MEDICAMENTS ET GROSSESSE Dr Elisabeth ELEFANT Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT). Hôpital Armand-Trousseau. Présidente

MEDICAMENTS ET GROSSESSE

Dr Elisabeth ELEFANT

Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT). Hôpital Armand-Trousseau. http://www.lecrat.org

Présidente du Groupe « Reproduction, Grossesse et Allaitement » AFSSAPS.

NATURE DES RISQUES EN COURS DE GROSSESSE

• Risque tératogène: malformatif au sens classique (morphotératogène). Période à risque: 2 premiers mois.

• Risque fœtal: action sur le développement ou la maturation fœtale (foetotoxicité). Période à risque: 7 derniers mois.

• Risque néonatal: effet direct du produit administré avant l’accouchement.

• Risque à distance: cancérogenèse, troubles du comportement...Période à risque: toute la grossesse.

• Ne pas limiter les précautions de prescription au seul premier trimestre

DONNEES GENERALES

• Taux de base des malformations congénitales : 2 à 3%

• La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100% de malformations. Au pire : 20 à 30%.

• Les expositions pouvant justifier une interruption de grossesse sont très rares :

• dérivés de synthèse de la vitamine A per os (Roaccutane*, Soriatane*)

• alcoolisme maternel• thalidomide• chimiothérapie anticancéreuse et radiothérapie

• Malgré un risque connu pour le fœtus ou l’enfant, certains traitements sont indispensables au traitement maternel : bénéfice maternel +++

• Un diagnostic anténatal peut permettre de dépister d’éventuelles anomalies en cours de grossesse pour ces expositions:– lithium– thymorégulateurs – certains anti-convulsivants…

DONNEES GENERALES

MODIFICATIONS PHARMACOLOGIQUES EN COURS DE GROSSESSE

ABSORPTION 1° Gastro-intestinale

– Augmentation du temps de vidange gastrique et du péristaltisme intestinal

– Augmentation du pH gastrique– Vômissements

2° Pulmonaire– Paramètres physiologiques modifiés pendant la grossesse d’où :– Quantités totales inhalées augmentent pendant la

grossesse – Transfert des gaz semble ralenti (ex : capacité de diffusion du

CO2 diminue légèrement pendant la grossesse)

ABSORPTION3° Cutanée

Facteurs limitant le passage cutané sont modifiés :– PM bas : bon passage– Surface exposée proportionnelle à l’absorption– Lésions (couche cornée en particulier) augmente l’absorption– Etat d’hydratation du stratum corneum augmente au cours de la

grossesse, d’où une absorption accrue des substances polaires– Finesse de la peau selon les parties du corps favorise le passage– Occlusion et température élevée favorisent le passage– Flux sanguins locaux varient au cours de grossesse :

• augmentés par 6 aux mains et par 2 aux pieds• pas de modification au bras et aux jambes

Métabolisme dans le derme semble possible, ainsi qu ’un stockage avec relargage ultérieur.


• DEBIT CARDIAQUE Augmenté de près de 50 % dès la fin du 1° trimestre

Débit régionaux augmentés :peau, reins, poumons, utérus. Entraînement plus rapide dans la circulation par contact local (peau, poumons)

• DISTRIBUTION Fortement modifiée en cours de grossesse, essentiellement en raison de

l’augmentation du volume circulant de 40 à 50 % ( maximum à 30-34 SA) et de l ’accroissement du compartiment aqueux intra et extra-cellulaire.Conséquence essentielle :dilution des substances et augmentation du volume de distribution (et donc de la demi-vie d’élimination) des produits.

