Résumé : Les métastases osseusessont fréquentes dans l’évolutiondu cancer du sein. Ceci entraîneune morbidité considérable avecun taux élevé de complicationsosseuses, des douleurs sévères, etune diminution de la qualité de vie.Les bisphosphonates sont uneclasse d’analogues des pyrophos-phates qui diminuent la fréquencedes accidents osseux de 30 % enmoyenne. Beaucoup de questionspersistent sans réponse, et jusqu’àprésent non étudiées sur la drogueoptimale, la dose, la voie d’admi-nistration, la durée, la date dedébut… En pratique courante,dans les pays ou les formes oraleset IV sont disponibles, certainespropositions peuvent être faites surla conduite du traitement.

Mots clés : Métastases osseuses –Bisphosphonates – Cancer du sein –Mode d’utilisation

Bone metastases in breast cancers:

the use of bisphophonates

Abstract: Bone metastases affectmany breast cancer patients.This results in considerable mor-bidity for patients including ahigh rate of skeletal complications,severe pain and a reduced qualityof life. Bisphosphonates are a classof pyrophosphate analogues thatactively inhibit bone resorption,acting specially on osteoclasts butalso on tumour cells. Randomisedstudies have shown that bisphos-phomates reduce the frequencyof bone skeletal events in about30% of cases; major unansweredand uninvestigated questionsremain on optimal drug, dosing,

route of delivery, duration oftreatment, timing of initiation ofdrug… In current practice, incountries where oral and IV formulaare available, proposals can bemade on the management of treat-ments with bisphophonates.

Keywords: Bone metastases – Bis-phosphonates – Breast cancer –Why and when?

Les bisphosphonates sont utilisésdans le traitement des métastasesosseuses des cancers du seindepuis les années 1980. Ils ontd’abord fait la preuve de leur intérêten contrôlant les poussées hyper-calcémiques, puis en freinant l’évo-lution des métastases osseusesétablies et en participant à leur trai-tement antalgique. Plus récem-ment, d’autres indications ont étéexplorées : prévention de l’appari-tion des métastases osseuses etprévention de la perte osseuse liéeà la ménopause précoce post-théra-peutique et/ou à celle engendréepar les traitements adjuvants Unemeilleure compréhension de laphysiopathologie de l’os tumoral etdu mécanisme d’action des BP,l’introduction de nouveaux bis-phosphonates, la mise en évidenced’un effet antitumoral expérimentalaccroît l’intérêt pour ces molécules.

Cependant, malgré la sommeconsidérable d’informations dontnous disposons sur les BP, laconduite du traitement au quotidiendes métastases osseuses reste engrande partie subjective, car les cri-tères précis d’efficacité n’ont pasété apportés à l’échelon individuel.

Les bisphosphonates (BP)

Les BP sont des molécules de syn-thèse, analogues du pyrophosphate,caractérisées par le remplacementde l’atome d’oxygène par un car-bone, formant ainsi un pont P-C-Pqui résiste à l’hydrolyse enzyma-tique par les pyrophosphatases etpermet en liaison avec la chaîne R1la forte affinité pour la matriceosseuse calcifiée [15]. Les mani-pulations des radicaux R1 et surtoutR2, sur lequel a été greffée unechaîne latérale, ont permis d’aug-menter le pouvoir antirésorptif desBP, qui repose essentiellement surleur effet anti-ostéoclastique. Seull’étidronate, entrave de surcroît, leprocessus de minéralisation, il estutilisé exclusivement dans le traite-ment de l’ostéoporose.

Les BP interfèrent avec le recru-tement et la différentiation desostéoclastes, la migration et l’apop-tose.

Deux classes pharmacologiquesde BP sont individualisées différantpar leur mécanisme d’action anti-résorptif [15, 28].

L’etidronate, le clodronate et letiludronate, qui ne comportent pasde molécule d’azote, agissent surl’ostéoclaste par l’intermédiaire dela formation de métabolites cyto-toxiques (analogues non hydro-lysables de l’ATP), internalisés lorsdu processus de résorption osseusepar les ostéoclastes, conduisant à lamort cellulaire. De plus, ils inhibentles protéines tyrosine phosphory-lases.

