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Revue ge ´ne ´rale Marqueurs biologiques de l’infarctus du myocarde Cardiac biomarkers for diagnosis of myocardial infarction G. Godet a, * , M. Bernard b , S. Ben Ayed c a De ´partement d’anesthe ´sie et re ´animation 2, ho ˆpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex, France b Service de biochimie, ho ˆpital Pitie ´-Salpe ´trie `re, 4781, boulevard de l’Ho ˆpital, 75851 Paris cedex 13, France c Laboratoire, clinique Montlouis, Paris, France Rec ¸u le 5 septembre 2008 ; accepte ´ le 14 janvier 2009 Disponible sur Internet le 21 mars 2009 Re ´sume ´ Le diagnostic de l’infarctus du myocarde postope ´ratoire est souvent difficile, les crite `res habituels de diagnostic s’ave ´rant peu sensibles (examen clinique, ECG pour les infarctus non-transmuraux), peu spe ´cifiques (marqueurs enzymatiques, anomalies e ´chographiques), ou difficiles de re ´alisation et d’interpre ´tation (anomalies scintigraphiques). La mise a ` la disposition des cliniciens de marqueurs biochimiques cardiospe ´- cifiques, ont permis de `s 1995, de revoir la place de la biologie dans le diagnostic de l’infarctus du myocarde postope ´ratoire. Le but de cette revue de la litte ´rature est de dresser un e ´tat des lieux apre `s 13 ans d’utilisation du dosage des troponines. # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´serve ´s. Mots cle ´s : Infarctus du myocarde ; Marqueurs biologique ; Troponines ; Cardiologie ; Chirurgie ; Traumatologie Abstract Diagnosis of postoperative myocardial infarction is often difficult, based on tools with a low sensitivity (clinical symptoms, EKG), or with a low specifity (old biomarkers, echocardiographic abnormalities) or inadequate for clinical practice (scintigraphy). Since 1995, clinicians may use more cardiospecific markers (troponin) allowing to modify strategy for postoperative myocardial infarction diagnosis. The aim of this review is to resume such an attitude. # 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Keywords: Myocardial infarction; Cardiac biomarkers; Troponin; Cardiology; Surgery; Trauma 1. Introduction Le diagnostic de l’infarctus du myocarde postope ´ratoire est souvent difficile, les crite `res habituels de diagnostic s’ave ´rant peu sensibles (examen clinique, ECG pour les infarctus non- transmuraux), peu spe ´cifiques (marqueurs enzymatiques, anomalies e ´chographiques), ou difficiles de re ´alisation et d’interpre ´tation (anomalies scintigraphiques). La mise a ` la disposition des cliniciens de marqueurs biochimiques cardiospe ´cifiques, ont permis de `s 1995, de revoir la place de la biologie dans le diagnostic de l’infarctus du myocarde postope ´ratoire [1–4]. Le but de cette revue de la litte ´rature est de dresser un e ´tat des lieux apre `s 13 ans d’utilisation du dosage des troponines. 2. Marqueurs du passe ´ Jusqu’au milieu des anne ´es 1990, on disposait du dosage de quelques prote ´ines dont des marqueurs enzymatiques, pour le diagnostic de l’infarctus du myocarde postope ´ratoire. Le dosage de certaines isoenzymes essentiellement cardiaques avait permis de gagner en spe ´cificite ´, mais les difficulte ´s d’interpre ´tation n’avaient pas permis a ` celles-ci de remporter la conviction des cliniciens, me ˆme en utilisant des index propres a ` chaque situation. Annales Franc ¸aises d’Anesthe ´sie et de Re ´animation 28 (2009) 321–331 * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (G. Godet). 0750-7658/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits re ´serve ´s. doi:10.1016/j.annfar.2009.01.017

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Revue generale

Marqueurs biologiques de l’infarctus du myocarde

Cardiac biomarkers for diagnosis of myocardial infarction

G. Godet a,*, M. Bernard b, S. Ben Ayed c

a Departement d’anesthesie et reanimation 2, hopital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex, Franceb Service de biochimie, hopital Pitie-Salpetriere, 47–81, boulevard de l’Hopital, 75851 Paris cedex 13, France

c Laboratoire, clinique Montlouis, Paris, France

Recu le 5 septembre 2008 ; accepte le 14 janvier 2009

Disponible sur Internet le 21 mars 2009

Resume

Le diagnostic de l’infarctus du myocarde postoperatoire est souvent difficile, les criteres habituels de diagnostic s’averant peu sensibles

(examen clinique, ECG pour les infarctus non-transmuraux), peu specifiques (marqueurs enzymatiques, anomalies echographiques), ou difficiles

de realisation et d’interpretation (anomalies scintigraphiques). La mise a la disposition des cliniciens de marqueurs biochimiques cardiospe-

cifiques, ont permis des 1995, de revoir la place de la biologie dans le diagnostic de l’infarctus du myocarde postoperatoire. Le but de cette revue de

la litterature est de dresser un etat des lieux apres 13 ans d’utilisation du dosage des troponines.