• METABOLISMEPeu modifié

• ELIMINATIONElimination rénale très augmentée (en raison d’une accélération de la filtration glomérulaire et de l’excrétion, dues à l’augmentation du débit cardiaque)


PARAMETRES PLACENTAIRES

PASSAGE TRANSPLACENTAIRE

• Le placenta n’est pas une barrière– Epaisseur de la membrane de 20 à 2µ– Surface d’échange augmente tout au long de la grossesse– Critères identiques à ceux des autres passages

transmembranaires : diffusion simple essentiellement.– Donc le passage augmente avec :

» le petit poids moléculaire» le faible degré d’ionisation» la liposolubilité» la vascularisation placentaire

• Rôle métabolique du placenta est limité

PARAMETRES FOETAUX

1.METABOLISME– Oxydo-réduction en place tôt (5°-6°semaine)– Glycuroconjugaison presque nulle jusqu’au terme

» problème des métabolites actifs» problème de l’immaturité de conjugaison

2.DISTRIBUTIONCirculation particulière d’où distribution rapide aux organes cibles

» shunt partiel du foie» court-circuit de la circulation pulmonaire

3.ELIMINATION Passe essentiellement par la mère (organe épurateur du fœtus)

METHODE D’EVALUATION DU RISQUE

Données animales:

Trois segments reproduisent les différentes étapes de la reproduction :

1. fertilité2. organogenèse (sur 2 espèces différentes : rongeurs et non rongeurs)3. vie fœtale /allaitement

METHODE D’EVALUATION DU RISQUEANIMAL

Segment I: étude le la fertilité• Au moins 1 espèce• 3 niveaux de dose• Lots de 24 animaux de chaque sexe• Mâles traités 70 jours avant accouplement• Femelles traitées 14 jours avant accouplement• La moitié des femelles continue d’être traitée pendant la

gestation• Moitié des femelles sacrifiée 5-6 jours avant la mise bas• Moitié met bas naturellement, on laisse aller jusqu’au sevrage


Segment II: étude d’embryotoxicité et du pouvoir tératogène 2 espèces (dont 1 non rongeur) 3 niveaux de dose Lots de 20 femelles gravides pour les rongeurs, 12 pour les non

rongeurs Durée du traitement:

J5-J6 jusqu’à J15: rongeursJ5-J6 jusqu’à J18: non rongeurs

Césarienne avant la mise bas Etude qualitative et quantitative des protées:

mères: corps jaunes, implantations, résorptionsfœtus: anomalies externes, squelette et viscères

Nécessité données historiques sur les souches et évaluation statistique rigoureuse


Segment III: étude péri et post-natale Au moins 1 espèce (rat)*3 niveaux de dose Lots de 12 femelles gravides Durée du traitement: J15 au sevrage Animaux sacrifiés et autopsiés

DANS LA PRATIQUE

Pas de malformation chez l ’animal Point rassurant car on ne connaît pas de substance

malformative chez l’Homme qui ne le soit pas aussi chez l’animal. Donc a priori, on rassure si l’exploration des fonctions de reproduction correctement effectuée est négative.

Effet malformatif chez l ’animal Cet élément ne constitue pas l’argument systématique pour

conseiller une interruption de la grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

DANS LA PRATIQUE

CONCLUSION

Pour une même substance on peut être amené à déconseiller la prescription lorsque la grossesse est connue, sans pour autant évoquer une interruption de grossesse si le produit a été pris par mégarde au cours d ’une grossesse ignorée ni le proposer en cours de grossesse.

• Dérivé de synthèse du rétinol: – 13-cis-retinoic acid – existe à l ’état naturel dans l ’organisme en très

petites quantités, comme métabolite du rétinol

• Demi-vie d ’élimination plasmatique– 10 à 20 h pour le principe actif, – 24 à 49 h pour le métabolite actif élimination

complète (8 demi-vies, soit 99.7% éliminés) en 16.3 jours

• Indications très limitées, surveillance particulière ++

• Posologies: 0.5 à 1 mg/kg/j. Cures de 16 semaines

ISOTRETINOINE ROACCUTANE*

• Une centaine de cas isolés recensés• Anomalies des dérivés des crêtes neurales

crâniales:– crânio-faciales: microties, anoties, agénésies ou

sténoses du conduit auditif externe, – cardio-vasculaires: tétralogie de Fallot, TGV,

ventricule à double entrée, tronc artériel commun, CIV haute, artère sous-clavière rétro-oesophagienne, hypoplasie aortique

– SNC: hydrocéphalies (sténoses aqueduc de Sylvius, kystes du 4° ventricule, holoprosencéphalie), malformations cérébrales (hypoplasie ou agénésie cérébelleuse, microdygénésie cérébelleuse, agénésie focale, agyrie focale corticale, hétérotopies, calcifications)

– thymus: hypoplasie, aplasies, ectopies


• Fréquence du risque: 23 %

• Période à risque difficile à établir: au moins les deux premiers mois de grossesse

• Recommandations: mesures de prescription et de délivrance très particulières (consentement écrit, tests de grossesse mensuels..)