Les amino BP (pamidronate,alendronate, ibandronate, zolédro-nate) inhibent les enzymes de lavoie du mévalonate [28] prévenant

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Métastases osseuses des cancers du sein :du bon usage des bisphosphonates

M. Tubiana-Hulin

Centre René Huguenin, 35, rue Dailly, F-92210 Saint-Cloud, France

Oncologie (2004) 6: 129-135© Springer-Verlag 2004DOI 10.1007/s10269-004-0029-4

la prénylation des protéines GTPaseset la formation des protéines géra-nylgéranylées et farnésylées, néces-saires à la fonction ostéoclastiqueet entraînent la mort des ostéo-clastes par apoptose.

Ils agissent sur les ostéoblastesen favorisant la sécrétion d’un fac-teur d’inhibition d’IL 6 par les ostéo-blastes et les cellules stromales.

Un effet antitumoral a étéobservé dans plusieurs systèmesexpérimentaux.

Métabolisme

des bisphosphonates

À ce jour, 4 molécules ont été déve-loppées dans le traitement del’ostéolyse tumorale, le clodronate,le pamidronate, le zolédronate etl’ibandronate. Le dernier de cescomposés n’a pas encore l’AMM enFrance dans le traitement des m.o.Dans des systèmes expérimentaux,le pouvoir de résorption de cesmolécules par rapport à l’Etidronateest de 10 pour le Clodronate, 100pour le Pamidronate, 5 000 pourl’Ibandronate et 10 000 pour le Zolé-dronate [15].

L’absorption orale des bisphos-phonates se fait en partie dansl’estomac et le segment supérieurdu grêle. La biodisponibilité est de1 à 4 % avec une variation inter-individuelle importante. L’absorp-tion est entravée par la présence dubol alimentaire et en particulier decomposés calciques qui formentdes complexes inabsorbables avecles bisphosphonates. La prise àjeun, 1 h avant le petit déjeuner per-met une absorption optimale.

Injectée par voie veineuse ouabsorbée, la demi-vie sanguine desBP est brève et 20 à 40 % de la doseest fixée dans le tissu osseux. Laplus grande part est excrétée parvoie urinaire sans avoir été métabo-lisée.

La rémanence osseuse est trèslongue, en principe jusqu’à des-truction du tissu osseux par le pro-cessus de résorption. La tolérancedes formes orales est bonne avecle clodronate qui peut entraînerquelques troubles gastro-intestinauxmineurs : nausées, diarrhées…

Le pamidronate par voie orale,qui a pu entraîner dans quelquescas des troubles digestifs sévères àtype d’œsophagite, n’est plus uti-lisé… L’Ibandronate par voie oralesous forme dragéifiée aux doses de20 à 50 mg/j paraît très bien toléré ;aux doses de 50 mg utilisées dansla phase III, la tolérance serait assezsuperposable à celle du clodronate[13].

Les formes intraveineuses sontdans l’ensemble bien tolérées,quelques cas d’insuffisance rénaleont été rapportées avec chacune deces molécules, limitant son utilisa-tion en cas de dysfonctionnementrénal. Le zolédronate aux doses de8 mg a une toxicité rénale démon-trée, ayant conduit à l’interruptionde ce bras de traitement dans tousles essais de phase III. La dose de4 mg, bien tolérée, est la dose decommercialisation. Un syndromeassociant, élévation thermique, ma-laise général et quelques douleursostéomusculaires, s’observe assezfréquemment (10 % des cas) avecles amino-bisphosphonates. Derares cas de sclérites ou de nécroseosseuse ont été signalés avec lezolédronate…

Une surveillance du bilan phos-phocalcique et un apport calciqueet vitaminique D sont conseilléslors de l’administration du zolédro-nate au pouvoir antirésorptif le pluspuissant (fiche d’AMM).

Physiopathologie

de l’os tumoral

Dans les métastases osseuses ducancer du sein, le processus dedestruction prédomine, mais ils’accompagne dans plus de 50 %des cas d’un processus de recons-truction osseuse, visible à l’imagerie(formes mixtes). Ceci expliquel’excellente sensibilité de la scinti-graphie osseuse pour leur détec-tion, à l’inverse du myélome oùl’ostéolyse ne s’accompagne pasou peu de reconstruction osseuse(scintigraphie osseuse faussementnégative dans 15 à 30 % des cas).Plus rarement sont observées desformes condensantes pures, iden-tiques à celles des métastases

d’origine prostatique, dans les-quelles l’apposition excessive detissu osseux s’accompagne égale-ment d’un emballement de l’activitéostéoclastique, en raison du cou-plage de l’activité des ostéoblasteset ostéoclastes.