# 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

Mots cles : Infarctus du myocarde ; Marqueurs biologique ; Troponines ; Cardiologie ; Chirurgie ; Traumatologie

Abstract

Diagnosis of postoperative myocardial infarction is often difficult, based on tools with a low sensitivity (clinical symptoms, EKG), or with a low

specifity (old biomarkers, echocardiographic abnormalities) or inadequate for clinical practice (scintigraphy). Since 1995, clinicians may use more

cardiospecific markers (troponin) allowing to modify strategy for postoperative myocardial infarction diagnosis. The aim of this review is to

resume such an attitude.

# 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Keywords: Myocardial infarction; Cardiac biomarkers; Troponin; Cardiology; Surgery; Trauma

Annales Francaises d’Anesthesie et de Reanimation 28 (2009) 321–331

1. Introduction

Le diagnostic de l’infarctus du myocarde postoperatoire est

souvent difficile, les criteres habituels de diagnostic s’averant

peu sensibles (examen clinique, ECG pour les infarctus non-

transmuraux), peu specifiques (marqueurs enzymatiques,

anomalies echographiques), ou difficiles de realisation et

d’interpretation (anomalies scintigraphiques).

La mise a la disposition des cliniciens de marqueurs

biochimiques cardiospecifiques, ont permis des 1995, de revoir

la place de la biologie dans le diagnostic de l’infarctus du

* Auteur correspondant.

Adresse e-mail : [email protected] (G. Godet).

0750-7658/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserve

doi:10.1016/j.annfar.2009.01.017

myocarde postoperatoire [1–4]. Le but de cette revue de la

litterature est de dresser un etat des lieux apres 13 ans

d’utilisation du dosage des troponines.

2. Marqueurs du passe

Jusqu’au milieu des annees 1990, on disposait du dosage de

quelques proteines dont des marqueurs enzymatiques, pour le

diagnostic de l’infarctus du myocarde postoperatoire. Le

dosage de certaines isoenzymes essentiellement cardiaques

avait permis de gagner en specificite, mais les difficultes

d’interpretation n’avaient pas permis a celles-ci de remporter la

conviction des cliniciens, meme en utilisant des index propres a

chaque situation.

´s.

Page 2: Marqueurs biologiques de l’infarctus du myocarde.pdf

Fig. 1. Complexe des troponines.

G. Godet et al. / Annales Francaises d’Anesthesie et de Reanimation 28 (2009) 321–331322

Ces principaux parametres qui pouvaient etre doses pour

evaluer la souffrance myocardique et diagnostiquer l’infarctus

du myocarde postoperatoire, etaient les suivants :

2.1. Myoglobine

La myoglobine est une proteine de bas poids moleculaire,

abondante dans le muscle cardiaque mais egalement le muscle

squelettique. Elle est donc rapidement liberee par la cellule

myocardique infarcie et rapidement eliminee par voie renale,

sauf en cas d’insuffisance renale. Des taux eleves, faussement

positifs, peuvent donc etre observes, en cas d’atteinte

musculaire ou d’insuffisance renale.

Le dosage est realise par les methodes classiques

d’immunoanalyse (immunonephelemetrie, immunoturbidime-

trie, immunoenzymofluorimetrie et immunochimilumines-

cence).

L’interet du dosage de la myoglobine est sa rapidite, chez un

patient vu rapidement, dans les six premieres heures de son

infarctus. Sa valeur predictive negative est excellente, une

valeur normale permettant d’exclure le diagnostic. Un autre

interet est lie a sa cinetique rapide, permettant de suivre les

recidives precoces d’infarctus et l’evaluation des techniques de

reperfusion coronaire. La plus grande limite de ce dosage est

son absence de cardiospecificite, la myoglobine pouvant etre

liberee dans toutes les situations de chirurgie, en traumatologie,

chez les patients atteints de myopathies, lors des rhabdomyo-

lyses et dans les etats de choc. L’insuffisance renale severe

engendre egalement des faux-positifs.

Son interet majeur demeure l’exclusion d’infarctus en cas de

resultat negatif.

2.2. Isoenzyme MB de la creatine kinase (CK–MB)

La creatine-kinase existe sous forme de plusieurs isomeres

composes de chaınes differentes, M et B. L’isomere MB,

predominant au niveau myocardique, n’est cependant pas

specifique de celui-ci, puisque des taux de 3 % peuvent etre

retrouves dans le muscle squelettique, de 5 % dans la rate et la

prostate.

Le dosage de l’isoenzyme CK–MB peut se faire par de

nombreuses techniques. Des methodes electrophoretiques

permettent de mesurer de maniere assez precise l’activite

enzymatique de l’isoenzyme CK–MB, mais ces techniques sont

longues et donc peu adaptees a l’urgence. Les methodes par

inhibition immunologique sont l’objet de nombreux faux-

positifs, notamment par l’absence de distinction des sous-unites

B, mais egalement de la CK mitochondriale, etc. Les methodes

immunologiques de type sandwich, permettant une determina-

tion massique de l’isoenzyme CK–MB, sont tres sensibles.

Mais comme pour la myoglobine, le dosage est ininter-

pretable en cas de taux anormalement eleve de CK totale

(chirurgie, effort musculaire intense, etc.). Dans ces situations,

certains ont propose de rapporter les resultats de l’isoenzyme

CK–MB au dosage de CK totale en utilisant des index relatifs.