• Contraception efficace obligatoire pendant toute la durée du traitement et le mois qui suit son arrêt


• Neurolithium* (Gluconate de Li), Téralithe* (Carbonate de Li)

• Indications: maladie bipolaire Tt au long cours• Cardiopathies congénitales : environ 8% des cas• Spécificité : maladie d’Ebstein : 1 à 3% versus 1/20.000

population générale• Risque faible mais existe• Intérêt du diagnostic anténatal sur le cœur fœtal• Différentes stratégies possibles (fin de l’organogenèse

cardiaque vers J50) et demi-vie d’environ 24h• Surveillance des lithiémies en fin de grossesse• Surveillance du NNé: fonction cardiaque +/- lithiémie au

cordon

LITHIUM

• Données générales:

– Analogue de prostaglandine E1– Demi-vie courte: 1.5 h– Dose humaine thérapeutique:12 µg/kg– Comprimés à 200 µg– Indications de l’AMM: gastroentérologie, orthogénie

• Animal: – pas de malformation chez le rat (100.000 µg/kg/j) et

le lapin (1.000 µg/kg/j). Résorptions chez le lapin.

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• Homme:

– Malformations signalées au Brésil dans un contexte d’avortements clandestins:

• une cinquantaine de cas isolés recueillis rétrospectivement

• deux études cas-témoins (Pastuszak 1998, Vargas 2000)

– Pas d’augmentation des malformations lors de l’utilisation sur prescription médicale avérée dans 3 séries prospectives (Schüler 1999, CRPV 1999, et 2005 avec participation du CRAT)


• Description des malformations:

– Syndromes de Moëbius: paralysie des 6° et 7° paires crâniennes, bilatérale le plus souvent

– Parfois associés à des anomalies des membres: • réductionnelles: agénésies de doigts, de phalanges, de

métacarpes, absence unilatérale de pied, « anneaux de striction »

• ou autres: syndactylies, camptodactylies, pieds bots, arthrogrypose

– Quelques hydrocéphalies toujours associées aux anomalies précédentes


• Contextes d’exposition:

– tentative d’avortement clandestin dans la quasi totalité des cas

– au cours du 1° trimestre, mais peu de précisions, avant 12 SA le plus souvent

– par voie orale et/ou vaginale (2 cas par voie IV)– posologie variable– association à d’autres produits à visée abortive dans

30 à 50 % des cas: hormone, quinine, ergotamine, tisanes…(Schüler 1999, Vargas 2000)


• Etudes cas-témoins:

1. Pastuszak 1998: cas-témoins au Brésil sur des syndromes de Moëbius « paralysie uni ou bilatérale du nerf facial avec ou sans autre signe neurologique ou malformation »

• 49% exposés au misoprostol parmi 96 Moëbius• 4.3% exposés au misoprostol parmi 96 AFTN• OR: 29.7 (11.6-76.0)

2. Vargas 2000: cas-témoins au Brésil sur des Vascular Disruption Defects (VDD)

• 34.4% exposés au misoprostol parmi 93 VDD• 4.3% exposés au misoprostol parmi 279 autres

malformations• P < 0.0000001


• Etude prospective (Schüler 1999)

Suivi prospectif au Brésil:- 86 grossesses exposées au misoprostol au 1° trimestre - comparées à 86 grossesses exposées à un produit non tératogène au 1° trimestre.