L’examen anatomopathologiquedes biopsies osseuses montre dansles métastases ostéolytiques, destravées osseuses très amincieset parfois interrompues. Dans lesmétastases ostéocondensantes, lestravées sont désorganisées, épais-sies et de l’ostéoïde est apposé à lasurface des travées [18]...

La dissémination osseuse se faità partir de la circulation sanguine ;les cellules métastatiques migrantà travers l’assise endothéliale duréseau vasculaire intramédullaire ;elles s’infiltrent dans la moëlleosseuse et se nichent à la surfaceendostale. Le processus invasif estfavorisé par la libération des frag-ments du collagène [34] et en parti-culier, une molécule chimiotactique ;la chemochine CXCl12, produiteen grande quantité par la moelleosseuse, le poumon ou le foie [33].

L’invasion suppose parallèle-ment une dégradation matricielle quifait intervenir les sérine-protéases(urokinase, plasmine) et les métallo-protéases. Plusieurs études cliniquesont montré que la présence demicrométastases médullaires, lorsdu diagnostic de la tumeur primitiveétait un facteur pronostique défavo-rable, mais n’impliquent pas obliga-toirement l’évolution ultérieure versl’apparition de métastases osseuses[5, 31]. La survenue de métastasesosseuses supposent l’interventiond’autres facteurs parmi lesquellesles intégrines [7] ou l’ostéopontine,protéine osseuse apparentée à lasialoprotéine, qui favoriseraientl’attachement des cellules tumo-rales à la matrice osseuse.

Les cellules tumorales produisentdifférents facteurs parmi lesquels laPThrp [19] et le TNFα qui agissentsur les ostéoblastes entrainant lasécrétion de cytokines (IL1, IL6, LIF)et favorisent le recrutement desprécurseurs ostéoclastiques. Cesderniers se différencient en ostéo-

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claste mature en mettant en jeu lesystème RAN KL – RANK ostéo-protégérine (OPG), récemment misen évidence [32].

RANKL est un récepteur situé surles ostéoblastes qui interagit avecRANK situé sur les précurseursostéoclastiques. L’ostéoprotégérine(OPG) secrétée elle aussi par lesostéoblastes est un récepteursoluble homologue de la partieextracellulaire de RANKL. Elle peutse lier à RANK et bloquer de ce faitla transformation en ostéoclastemature et donc la résorptionosseuse.

L’ostéoprotégérine et des anti-corps anti-RANK sont actuellementen étude clinique dans le myélome.

L’ostéocondensation des méta-stases osseuses résulte de la sécré-tion ou de l’activation de facteurssolubles pro-ostéoblastiques pardes cellules tumorales TGFB, IGF,BMP (Bone morphogenetic pro-teins) qui font partie de la familledes TNF, les IGFI et II et les endo-thélines I. Les endothélines I et IIsont secrétées dans des lignéescellulaires de cancer du sein déve-loppant les métastases ostéoblas-tiques, l’activité de l’endothéline estmédiée par son récepteur ETA quiest une cible thérapeutique poten-tielle.

L’UPA qui active l’ostéolyse peutaussi après clivage libérer de l’ATF,qui se lie au récepteur de l’UPA surles ostéoblastes et stimulent l’ostéo-génèse.

Conséquences

de l’hyper-résorption osseuse

sur la croissance tumorale

Le TGFα et l’IGFI relargués parl’os au cours de la résorptionosseuse stimulent par paracrinie laproduction de PTHrP et la crois-sance des cellules métastatiquesprésentes dans la cavité médullaire.De même, le calcium (qui stimule lasécrétion de PTh rp) l’ostéonectineet des fragments protéolytiques ducollagène de type 1 [34] ont un effetattractif sur les cellules tumorales etfavorisent leur croissance. Ces phé-nomènes biologiques constituent lerationnel de l’utilisation des BP en

adjuvant après traitement curatif dela tumeur primitive.

