INHIBITEURS DU FACTEUR VIIIFacteurs de risque « liés » au patient

Sévérité de l’hémophilie : 23,1 % vs 7,9%(Weight et Paisley, 2003)

Les facteurs génétiquesMutations à risque ?HA sévère : grandes délétions du gène (exon 14)

Mutations ponctuelles non sens de la chaine légère

inversion de l’intron 22HA modérée : altération de l’immunogénécité du F VIII

endogène (Arg 2150 his)Facteur « racial » : africains à plus haut risqueGènes du système HLAContexte familial

Hémophilies,Maladie de Willebrand, déficits rares,aux urgences…

Consulter carte et carnet confirmant le diagnostic et le traitement…en relation avec le centre de traitement(garde 24h/24h)

Perfuser et

« Réfléchir » apres…… Le patient connaît mieux sa pathologie que

personne……

LA MALADIE DE WILLEBRANDUN DOUBLE DÉFICIT

Le déficit en facteur Willebrand a pour conséquence le déficit en facteur VIII

La correction du taux de facteur Willebrand corrige le taux de facteur VIII

Maladie de Willebrand : épidémiologie

Prévalence dans la population générale

0,82% ( Rodeghiero et al, Blood 1987)

Prévalence des sujets symptomatiques

1 p. 10 000 ( Joint WHO / ISTH Meeting, Londres 1998)

Prévalence de la forme sévère0,55 à 6 p. 1 000 000

Diagnostic d ’orientation

Allongement

du TS ET/OU du TCA

Place du PFA? ou

temps d’occlusion ( TO )

Diagnostic Positif Dosages FVIII VWF:RCo VWF:Ag Étude de l’agrégabilité

plaquettaire en présence de ristocétine (1.2 et 0.6 mg/ml

Num des plaquettes

La Maladie de WillebrandDiagnostic Biologique

LA MALADIE DE WILLEBRAND« une maladie hémorragique

constitutionnelle hétérogène »

Déficit quantitatif et/ou qualitatif en F Willebrand

Type 1 déficit quantitatif sévère Type 2 déficit qualitatif ou fonctionnel Type 3 déficit sévère en F. Willebrand

avec déficit constitutionnel en F VIII

Un diagnostic pour quelle symptomatologie ? Sadler 2003

DIAGNOSTIC DE LA MALADIE DE WILLEBRAND

CHU Caen

Quel risque hémorragique pour quel type de VWD ?

Type 3 > Type 2 > Type 1

Distinction de 3 degrés de sévéritéSteering Committee of the Italian National Registry on VWD (Federici et al, Haemophilia

2002; 5:607-21)

VWF:RCo < 10 UI/dlet/ou FVIII < 20 UI/dl

VWF:RCo 10-30 UI/dlet/ou FVIII 20-40 UI/dl

VWF:RCo 30-50 UI/dlFVIII 40-60 UI/dl

FORMES SEVERESTypes 3, 1, 2A, 2M, 2N

FORMES MODEREESTypes 1, 2B, 2M, 2N

FORMES MINEURESType 1 Taux abaissé de VWF

Taux de VWF et groupe ABO

Gill et al, Blood 1987;69:1691-5VWF M+/-2DS

O 75 36 – 157 UI/dlA 106 48 – 234 UI/dlB 117 57 – 241 UI/dlAB 123 64 – 238 UI/dl

Donneurs de sang et taux de VWF Groupe ABO VWF < 50 UI/dl

O 14% A 2,9% B 0,9%AB 0,3%

Desmopressine :le traitement de « choix »

de la maladie de Willebrand type 1

Minirin® IV ou en spray intranasal(Octim®) Epreuve thérapeutique: au diagnostic Attention à la tachyphylaxie Restriction hydrique 24H apres

l’administration Traitement jamais >3J CI: HTA,âge>65ans,VWD 2B……

TRAITEMENT SUBSTUTITUF DE LA MALADIE DE WILLEBRAND EN FRANCE

2 Fractions coagulantes « issues du fractionnement de plasma humain »

Wilstart® : facteur Willebrand + facteur VIII

Wilfactin® : facteur Willebrand dépourvu de facteur VIII

Pourquoi ces 2 produits ?Ne pas induire de taux de F VIII trop élevésWilstart adapté à l’urgence avec relais par le Wilfactin