Risque malformatif:- misoprostol: 3%, - sans misoprostol: 2.5%- RR: 1.12 (0.17-8.35) non significatif

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Mécanisme d’action évoqué:

Fetal Vascular Disruption Defect du aux contractions utérines induites par le misoprostol

• les malformations décrites avec le misoprostol font partie de cette entité

• vasoconstriction des artères utérines après 200 µg entre 7 et 15 SA (index de résistance et de pulsatilité) (Yip 2000)

• une étiologie vasculaire est avancée dans le Moëbius et les syndromes approchants (séquence de Pierre Robin, dysphagie…) (Sarnat 2004)

• dans 3 syndromes de Moëbius avec prise de misoprostol, l’anatomo-pathologie cérébrale est en faveur d’une « ischémie-hypoxie » ancienne au niveau du tronc cérébral (Marques-Dias 2003)

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Conclusion

• Augmentation des Moëbius (OR de 25) et des anomalies des extrémités (OR de 12) (Méta-analyse de Silva Dal Pizzol-2006)

• Le contexte de la prise semble être un élément important (prescription)

• Une surveillance prénatale est souhaitable, a fortiori dans un usage hors AMM

• Orientation sur:– le massif facial (mouvements oculaires, déglutition,

mimique)– les membres– la motilité fœtale– le SNC


I. Risque malformatif global :

• le VPA multiplie par 4 à 5 le taux de base de la

population générale: jusqu’à 15.7 % en monothérapie

• le risque tératogène du VPA est supérieur à celui des autres anticonvulsivants

• Le risque augmente si la posologie est > 1000mg/j

ACIDE VALPROÏQUE-VPA-VALPROATE DEPAKINE*, DEPAMIDE*, DEPAKOTE*

II. Syndrome malformatif du valproate :

– Cardiopathies congénitales (sans spécificité)– Hypospadias– Anomalies de fermeture du tube neural (2 à 3%)– Anomalies des membres: réductionnelles, pré-axiales,

arachnodactylie– Dysmorphie faciale caractéristique :

• Front bombé• Distance inter-temporale diminuée• Plis épicanthiques• Hypertélorisme• Ensellure nasale large, nez court antéversé• Philtrum long et peu marqué• Lévre supérieure fine, vermillon

– Craniosténoses : trigonocéphalie, oxycéphalie– Retard psychomoteur


III. Intérêt de l’acide folique

• Aucune preuve d’efficacité • On peut en proposer, en maintenant un diagnostic

prénatal adapté

IV. Fin de grossesse

• Modification de l’agrégation plaquettaire, thrombopénie, diminution du fibrinogène

• Hypoglycémies néonatales• Surveillance:

mère: NFS, fibrinogène, temps de coagulationenfant: NFS, TCK, fibrinogène, glycémie


V. Retard psychomoteur (RPM)

• QI verbal significativement diminué sous VPA mono ou polythérapie (QI global normal)

• 800 mg/j : 8-15 points de QI en moins. En dessous pas de différence avec non exposés

• Une aide extra-scolaire est significativement plus importante à partir de 4 ans.

• La moitié des enfants ont besoin d’orthophonie (14% dans les autres groupes).


VI. Troubles envahissants du développement

• 5 syndromes d’Asperger • 10 autismes avec syndrome polymalformatif de

valproate • 11 traits autistiques• 5 hyperactifs avec déficit de l’attention• Ces effets semblent ressortir avec VPA, mais aussi

parfois avec la carbamazépine.


Conclusion

• Tout faire pour envisager une alternative thérapeutique dès l’instauration d’un traitement chez une femme jeune ou en âge de procréer

• Ne pas prescrire VPA chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace

• Si une grossesse est découverte sous traitement:– ne pas arrêter brutalement sans avis spécialisé– relayer dès que possible par un autre traitement à

condition de maintenir un équilibre de la pathologie– envisager un diagnostic prénatal adapté


AINS et FIN DE GROSSESSE

Tous les inhibiteurs des prostaglandines (y compris les inhibiteurs de COX2, et l ’aspirine à plus de 500 mg/j)

• Toxicité cardio-pulmonaire par constriction partielle ou totale in utero du canal artériel:-insuffisance cardiaque droite, mort in utero, HTAP post-natale-écho: fuite tricuspidienne, hypertrophie paroi inter-ventriculaire..