Les bisphosphonates et l’effet

antitumoral sur les cellules

tumorales mammaires

De nombreux travaux expérimen-taux, conduits ces dernières années,sont en faveur d’un effet direct desBP sur les cellules cancéreusesmammaires qui ne sera pas déve-loppé ici. Brièvement, on a montrédans des systèmes expérimentaux,la prévention de l’adhésion des cel-lules tumorales sur le tissu osseux,et la diminution de l’adhésivitéaprès traitement par bisphospho-nates [3, 4, 48], la diminution decroissance des cellules tumoraleset l’augmentation de l’apoptose[16, 45]. De surcroît, un effet additifou synergique a été montré sur cesmêmes critères par la combinaisontaxanes – BP [24, 30]. Ainsi, un effetantitumoral dose-dépendant, assezbien corrélé à l’importance du pou-voir anti-ostéolytique, est démontrédans les systèmes expérimentaux àdes concentrations assez peu diffé-rentes de celles utilisées en clinique[45, 24]. La faible biodisponibilitédans les tissus autres qu’osseuxexplique peut-être l’absence d’effetsur la masse tumorale globale. Dansl’os, l’effet sur les cellules tumoralesrésulte de l’inhibition de la résorp-tion empêchant le relargage decytokines par le tissu osseux, maisun effet direct peut aussi être envi-sagé, du fait de la forte concentra-tion locale en BP.

Les bisphosphonates

et le traitement de la maladie

métastatique osseuse

Les métastases osseuses sont lasource de complications : douleursosseuses, fractures pathologiques,compressions nerveuses, hyper-calcémies. Une prise en chargemultidisciplinaire est nécessaire aumaintien de la qualité de vie. Ellepeut faire appel aux techniqueschirurgicales, orthopédie ou neuro-chirurgie, à la radiologie interven-tionnelle, et surtout à la radiothérapieet aux traitements antalgiques.

Dans l’étude rétrospective deDomchek [14], portant sur 718 cas

traités avant l’ère de la diffusion destraitements par BP, une complica-tion osseuse au moins est observéechez 73 % des patientes métasta-tiques. Les patientes ayant le risquele plus élevé de présenter descomplications osseuses au coursde l’évolution, sont celles qui ontdes localisations osseuses pureslors de la rechute métastatique ; cesont aussi les patientes ayant ladurée de vie la plus élevée, 36 moisen moyenne.

L’analyse des groupes contrôlesdes études randomisées avec ousans BP apporte des informationssur l’histoire naturelle des m.o.traitées par voie systémique : dansl’analyse de Lipton [27] avec pami-dronate, regroupant les patientestraitées par chimiothérapie [23] ethormonothérapie [46] et ayant desformes purement osseuses dans2/3 des cas, le groupe contrôle aeu un taux annuel d’évènementsosseux de 3,7 ; 64 % des sujets onteu des complications et le tempsmédian avant le prochain événe-ment osseux était de 7 mois. Dansle groupe traité, malgré le coût etla contrainte de la perfusion men-suelle du BP, 50 % des sujets ontnéanmoins présenté une complica-tion osseuse avec un taux annueld’évènements de 2,4 et un délaiavant évènement de 12,7 mois.

Les études cliniques destinées àmettre en évidence l’efficacité desbisphosphonates nécessitent lacomparaison à un groupe contrôleconstitué par randomisation carl’évolution de la maladie méta-statique osseuse est variable d’unsujet à l’autre, d’un moment àl’autre de l’évolution, et en fonctionde la sensibilité ou non aux traite-ments systémiques…

Les critères majeurs sont leretard à l’événement osseux et laréduction du taux d’événementosseux dans la période déterminée.

L’événement osseux recouvreles fractures pathologiques, lescompressions médullaires, leshypercalcémies, et la radiothérapiepour douleurs osseuses. L’effetantalgique apprécié par des compa-raisons sur échelle de la douleur ou

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la réduction éventuelle de la prised’antalgiques, ne sont pas considé-rés comme un critère majeur [9].