Malgre tout, le dosage de l’isoenzyme CK–MB reste tres

imparfait dans les contextes chirurgicaux [5].

3. Marqueurs actuels : le complexe des troponines

3.1. Caracteristiques des troponines

Les troponines sont un complexe de trois polypeptides de

structures differentes : C, T et I (Fig. 1).

La troponine C, site de fixation du calcium, est un

polypeptide de petit poids moleculaire (18 000 Da), qui existe

sous forme identique dans le myocarde et dans le muscle strie.

La troponine T (TnT), de poids moleculaire plus important

(37 500 Da) existe sous de nombreuses formes moleculaires

distinctes, avec deux isoformes cardiaques et 12 isoformes

musculaires. L’identite de sequence entre les isoformes

cardiaques et musculaires est de 90 % ; et l’heterogeneite

repose seulement sur six a 11 acides amines.

La troponine I (TnI), inhibitrice de l’activite ATPase de la

tete de myosine, existe sous trois formes differentes : deux

specifiques des muscles stries a contraction lente ou rapide et un

specifique du myocarde (TnIc). Une chaıne N-terminale de plus

de 30 acides amines rend compte de la faible homologie entre

formes musculaires et cardiaques de TnI.

Dans le genome humain, huit genes codant les troponines

ont ete identifies et leur localisation precisee. Parmi ces genes,

deux d’entre eux (TNNI3) et (TNNT2) codent respectivement

de maniere specifique les troponines I (TnIc) et T (TnTc)

cardiaques. En revanche, un meme gene (TNNC1) code non

seulement la troponine C cardiaque, mais egalement celle qui

est exprimee dans les fibres lentes du muscle strie squelettique,

rendant impossible l’utilisation de la troponine C comme

marqueur specifique du cardiomyocyte.

Les TnIc et TnTc renferment des serines et des threonines

qui peuvent etre phosphorylees in vivo, modifiant la capacite de

contraction de la fibre musculaire : il peut ainsi exister des

formes phosphorylees ou non de ces proteines. De plus, la TnIc,

contrairement a la TnT, renferme deux cysteines dans sa

sequence : il peut donc exister des formes oxydees et reduites de

la TnIc.

L’existence de ces differentes formes de la TnIc (complexee,

libre, reduite ou oxydee, phosphorylee ou non) a des incidences

en termes de reconnaissance par les anticorps utilises lors des

Page 3: Marqueurs biologiques de l’infarctus du myocarde.pdf

Tableau 1

Offre industrielle pour le dosage quantitatif de la troponine. Donnees des fournisseurs au 1er janvier 2005.

Societe Appareil Limite de

detection (mg/l)

99e percentile

(mg/l)

CV 10 %

(mg/l)

CV 20 %

(mg/l)

Norme fabricant

(mg/l)

Abbott diagnostic Axsym 2e G (nov 2004) < 0,02 0,04 0,16 – 0,16

Abbott diagnostic Architect < 0,01 0,012 0,032 – 0,032

Bayer health care ACS 180 SE 0,40 0,18

Diagnostic division Advia Centaur 0,030 0,15 0,33 0,15 0,1–1

Beckman Coulter Access/Access 2 UniCel

Dxl 800 Synchron Lxi 725

0,004 0,04 0,06 0,03 0,06

Biomerieux Vidas 0,040 0,04 0,085 0,06 0,1

Dade–Behring Dim RxL HM Dim RxL

Max Xpand HM

0,040 0,07 0,14 0,08 0,14

Dade–Behring Stratus CS 0,030 0,07 0,06 < 0,04 0,14

Diasorin Liaison 0,005 0,034 0,06 0,03 0,06

DPC Immulite 2000 0,200 0,32–0,39 0,5 0,30 0,4

OCD Vitros ECi 0,038 0,08 0,12 a 0,18 0,05 0,08–0,4

Tosoh bioscience AIA 600 II, 21, 1800 0,020 0,08 0,1 0,06 0,1

Roche diagnostics Elecsys 0,010 < 0,01 0,03 0,01 0,03–0,1

Ann Biol Clin, vol 63, n8 3, mai–juin 2005.

Tableau 2

Principales caracteristiques des differents marqueurs.

Poids

moleculaire

(Da)

Delai

d’obtention

d’un taux

pathologique

Pic Delai de

normalisation

Myoglobine 17800 1 a 4 h 6 a 7 h 24 h

TnIc 23500 3 a 12 h 24 h 5 a 10 j

TnTc 33000 3 a 12 h 12 a 48 h 5 a 14 j

CK–MB 86000 3 a 12 h 24 h 48 a 72 h

G. Godet et al. / Annales Francaises d’Anesthesie et de Reanimation 28 (2009) 321–331 323

dosages. Ces anticorps doivent reconnaıtre l’ensemble de ces

formes et idealement de facon equimoleculaire, afin d’optimi-

ser les performances des dosages. De plus, les anticorps doivent

etre diriges contre des regions de la molecule peu sensibles a la

proteolyse. Enfin, comme la TnIc referme dans sa sequence des

regions basiques, ces dernieres peuvent former des complexes

avec des molecules chargees negativement comme l’heparine.