• Toxicité rénale:-insuffisance rénale fœtale et/ou néonatale transitoire ou définitive -écho: oligoamnios, voire anamnios et anurie néonatale

• Atteinte de l’hémostase: allongement du temps de saignement pour la mère et l ’enfant

AINS et FIN DE GROSSESSE

• Risque qui concerne tous les AINS sans exception: toxicité de classe

• Les effets cardio-pulmonaires peuvent se voir dès 24 SAet ils sont d’autant plus graves que la prise est proche du terme (risque de MFIU)

• La diurèse fœtale commence vers la 12° semaine de développement

La prise de tout AINS est formellement contre-indiquée dès le début du 6° mois (24 SA).

Avant 24 SA, la prescription doit être prudente.

• A priori pas de risque malformatif, mais encore peu de données

• Risque foetotoxique essentiellement +++:– atteinte rénale (oligoamnios, anamnios, anurie) avec

dysgénésie tubulaire histologique– exceptionnels anomalies d ’ossification de la voûte

crânienne (absence d ’écaille temporale, voire plus)• CAT:

– en cas d ’exposition fortuite sur une grossesse débutante: pas d ’inquiétude particulière, pas d ’interruption de grossesse

– prescription contre-indiquée à partir du 2° trimestre jusqu’à l’accouchement.

IEC ET SARTANSLOPRIL* RENITEC*…

HYZAAR* COZAAR* TARGEG*...

• Premier pallier– paracétamol toute la grossesse

• Deuxième pallier• Dextropropoxyphène Di-antalvic*

• éviter les traitements longs en particulier à l ’approche du terme

• toute la grossesse

• Codéine• données contradictoires pour le début de grossesse,

mais plutôt rassurantes• fin de grossesse, mêmes remarques que pour le

dextropropoxyphène

ANTALGIQUES

1. Donormyl* (Doxylamine) : 20 mg le soir plus 10 mg éventuellement le matin (protocole canadien)

2. Primpéran*

3. Vogalène*, Motilium*

4. Largactil*, Dogmatil*

5. Zophren*

ANTIEMETIQUES

ANTIHISTAMINIQUES

1° intention toute la grossesse:

• cétirizine (Virlix*) • desloratadine (Aerius*)• fexofénadine (Telfast*)• levocétirizine (Xyzall*)• loratadine (Clarytine*)

ANTITUSSIFS

OPIACES

1° intention: dextrométorphane (Nodex*…)2° intention: pholcodine ou codéthylline

Attention en fin de grossesse: propriétés morphinomimétiques (durées de prise brèves, pas de fortes posologies)

FLUIDIFIANTS BRONCHIQUES

• Cystéines peuvent être prescrites si nécessaire-acétylcystéine (Exomuc* Fluimucil*…)-carbocistéine (Rhinathiol*…)

• Dornase alpha (Pulmozyme*) et Mesna (Mucofluid*) bénéfice ++ donc peuvent être prescrites

• Les autres: à éviter, manque de données

CORTICOÏDES PER OS

Risque tératogène :• Animal : effet tératogène en fonction des espèces• Homme : pas de risque malformatif a priori

Risque fœtal et néonatal :• en cas de prise chronique à posologie modérée:

- risque de RCIU modéré- insuffisance surrénalienne aiguë exceptionnelle.

En pratique :• ne pas arrêter un traitement nécessaire• pratiquer un bilan néonatal si traitement jusqu’à

l’accouchement: poids, diurèse, glycémie

CORTICOÏDES INHALES

1° intentionBéclométhasone (Bécotide*...)Budésonide (Pulmicort*)

2° intention (car moins de données cliniques)Fluticonasole (Flixotide*)

Mais, on peut maintenir un traitement bien équilibré par l’une des deux dernières molécules en cours de grossesse

ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUESBENZODIAZEPINES

NEUROLEPTIQUES et/ou ANTIPSYCHOTIQUES

I. Aspect malformatif

• Aucun élément d’inquiétude sur le plan malformatif chez les femmes exposées au 1° trimestre.