De nombreuses études rando-misées ont été menées depuisl’étude princeps d’Elomaa avec leclodronate, publiée en 1985, por-tant sur 36 patientes ayant des m.o.Pavlakis et Stockler [36] ont publiérécemment la « Cochrane Review »sur les bisphosphonates dans lecancer du sein, prenant en compte19 études randomisées, répondantaux critères méthodologiques, réa-lisées avec le clodronate, le pami-dronate, et l’ibandronate.

Les résultats de 1 962 patientesatteintes de métastases osseusesdans 8 études montrent une réduc-tion du risque de développer unévénement osseux de 14 % (RR 0,86(0,80 – 0,91), de 0,88 (0,81 – 0,91) sil’on ne prend pas en compte leshypercalcémies.

Le pamidronate IV 90 mg donneles résultats les meilleurs RR 0,77(0,69 – 0,87, p 0.), le clodronate peros réduit le risque relatif à 0,84 (0,72– 0,98, p 0,03).

Le taux d’événement squelet-tique osseux est réduit en moyennede 30 % [20, 48].

Le délai à l’événement osseuxest allongé dans toutes ces études,dont celle avec l’ibandronate à6 mg iv.

Aucun allongement significatifde la survie n’a été constaté.

Parmi les études les plus impor-tantes, citons l’étude de Patersonpubliée en 1993 [35] et ré-analyséeà San Antonio en 2001 avec le clo-dronate per os ; ils montrent desrésultats significatifs en termes dedélai avant événement, et réductiondu taux d’événements osseux, enparticulier la fréquence des tasse-ments vertébraux.

Avec le pamidronate, deuxétudes ont été conduites parallèle-ment avec des doses de 90 mg ivtoutes les 3 ou 4 semaines, la pre-mière concernait des patientestraitées d’abord par chimiothérapie[23], la seconde chez des patientestraitées par hormonothérapie [46].Les 2 études ont montré un effet

hautement significatif sur le délaiet les divers évènements osseux.Les fractures pathologiques desmembres étaient significativementréduites, mais pas les fractures ver-tébrales. L’effet favorable étaitmaintenu au cours de la 2e annéede traitement [22]. Le zolédronate aété comparé au pamidronate dansune étude de phase III portant surdes myélomes et cancers du sein[43] : les résultats ne sont pas sta-tistiquement différents.

Avec l’ibandronate IV une étudeà 3 bras portant sur 433 patientesmontre un effet significatif avec ladose la plus forte de 6 mg [1]. Labonne tolérance rénale permettraitson utilisation chez l’insuffisantrénal. Avec l’ibandronate per os,une étude de phase III à 3 bras a étéconduite aux doses de 20 mg,50 mg et placebo, après l’étudepréliminaire de Coleman sur larecherche de dose [8]. La dose de50 mg paraît très bien tolérée avecune discrète augmentation destroubles digestifs par rapport auplacebo (comme il a été observéavec le clodronate dans l’étude dePowles) [13] et une bonne tolérancerénale. Il est observé une réductionsignificative de tous les événe-ments osseux, et des événementsrequérant une radiothérapie : desrésultats identiques sont obtenusavec la forme IV toutes les 3 à4 semaines [2, 13, 47].

Le traitement adjuvant

des métastases osseuses

Les études de prévention des méta-stases osseuses ont été conduiteschez des patientes atteintes demétastases extra-osseuses [26], oudans une population à haut risquede rechute caractérisée par la pré-sence de cellules tumorales intra-médullaires lors du diagnostic initial[11]. Enfin, deux études rando-misées [37, 44] ont porté sur despatientes tout venant, en situationde traitement adjuvant, sans ma-ladie métastatique apparente. Ces4 études randomisées comparaientle clodronate 1 600 mg/j per ospendant 2 ou 3 ans à un groupecontrôle ou à un placebo [37]. Trois

études apparaissent positives pourle groupe traité, alors que l’étude deSaarto [44] montre au contraire uneaggravation sous traitement.

Seule l’étude de Powles [37]porte sur un nombre important depatientes : 1 069 patientes, ayant uncancer du sein primitif avec ou sansenvahissement ganglionnaire, ontété traitées en double aveugle avec2 ans de clodronate ou de placebo àla fin du traitement adjuvant…

Avec un suivi moyen de plusde 5 ans, un avantage est observépour le groupe traité en termes demétastases osseuses (12 pour 28)pendant la période de traitement,alors qu’elle n’est plus significativesur l’ensemble de la période.