La selection d’anticorps reconnaissant des epitopes specifi-

ques cardiaques (TnTc et TnIc) a permis la mise au point

d’immunodosages specifiques de ces proteines. Pour la TnT, son

dosage a ete initialement developpe par Katus et al. [6] et meme si

un seul fabricant le commercialise (Roche Diagnostics), il existe

des differences entre les valeurs obtenues avec les anticorps de

premiere ou de derniere generation. En ce qui concerne la TnIc,

son dosage est encore en cours de standardisation. L’heteroge-

neite des seuils decisionnels de chacun des dosages proposes

dans le commerce peut etre expliquee en partie par l’absence de

correspondance entre les systemes antigene-anticorps utilises par

les differents fabricants.

Le Tableau 1 rapporte les techniques existantes et les valeurs

couramment admises.

3.2. Cinetique comparee

De poids moleculaires differents, les differents marqueurs de

lyse myocardique ont des cinetiques differentes, ce qui peut

conditionner leur utilisation dans le diagnostic de l’infarctus.

Le Tableau 2 et la Fig. 2 reprennent ces principales

caracteristiques.

Il est possible que la TnIc soit moins sensible que la TnT pour

detecter des atteintes myocardiques subcliniques, des micro-

necroses ou des modifications structurales du ventricule droit [7].

3.3. Fiabilite du dosage et interferences

Si en absence de pathologie cardiaque, la concentration de

troponine dans le sang circulant est tres faible, chez les malades

elle peut etre tres elevee. Cela necessite d’un point de vue

analytique une large etendue de mesure de la methode. De plus,

il existe une grande heterogeneite dans les formes circulantes

de troponine : des formes libres de la TnIc et des complexes

binaires (I et C) ou tertiaires (C, I et T), des formes ayant subi

des transformations post-traductionnelles (oxydees ou reduites,

phosphorylees ou non) de cinetiques differentes, ont ete mises

en evidence, ce qui pourrait expliquer les differences entre les

techniques de dosage [8–10]. En effet, les anticorps du marche

reconnaissent bien les differentes formes mais pas les memes

epitopes et avec des affinites differentes.

Par ailleurs, des interferences dans le dosage de la TnIc

notamment, ont pu etre rattachees a la perfusion, chez des

patients sans facteur de risque coronaire, de solutes de

remplissage type hydroxyethylamidon [11]. Cette interference

est probable, liee a un effet matrice, mais negligeable pour des

volumes de remplissage compatibles avec les donnees de

l’AMM de ces produits [12]. En presence de dilutions

croissantes de gelatines fluides modifiees, d’hydroxylethyla-

midon et d’albumine humaine, on observe une majoration de

l’ordre de 10 % des valeurs non nulles de TnIc, pour des

dilutions superieures a 40 % par le produit de remplissage. Ces

surestimations dans la determination de la TnIc sont plus

importantes avec l’albumine humaine. Les valeurs nulles de

TnIc ne sont jamais modifiees. La determination reste donc

fiable pour des patients ayant recu des produits de remplissage

aux concentrations habituellement utilisees [11,12]. Actuelle-

ment, avec les nouvelles generations de TnIc et l’efficacite des

Page 4: Marqueurs biologiques de l’infarctus du myocarde.pdf

Fig. 2. Cinetique comparee des differents marqueurs biologiques.

G. Godet et al. / Annales Francaises d’Anesthesie et de Reanimation 28 (2009) 321–331324

procedures de lavage lors des immunodosages, ces inter-

ferences tendent a disparaıtre.

En reanimation, certains auteurs ont observe des valeurs

elevees de TnIc et cela de facon inattendue, chez des patients

infectes ou en etat de choc septique [13]. La principale

explication est egalement la plus rationnelle : le myocarde,

comme le foie, le rein, le tube digestif et le cerveau, peut

souffrir d’un etat hemodynamique precaire, les myocytes

liberant donc de la TnIc. Des elevations parfois considerables

peuvent ainsi etre observees chez des patients jeunes sans

facteur de risque coronaire. On observe ici un parfait modele de

dommage myocardique. Plus troublante est l’existence

d’interferences dans d’autres immunodosages lors de pre-

levement de patients atteints de choc septique. L’explication

pourrait etre fournie par les resultats d’une etude in vitro

realisee sur des pools de serums depourvus des parametres a

doser (TnIc, hCG. . .). Ces serums ont ete surcharges en

colonies bacteriennes de bacilles gram negatif et de strepto-

coques de type A. Dans ces conditions, il a ete observe une

relation lineaire entre la concentration bacterienne et les valeurs

des parametres biochimiques doses [14].