• Aripiprazole (Abilify®): données positives chez l’animal à doses 3 à 11 fois la posologie humaine maximale recommandée (variants squelettiques mineurs, rares hernies diaphragmatiques). A suivre.



II. Aspect néonatal

• Passage placentaire probable de tous les psychotropes en proportion variée.

• En fonction des molécules, possibilité de survenue chez les nouveaux-nés d’effets de nature proche de celles observées chez l’adulte (atropiniques, extrapyramidaux ou sédatifs), en particulier pour les fortes doses maternelles jusqu’à l’accouchement.

• Diminution systématique des doses maternelles en fin de grossesse n’est pas forcément la meilleure attitude.

• Attention aux correcteurs (atropiniques).



III. Les molécules de première intention

• Neuroleptiques/antipsychotiques:– chlorpromazine (Largactil®) et halopéridol (Haldol®)– Amisulpride (Solian®), sulpiride (Dogmatil®)– Autres neuroleptiques-antipsychotiques peuvent être

prescrits en fonction du bénéfice attendu / à ceux-ci.

• Tricycliques: – imipramine (Anafranil®), clomipramine (Tofranil®),

amitryptiline (Laroxyl®)

• Anxiolytique le mieux adapté tout au long de la grossesse: – oxazépam (Séresta®)

ANTIDEPRESSEURS IRS INHIBITEURS DE RECAPTURE DE LA SEROTONINE

I. Risque tératogène

• Prozac*: un millier de grossesses exposées au 1° trimestre, pas d’effet malformatif.

• Autres: recul un peu moindre, mais données très rassurantes.

• Paroxétine: résultats contradictoires sur cardiopathies congénitales. A suivre.


II. Risque néonatal

• Signes transitoires et de courte durée• Hyperexcitabilité, agitation, troubles de l’alimentation,

troubles du sommeil, détresse respiratoire, pleurs incessants, difficulté d’adaptation à la vie extra-utérine sans plus de précisions

• Parfois nécessitent un transfert en néonatologie• Cause de ces symptômes : syndrome d’arrêt ou syndrome

sérotoninergique (imprégnation néonatale)• HTAP (à confirmer)

III. Allaitement:

• Possible avec la sertraline (Zoloft®) et paroxétine (Déroxat®)


III. IRS de première intention quel que soit le terme de la grossesse:

• Si pas d’allaitement envisagé: – fluoxétine (Prozac®)– sertraline (Zoloft®)– citalopram (Seropram®)– escitalopram (Seroplex®)

• Si allaitement envisagé: – sertraline (Zoloft®)

ANTIBIOTIQUES

De principe aucun antibiotique n’est formellement contre-indiqué en cours de grossesse, la priorité revient au bénéfice maternel attendu.

Il existe bien entendu quelques nuances..

QUINOLONES

• Effet malformatif « classique »:

Apurone* Fentes palatines S 200 mg/kg/j

• Absence d’effet malformatif « classique » pour toutes les autres quinolones

QUINOLONES

• Effet sur le cartilage articulaire:

– effet postnatal chez le rat et le chien: ofloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine, enoxacine

– effet in vitro chez la souris et le poulet+ ofloxacine, ciprofloxacine - ac.nalidixique, péfloxacine

• Données cliniques: pas d ’atteinte articulaire décrite en transplacentaire

• Si exposition par mégarde en début de grossesse, pas d’inquiétude

SULFAMIDES: COTRIMOXAZOLE

Triméthoprime-sulfaméthoxazole Bactrim*

a. cinétique• TMP [fœtus]=[mère]=[LA]• SMX [LA]<[mère]

b. effet tératogène• l’association est malformative chez l’animal• chez l’homme: aucun risque particulier sur séries

de patientes traitées (~400 femmes publiées), et recul clinique important. Mais données récentes sur la possibilité d’AFTN et de cardiopathies avec le TMP en début de grossesse sur 2 cas-témoins. A confirmer.

c. foetotoxicité

• ictère néonatal: jamais rapporté

SULFAMIDES COTRIMOXAZOLE

TRAITEMENT DE L’INFECTION URINAIRE BASSE EN COURS DE GROSSESSE

• On réalisera si possible un examen cytobactériologique des urines juste avant la mise sous traitement.