Les métastases non osseusesne paraissent pas significative-ment différentes en nombre, mais ilexiste une amélioration significa-tive de la survie, en termes de mor-talité à 5 ans, ce qui contraste avecl’absence d’amélioration de la sur-vie sans rechute. L’étude de Dielmontre elle aussi une améliorationde la survie globale qui se maintientà 5 ans [11].

L’effet favorable constaté dansl’étude de Powles [37] reste margi-nal en raison du petit nombre decas sur lequel porte la différencesignificative. Il demande à êtreconfirmé dans le cadre d’études ran-domisées portant sur un plus grandnombre de patients.

Ainsi l’étude du NSABP actuel-lement en cours a inclus 2 200 pa-tientes traitées ou non pendant 3 anspar clodronate 1 600 mg/j.

Deux études sont planifiées avecle zolédronate IV : une étude duSWOG et l’étude AZURE, euro-péenne et canadienne qui doitporter sur 3 000 patientes.

Modalités pratiques

d’utilisation des BP

Pratique américaine

Les recommandations de l’ASCO(American Society of Clinical Onco-logy), publiées par Hilner en 2000[20], concluaient que les BP étaientindiqués en complément du traite-ment antitumoral chez les patientes

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ayant des métastases osseusesavérées (visibles à l’imagerie) etsymptomatiques. Elles devaientconsister en une injection de pami-dronate iv à 90 mg toutes les 3 à4 semaines. Le traitement devaitêtre débuté précocement, et pour-suivi jusqu’à la phase terminale.L’indication d’un traitement desdouleurs osseuses par les antal-giques adaptés et/ou une irradia-tion osseuse ne devait en aucun casêtre remplacée par la prescriptionde BP Les marqueurs de l’ostéolysene paraissaient pas utiles à laconduite individuelle du traitement.L’utilisation des BP en adjuvantn’est pas recommandée hors étude.

La mise à jour de fin 2003 [21],par les mêmes auteurs, prend encompte l’introduction sur le marchéaméricain et européen du zolédro-nate aux doses de 4 mg dans100 mL de soluté, administré en 15’.De surcroît, le sous-groupe descancers du sein, traités pendant24 mois, paraît bénéficier de façonsignificative par rapport au pami-dronate (coleman). L’administra-tion brève du zolédronate quin’impose pas la mise en place d’uncathéter est un avantage certainpour la qualité de vie des patients.

Aucun élément nouveau n’estretenu en faveur des BP per os,non commercialisés aux États-Unis dans l’indication métastasesosseuses.

Les recommandations 2003 [21]confirment l’indication des m.oavérées indépendamment de leurcaractère symptomatique ou non.Le pamidronate 90 mg en 2 h ou,indifféremment, le zolédronate 4 mgen 15’ toutes les 3 ou 4 semaines,sont seuls recommandés en com-plément du traitement antitumoral.La surveillance régulière de la fonc-tion rénale et des constantesioniques paraissent indispensables,Tout au long de la durée du traite-ment avec ces aminobisphopho-nates puissants. Aucun élémentnouveau n’est apporté à la datede mise en route, date d’arrêt, ouadaptation des doses ou des dérivés,en fonction de l’importance de l’os-téolyse, mesurée par les marqueursde résorption.

Questions non résolues

De nombreuses questions restentposées quant à la conduite pratiquedu traitement des m.o. :

Le traitement préventif des m.o.est-il justifié, en cas de m. extra-osseuses ou de cancer primitif àhaut risque de rechute ?

Est-il préférable d’utiliser les BPper os (jusqu’à présent le clodro-nate 1 600 mg/j) ou les BP IV, clo-dronate, pamidronate ou zolédro-nate ?

Est-il justifié d’alterner cesformes galéniques en fonction desphases évolutives de la maladie etdes modalités d’administration dutraitement antitumoral lui-mêmeparentéral ou par voie orale ?

Lorsque survient un nouvel évé-nement osseux sous bisphospho-nate, faut-il interrompre le traite-ment, faut-il le modifier : autredérivé, dose plus forte, intervallediminué… Peut-on s’appuyer surles marqueurs de résorption pourconforter son choix ?