On a suspecte la possibilite d’une perturbation du dosage

des troponines en cas de modification de la fonction renale

[7,15,16]. Cette interference presente deux volets :

� il existe une difference importante entre TnT et TnIc en ce qui

concerne leur cinetique. Du fait de leurs poids moleculaires

respectifs, la premiere peut avoir une elimination retardee en

cas d’insuffisance renale, aigue ou chronique et des taux

faussement augmentes, ce qui peut conduire a des diagnostics

d’infarctus du myocarde par exces avec la TnT [15–18] ;

� depuis le developpement de la deuxieme, voire troisieme

generation de dosages de la TnT, les anticorps utilises, ne

detectant pas les isoformes squelettiques de la TnT, seraient

entierement cardiospecifiques. Le dosage de la TnT n’est

donc plus perturbe par l’existence d’isoformes musculaires,

augmentees chez l’insuffisant renal.

3.4. Apport du dosage de la Troponine I cardiaque

3.4.1. En cardiologie

En cardiologie, alors que d’apres l’OMS, le diagnostic de

l’infarctus repose sur l’existence d’au moins deux des trois

anomalies suivantes : douleur, modifications ECG, elevation

d’enzymes seriques, on se trouve souvent confronte a des

situations ou la douleur est absente (patient diabetique,

transplante cardiaque), ou l’ECG est atypique (infarctus sans

onde Q, non-transmural, mais de pronostic aussi severe que les

infarctus transmuraux), ou difficile a interpreter (existence d’un

bloc de branche gauche ou d’un pacemaker). On concoit donc

l’interet d’un marqueur fiable, meme dans ces situations [19].

La tres grande sensibilite de la TnIc pour le diagnostic de

l’infarctus est la cause d’une augmentation apparente de la

maladie, de pres d’un tiers dans l’etude de Ferguson et al. [20].

Il existe donc un benefice pour les patients qui sont maintenant

mieux detectes. Mais cela pose avec acuite la necessite d’une

remise a niveau de la politique de sante, puisque plus de patients

doivent avoir une prise en charge en milieu specialise.

Les differents experts (NACB et ESC/ACC) [21–23] en

redefinissant les criteres de diagnostic d’infarctus ont egalement

donne des recommandations sur l’utilisation de ce nouveau

biomarqueur utilise comme « gold standard ». Le seuil retenu est

le 99e percentile etabli sur une population de sujets sains [24]. La

precision du dosage etant plus faible pour les valeurs basses, les

experts ont ajoute un second critere pour la valeur seuil : un

coefficient de variation analytique inferieur a 10 %, ce qui permet

de s’assurer que le test utilise reste tres precis a ces valeurs basses

[24,25]. Cette valeur tres basse est en accord avec les etudes

portant sur les SCA montrant qu’une elevation meme minime de

la troponine dans les premieres heures suivant le debut d’une

douleur thoracique etait le facteur predictif independant de

survenue de complications majeures [26].

Un probleme frequent de la cardiologie est celui des angors

instables [27–30]. Un marqueur fiable va permettre de faire la

part entre deux pathologies sans solution de continuite : la crise

d’angor et l’infarctus authentique, la premiere pouvant realiser

a bas bruit de veritables micronecroses. La TnIc va permettre ici

d’affiner le diagnostic, notamment dans le cadre de l’urgence

grace a la biologie delocalisee [31], mais egalement d’evaluer

le pronostic de la maladie coronaire.

De plus, comme pour les autres marqueurs, on dispose avec

la TnIc d’un bon marqueur de l’efficacite des traitements a

visee coronaire, thrombolyse ou angioplastie [32–34]. La TnIc

permet egalement de juger des effets deleteres eventuels en

radiologie interventionnelle en pediatrie [35] et lors des

fulgurations [36]. Les concentrations de TnIc ne sont pas

modifiees par les cardioversions [37].

En dehors de la maladie coronaire, on accorde un role

pronostique aux valeurs de TnIc dans les myocardites [38],

mais ces elevations de troponine sont peut-etre, dans ce

contexte, en rapport avec un spasme coronaire.

Un apport du dosage de la troponine est de permettre un

pronostic sur l’evolutivite de la maladie coronaire [27,39–41].

Antman, dans l’etude TIMI IIIB, a montre une augmentation de

la mortalite de cause cardiaque, proportionnelle aux valeurs de

TnIc observees [39,40] (Fig. 3).

3.4.2. En chirurgie non cardiaque

C’est dans un contexte chirurgical que le diagnostic de

l’infarctus est le plus difficile.

Page 5: Marqueurs biologiques de l’infarctus du myocarde.pdf

Fig. 3. Relation entre le taux de TnIc et la mortalite a 42 jours (d’apres [39] :

etude TIMI IIIB, Antman et al., N Engl J Med 1996;335:1342–9).

Fig. 4. a : pics de CK–MB ; b : pics de ratio CK–MB/CK totale ; c : pics de

troponine Ic, [54].

G. Godet et al. / Annales Francaises d’Anesthesie et de Reanimation 28 (2009) 321–331 325

La douleur est presque toujours absente (analgesie

residuelle, modification de l’integration de la douleur),

l’ECG est difficilement contributif (10 % seulement des

infarctus du myocarde postoperatoires sont marques par une

onde Q, alors que les troubles de repolarisation doivent persister

au moins 48 heures pour etayer le diagnostic) [42–44]. L’acte

chirurgical entraıne une elevation parfois importante des

enzymes seriques (attrition chirurgicale, rhabdomyolyse dans

le contexte de la chirurgie vasculaire) [46–51].