Prise en charge pluridisciplinaire avec le CRTH

LA MALADIE DE WILLEBRANDET LE RISQUE HEMORRAGIQUE MUQUEUX

Correction du taux de F. Willebrand prioritaire

– Stomatologie– ORL– Hémorragies digestives (angiomes)– Minirin®, Octim®spray, Wilfactin® et

Exacyl®(Wilstart® type 3)

– Gynécologie

Le taux de FVIII

C’est le principal déterminant du contrôle de l’hémostase dans les tissus mous, les articulations et en chirurgie

Taux hémostatique >40-50 UI/dl

LA MALADIE DE WILLEBRANDET « CHIRURGIE NON PROGRAMMEE »

Correction des taux de F VIII et F. Willebrand Début du traitement : 60 min avant l’induction

de l’anesthésie

Type 1Minirin®/Octim®

(1 foisjour)Type 2 Type 3

Wilfactin®Wilstart®

1 à 2 injections/jour

Surveillance clinique et biologique quotidienne (F VIII/Rco)Arrêt du traitement après cicatrisation complète

MALADIE DE WILLEBRAND ET « CHIRURGIE PROGRAMMEE »

F VIII < 40 % - 50 %Type 1 sévère – type 2 – type 3

1ère injection de Wilfactin® 12 h avant la chirurgie

60 minutes avant la chirurgie contrôle biologique

2è injection de Wilfactin®

Relais 1 à 2 injection /jour

MALADIE DE WILLEBRAND TRAITEMENTS ADJUVANTS

AntifibrinolytiquesAcide epsilon aminocaproique

50-60mg/kg toutes les 6 ou 4 HAcide tranexamique 20-25 mg/kg toutes les 8 ou 12 H

Contraception orale : prévention des ménorragies

TRAITEMENT SUBSTITUTIF DES DEFICITS EN FACTEUR DE LA COAGULATION

AUTRE QUE L’HÉMOPHILIE A ET B(accident hémorragique spontané ou risque

chirurgical)Type de déficit

Produit disponible

Dose approximat

ive

Rythme administr

ation

Taux plasmatiq

ue de sécurité

FibrinogèneFacteur IIFacteur VFacteur VII

Facteur XFacteur XI

Facteur XIII

Clottagen® PPSB (Kaskadil®)Plasma, CUPFacteur VII® (LFB)rFVIIa (Novoseven)PPSB (Kaskadil®)Hémoleven® ou plasmaFacteur XIII (BPL) ou plasma

0,5 g/10 kg20 U/kg20 ml/kg20 U/kg30 µg/kg20 U/kg20 U/kg20 ml/kg20 U/kg20 ml/kg

2-3 jours2-3 jours2 jours

8 heuresToutes les

3 H24 heures2-3 jours

3 semaines

0,5-1 gl30-40 %20-30 %20-30 %

20-30 %30-40 %

10-20 %

Pathologies Acquises de l’hémostase

Hémophilie A acquise1. Risque hémorragique +++2. Inhibiteurs du FVIII3. Saignement récent chez un sujet âgé ou femme

enceinte4. Rechercherl’étiologie: lymphopathie,médicaments,néoplasie.. Maladie de Willebrand acquise:lymphopathie,pic

monoclonal,valvulopathies…..Traitement substitutif « fortes doses ou fractions

activées,immunogloblines,traitement immunosupresseur,traitement de la cause….

ANOMALIES ACQUISES DE L’HEMOSTASE

Déficits mixtes Insuffisance hépatique, cirrhose………. Traitements substitutifs, PFC……….

Traitement anticoagulant par les AVKChirurgie urgente possible,

correction par le PPSB,ou la vitamine KRelais par HBPM ou HNF en fonction du risque

thrombotique

DEFIBRINATIONDiagnostic biologique,traitements

CIVD Coagulation intravasculaire disséminéecoagulopathie de consommation

• Thrombopénie• Complexes solubles positifs• Fbg peu • PDF peu • F V

Fibrinolyse réactionnelle – défibrination• Fbg très • PDF très

Consommation de tous les facteurs de coagulation

Saignement en nappeTraitement:PFC,antithrombine?……….

MALADIES HEMORRAGIQUES CONSTITUTIONNELLES :

maladies orphelinesPathologies acquises

CHIRURGIEN

Anesthésiste

Spécialiste de l’hémostase