• En attendant les résultats de l’antibiogramme, le pivmecillinam (Selexid®), la nitrofurantoïne (Furadantine®) ou l’amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin®) pourront être utilisés quel que soit le terme de la grossesse. En effet, ce sont les antibiotiques à visée urinaire les mieux connus chez la femme enceinte.

http://www.lecrat.org/article.php3?id_article=373






TRAITEMENT DE L’INFECTION URINAIRE BASSE EN COURS DE GROSSESSE

• Si ces options ne sont pas adaptées aux résultats de l’antibiogramme, la fosfomycine (Monuril®), la norfloxacine (Noroxine®) ou la ciprofloxacine (Ciflox®) pourront être utilisées quel que soit le terme de la grossesse. On pourra également avoir recours au cotrimoxazole (Bactrim®) au-delà du 1er trimestre de la grossesse.

• Si le germe est résistant à ces traitements, consultez le CRAT.





CYCLINES

• Cinétique– franchissent le placenta– se déposent sur les matrices calcifiées

• Pas de risque tératogène pour les expositions précoces:sur environ 840 patientes exposées en début de

grossesse

• Coloration des dents

– La minéralisation des dents de lait débute vers 14 semaines de grossesse et se termine 2 à 3 mois après la naissance.

– Le risque ne concerne que les dents de lait puisque la calcification des dents définitives ne commence qu’après la naissance.

– Il ne s’agit que de coloration des dents, pas d’hypoplasie de l’émail, ni de prédisposition aux caries.

– La période à risque concerne essentiellement le dernier trimestre, pour des durées de 15 jours de traitement (tétracycline ou oxytétracycline).

CYCLINES

AMINOSIDES

a. Cinétique

– chez la mère: concentrations 50% plus basses pendant la grossesse pour la gentamicine

– passage transplacentaire ~ 30-40% en moyenne

– petite quantité retrouvée dans le liquide amniotique (gentamicine)

b. Retentissement embryo-fœtal

– aucun effet malformatif suspecté– ototoxicité décrite pour SM ou DHS (tuberculose) et pour

kanamycine (~10 cas)• pas d ’effet-dose• pas de période sensible spécifique

– oto-émissions souhaitables à la naissance

Conclusion: prescription possible avec prudence

AMINOSIDES

ANTI-TUBERCULEUX

Le schéma thérapeutique doit être identique à celui de tout adulte ++

1) Aspect malformatif:

•Rifampicine, isoniazide, éthambutol: pas de risque tératogène retenu dans l’espèce humaine

•Pyrazinamide: peu de données, mais pas de contre-indication de principe

•Streptomycine: contre-indiquée (ototoxicité irréversible chez l’enfant)

ANTITUBERCULEUX

2) Aspect foetotoxique:

•Passage transplacentaire:RMP: 10 à 30%; INH: 60-70%; EMB: 75%PRL: ?; RFB: ?

•RMP et RFB: Vitamine K1 10 mg/j per os à la mère 2 à 3 semaines avant l’accouchement et au nouveau-né en salle de travail 0.5 à 1 mg en IM

•INH: Pyridoxine 50 mg/j

Préférer l’érythromycine en 1° intention en particulier au 1° trimestre.

Azythromycine envisageable si pas d’alternative adaptée, en particulier aux 2° et 3° trimestres.

MACROLIDESCONCLUSION

Centre de Référence sur les Agents Tératogènes - CRAT

http://www.lecrat.org

tél/fax : 01.43.41.26.22

------------------------------------------------------------------------Equipe du CRAT:

E Elefant, MP Cournot, C Vauzelle, F AssariS De Melo, H Ralaimihoatra

Hôpital Trousseau. 26, av Dr Netter. 75012 Paris.

http://www.lecrat.org/

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