Dans ce contexte, la TnIc est un marqueur specifique [52] et

sensible de l’infarctus du myocarde postoperatoire [53].

Des valeurs de TnIc superieures ou egales a 1,5 mg/l sont

pathognomoniques d’un infarctus [54]. Jusqu’en 2000, il etait

plus difficile de conclure sur les valeurs intermediaires (entre

0,2 et 1,5 mg/l). Mais, depuis le developpement des dernieres

trousses de dosage des troponines, on dispose d’une meilleure

sensibilite et d’une limite de detection pouvant aller jusqu’a

0,03 mg/l. On considere qu’il existe un simple continuum entre

le simple angor et l’infarctus, passant par la necrose

rudimentaire.

Comme en cardiologie medicale, un interet majeur du

dosage de la TnIc est d’avoir egalement un role pronostique

dans la maladie coronaire. Ce caractere pronostique a ete

retrouve apres chirurgie aortique et dans plusieurs types de

chirurgie [52,55–62].

Un seul auteur a demontre ce meme role predictif pour la

TnT [50].

Les Fig. 4a–c, empruntees a Adams et al. [54], illustrent bien

les sensibilites et specificites respectives de CK–MB, du ratio

CK–MB/CK totale et de la TnIc en postoperatoire de chirurgie

non cardiaque chez des patients indemnes ou non d’infarctus.

Seule la TnIc n’est pas entachee de faux-positifs ou de faux-

negatifs.

L’interet de la TnIc en chirurgie non cardiaque a d’abord ete

note en chirurgie vasculaire reglee [60,63–66] ou en urgence

[67], mais egalement en chirurgie viscerale [68], orthopedique

[69–71], pediatrique, urologique ou gynecologique [72,73].

C’est dans ce contexte chirurgical que la TnIc a largement

contribue au concept de dommage myocardique : en periode

postoperatoire, les necroses myocardiques sont le plus souvent,

non pas transmurales, mais rudimentaires ou sous-endocardi-

ques. Cette particularite rend d’ailleurs compte de la plus

grande difficulte d’interpretation de l’ECG. Des auteurs ont

parle alors de « myocardial damage » [55]. Ce dommage

myocardique n’est pas consecutif a une thrombose coronaire

mais plutot a des phenomenes ischemiques d’origine hemo-

dynamique (dans une acceptation large du terme, avec

principalement un role des diminutions de pression de

perfusion coronaire et/ou une augmentation de la contrainte

systolique du ventriculaire gauche (acces hypertensif, tachy-

cardie) et/ou une baisse du transport de l’oxygene (hypo-

volemie, anemie aigue). Les lesions de necrose sont ainsi moins

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Fig. 5. « Cutoff » de troponine Ic chez des patients operes avec cardioplegie et/

ou hypothermie profonde [107].

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profondes mais de plus grande etendue, non systematisees a des

segments de parenchyme myocardique. Ces lesions non

transmurales ont le meme pronostic a court et long termes

que les infarctus transmuraux, ce qui rend evidemment

primordial leur diagnostic. La ponderation de la masse infarcie

est apprehendable de maniere approchee par la mesure de l’aire

sous la courbe (cinetique de la TnIc en fonction du temps).

Une litterature abondante a, depuis les premieres publica-

tions, confirme la place de ce marqueur pour le diagnostic de la

necrose myocardique postoperatoire en chirurgie non-car-

diaque par des travaux cliniques [38,40,43,52,53,59–62,68,74–

78] et affirme par des revues ou des editoriaux [79–83] et

rarement contredits [8,61].

Plus recemment, la place du dosage de la TnT a ete propose

avec la meme fiabilite [6,47,51,59,84,85].

La superiorite de la TnIc sur le dosage de la CK–MB a ete

prouve par de nombreux travaux [54,64,66,69,75–77,86–89].

3.4.3. En chirurgie cardiaque

Dans ce type de chirurgie, une atteinte cardiaque mecanique

est constante, consecutive aux manipulations directes du

muscle, aux decharges et canulations et peut-etre minoree

par la technique de cardioplegie. Les sensibilites et specificites

de la TnIc expliquent l’observation de valeurs augmentees dans

la periode postoperatoire, meme en l’absence de complications

[48,90,91]. Il faut donc dans ce type de chirurgie, etablir des

« cutoff », peut-etre propres a chaque equipe, bien que les

premiers resultats publies soient tous assez concordants : un

taux entre 10 et 15 mg/l semblent etre la valeur frontiere

entre patients indemnes et patients atteints de complications

cardiaques [48,90–101] en chirurgie coronaire. Des « cutoff »

specifiques doivent etre recherches dans les autres procedures

de chirurgie cardiaque telles que chirurgie valvulaire [101], ou

chirurgie coronaire a cœur battant [102–106].

Par analogie, un « cutoff » doit etre determine pour les

procedures chirurgicales plus lourdes comprenant cardioplegie

et arret circulatoire en hypothermie profonde, cette derniere

abaissant peut-etre le seuil des valeurs a considerer comme

pathologiques. La figure ci-dessous rapporte les valeurs de TnIc

dans trois groupes de patients avec ou sans complication

cardiaque apres : chirurgie coronaire (groupe 1), chirurgie de

l’aorte ascendante ou de la crosse en hypothermie profonde,

avec cardioplegie (groupe 2) et apres chirurgie de l’aorte

thoracique descendante en hypothermie profonde, la thoraco-

tomie gauche rendant techniquement difficile la realisation

d’une cardioplegie (groupe 3). Un « cutoff » est defini pour

chaque groupe comme la valeur moyenne + deux deviations

standards des patients indemnes de complication cardiaque.

Pour les trois groupes de patients, la specificite et la sensibilite

de la TnIc sont retrouvees puisque tous les patients indemnes

ont des valeurs a j1 inferieures au « cutoff » et tous les patients

avec complications cardiaques postoperatoires ont des valeurs

superieures a ce « cutoff ». On doit noter que les patients sans

cardioplegie (groupe 3) ont des valeurs moyennes plus elevees

que ceux du groupe 1, ce qui affirme l’importance de la

cardioplegie ; les valeurs intermediaires retrouvees dans le

groupe 2 sont en faveur de l’existence d’une cardioprotection

par le froid [107]. Ces resultats preliminaires sont confirmes sur

un plus grand collectif de patients.

La Fig. 5 rapporte les « cutoff » de TnIc chez des patients

operes avec cardioplegie et/ou hypothermie profonde [107].

Des travaux qui comparent differentes solutions de

cardioplegie, la TnIc etant dans ces etudes, l’« end point »

retenu, ont ete publies [108–111], confirmant la fiabilite du

marqueur.

Des etudes sur le preconditionnement cardiaque s’appuient

maintenant sur la TnIc [112,113].

Les equipes de chirurgie cardiopediatrique l’utilisent

largement, meme chez des patients qui sont a l’evidence,

indemnes de lesions coronaires, mais chez qui on veut

monitorer le dommage myocardique [72,114,115].

Enfin, plus recemment, on retrouve un role pronostique de la

TnIc apres chirurgie cardiaque, sur la mortalite hospitaliere

[116].

3.4.3.1. Cas particulier de la transplantation cardiaque. La

transplantation cardiaque semble beneficier egalement de ce

nouveau dosage. La TnIc paraıt avoir une incidence

pronostique sur le resultat de la greffe. On constate une

normalisation rapide des taux de TnIc apres greffe a evolution

favorable, une elevation plus importante et une decroissance

plus lente en cas d’echec de la greffe. La TnIc permet

egalement la detection des rejets massifs, les simples rejets

« immunologiques » ne se traduisant pas par une elevation de la

TnIc [117–119]. Ces resultats ne sont pas retrouves par d’autres

auteurs [120].

3.4.4. En traumatologie et en reanimation

Les resultats sont egalement encourageants dans le domaine

de la traumatologie, ou la TnIc represente une aide au

diagnostic puisque les lesions des muscles stries n’interferent

pas sur son dosage [121–124]. Dans ce domaine egalement, la

TnT etait en retrait, notamment dans le diagnostic des

contusions myocardiques [125], essentiellement du fait de la

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possible existence d’une insuffisance renale dans ce contexte du

fait d’un manque de specificite des anticorps. L’amelioration de

leur specificite semble avoir regle ce probleme, mais des etudes

seront necessaires pour demontrer si l’augmentation de la TnT

reflete reellement une atteint myocardique chez les patients en

insuffisance renale chronique et /ou en dialyse. La TnT, en

revanche, est tres bien correlee aux modifications de la FRS

mesuree par ETO chez les sujets en etat de mort cerebrale, ce

qui represente une aide au bilan pretransplantation des greffons

cardiaques [125,126].

4. Approche actuelle de l’utilisation du dosage de laTnIc

Un premier progres important nous est fourni par l’industrie

qui nous permet de disposer de techniques plus sensibles,

permettant de raisonner sur des valeurs seuils tres basses, mais

avec encore des grandes differences d’une technique a l’autre

[127]. Ces seuls points meritent d’ailleurs de se poser, avec

acuite, le probleme de la redefinition des valeurs « cutoff » de

TnIc, etablies historiquement par confrontation avec des

marqueurs tels que la CK–MB, marqueur moins sensible que

la TnIc. En corollaire, la litterature medicale sur le sujet doit se

faire plus rigoureuse, rapportant les techniques utilisees de

dosage, leur sensibilite, leur precision, les temps de pre-

levement et les valeurs retenues comme pathologiques. Cela

doit etre une priorite a la fois des auteurs et des redacteurs des

revues medicales [128].

On assiste, par ailleurs, a une profonde evolution du

raisonnement medical en ce qui concerne le diagnostic des

complications cardiaques postoperatoires. Cette periode post-

operatoire est marquee par l’existence de nombreux facteurs

qui exposent le patient a risque a la survenue de ces

complications. Certains facteurs sont directement lies a

l’existence de lesions coronaires, considerees comme vulnera-

bles, qui peuvent etre l’objet de rupture de plaques

atheromateuses. D’autres facteurs sont lies plus specifiquement

au patient, egalement qualifiable de vulnerable, avec, dans cette

periode postoperatoire, l’existence de nombreux facteurs qui

peuvent faire le lit des complications cardiaques : augmentation

du risque thrombogene avec en particulier un etat d’hyper-

agregabilite, augmentation de l’activite adrenergique en rapport

notamment avec la douleur postoperatoire, mais on peut citer

egalement tous les facteurs qui contribuent a modifier la

balance energetique du myocarde tels qu’une anemie, une

instabilite hemodynamique et/ou une tachycardie. La TnIc est

sans doute le marqueur qui va permettre de mieux comprendre

la physiopathogenie de l’infarctus et du dommage myocardique

postoperatoire. Des maintenant, on peut observer des profils

cinetiques des taux de TnIc tres differents, quand ils sont

pathologiques :

� infarctus avec elevation de la TnIc au-dessus d’une valeur

« cutoff », de survenue immediate (24 a 48 heures) ;

� infarctus avec elevation de la TnIc au-dessus d’une valeur

« cutoff », de survenue retardee (� 4 jours), mais qui apparaıt

apres une elevation intermediaire de la TnIc ;

� elevation intermediaire du marqueur qui reste toujours en-

dessous du seuil pathognomonique d’infarctus : on parle alors

de dommage myocardique.

Ces differents profils n’ont pas qu’un interet descriptif

puisqu’ils semblent etroitement correles a la mortalite des

patients [78]. Une analyse retrospective de 1152 patients operes

consecutivement de chirurgie aortique sous-renale, monitores

systematiquement par le dosage de la TnIc de la periode de

reveil jusqu’a j3 postoperatoire, a montre une mortalite

hospitaliere significativement augmentee par rapport aux

patients indemnes d’elevation de la TnIc (2,8 %), chez les

patients ayant presente un dommage myocardique post-

operatoire (7,5 % chez 106 patients), mais surtout chez les

patients avec infarctus postoperatoire, qu’il soit immediat

(24,8 % chez 21 patients) ou differe (20,7 % chez 37 patients).

En resume, les progres analytiques du dosage des troponines,

notamment la TnIc, potentialisent leurs qualites diagnostiques

(augmentation de la sensibilite, determination du 99e percentile

sur des donneurs sains) et font de ces molecules un marqueur de

choix pour evaluer les dommages myocardiques mineurs.

Ce marqueur permet d’affirmer ou d’exclure un infarctus, de

suivre un patient avec angor instable, de surveiller l’efficacite

d’un traitement de revascularisation coronaire, mais surtout

permet le diagnostic d’infarctus du myocarde postoperatoire,

dans tous les types de chirurgie. De plus, les lesions musculaires

dues a l’acte chirurgical et l’insuffisance renale n’engendrent

pas de faux-positifs pour son dosage. Certains medicaments

(produits de remplissage) et certaines situations medicales

(infections) perturbent le dosage en le majorant de l’ordre de

10 %, ce qui ne conduit jamais a modifier un diagnostic ou la

prise en charge des patients.

Au total, le diagnostic d’infarctus du myocarde peut etre

pose sur des anomalies cliniques, des modifications ECG, des

elevations de marqueurs biochimiques, des modifications

echographiques, isotopiques ou en resonance magnetique,

des constatations autopsiques.

La frequence de diagnostic de l’infarctus myocardique va

dependre non seulement de l’outil diagnostique utilise, mais

egalement de la frequence d’utilisation de cet outil. Ainsi, des

prelevements quotidiens de certains marqueurs tels que la CK–

MB peuvent ignorer un pic d’elevation, compte tenu de sa

cinetique, conduisant a une sous-estimation du diagnostic. A

l’oppose, la non-specificite de certains marqueurs peut conduire

a une surestimation du diagnostic. Certaines anomalies ECG

(modification prolongee du segment ST d’au moins trois jours

pour affirmer le diagnostic) peuvent conduire a un diagnostic

retarde. D’autres techniques ne sont pas utilisables en urgence et/

ou repetables. L’utilisation d’un marqueur plus sensible et plus

specifique, utilisable en routine clinique, permet de porter au

mieux le diagnostic, avec de maniere certaine une frequence

apparente accrue. Mais, la troponine permet de poser ce

diagnostic avec un bon niveau de preuve, apporte par une etroite

correlation entre les elevations du marqueur et le pronostic du

patient. Ainsi, toute elevation de la troponine est marquee par une

augmentation de la morbimortalite a 30 jours, six mois, un an et

meme au-dela d’un an.

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Neanmoins, l’utilisation de ce marqueur ne doit etre

recommandee que chez des patients coronariens patents ou a

risque de maladie coronaire, ou chez des patients presentant des

anomalies cliniques de dysfonction cardiaque. De plus,

l’utilisation de ce marqueur ne peut affranchir de la pratique

d’ECG chez le sujet a risque, car ce dernier examen peut

permettre un diagnostic plus rapide, notamment dans les

situations de thrombose d’artere coronaire native ou de

thrombose intrastent.

En conclusion, la troponine est le parametre sensible et

specifique attendu par les cliniciens dans les contextes

perioperatoires.

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