En cas de douleurs osseusesd’origine tumorale, les BP doivent-ils être combinés à l’irradiationlocale puis poursuivis à son arrêt ?En cas de douleurs diffuses, l’actionde l’irradiation métabolique peut-elle être renforcée par l’administra-tion conjointe de BP ?

Dans les pays européens ou auCanada, où le clodronate per osest commercialisé depuis de nom-breuses années, quelques propo-sitions peuvent être faites sur laconduite du traitement, à défaut derecommandations scientifiquementétablies.

1) Le traitement préventif desm.o. ne peut actuellement être pro-posé hors étude, malgré les résul-tats encourageants de l’étude dePowles, et les nombreux argumentsphysiopathologiques incitant àfreiner la perte osseuse qui faitsuite au traitement initial.

2) Le traitement au long coursdes métastases osseuses par les BPa un coût élevé alors qu’il n’apportepas de bénéfice démontré en sur-vie [40]. Cependant, la prévention

presque complète des hypercalcé-mies, la diminution du nombre desradiothérapies antalgiques, des épi-sodes fracturaires (tassements ver-tébraux avec douleurs mécaniquesséquellaires et fractures des oslongs) le retard à un nouvel événe-ment osseux, sont autant de béné-fices en termes de qualité de viejustifiant ces traitements coûteux,au même titre que les divers traite-ments de support (anti-rémétiques,erythropoïetine, facteurs de crois-sance…).

3) Le traitement doit être débutéprécocement pour contrôler aumieux la maladie osseuse. Uneforme métastatique, agressive,symptomatique, osseuse et extra-osseuse recevra sans conteste unBP IV, de préférence du zolédro-nate, de part son confort d’adminis-tration et son pouvoir antirésorbanttrès puissant. À l’inverse, une formepeu agressive, oligométastatique,hormonosensible, peut être traitée,de préférence par une forme orale,allégeant pour plusieurs mois lamédicalisation de la rechute méta-statique (il est à noter que seul leclodronate a montré une réductiondes tassements vertébraux proba-blement de mécanisme mixte, tu-moraux et par perte osseuse nonspécifique). Le choix d’une forme IVest elle aussi licite : le suivi longitu-dinal des marqueurs de résorptionparaît apte à guider le choix théra-peutique initial et les modificationsde traitement.

4) La survie des formes métasta-tiques à dominante osseuse estprolongée (36 mois en moyenne) etil est fréquent en France de pro-poser au minimum 5 à 6 lignes detraitement antitumoral successives.La prescription d’aminobisphos-phonates puissants excède rarement2 ans dans les publications de la lit-térature : on manque donc encored’information sur l’innocuité (enparticulier rénale) des traitementsprolongés. Une alternance desformes IV et per os, voire l’arrêttransitoire des traitements lorsquela résorption osseuse biologiqueest basse, peut permettre d’aug-menter le confort du patient en limi-tant les risques.

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Les marqueurs de l’ostéolyse

osseuse et leur utilisation

dans la conduite

du traitement par BP

Les marqueurs osseux sériques eturinaires ont été développés depuisplusieurs années et ont montré leurintérêt dans plusieurs études bienconduites [10, 25, 50, 51] maisportant sur un nombre réduit depatients. À ce jour, ils ne font paspartie des examens courammentprescrits en pratique oncologique.La phosphatase alcaline osseuse etl’ostéocalcine reflètent la formationosseuse. Les produits de dégra-dation du collagène de type I, dontl’origine presque exclusive est letissu osseux, reflètent la destructionosseuse. Des dosages radio- ouenzymo-immunologiques permet-tent de quantifier les taux sériqueset urinaires des N-télopeptide etC-télopeptide ou crosslaps avecune bonne sensibilité [29, 41]. Dansl’étude comparative de Jagdev,l’effet aigu des BP se reflète aumieux par la variation des crosslaps[25]. Ces marqueurs devraient per-mettre de mieux conduire un traite-ment par bisphosphonates : déter-mination de la dose efficace et durythme d’administration, contrôlerégulier du maintien de l’effet inhi-biteur voire arrêt de traitement, sil’augmentation des doses ou lechangement de modalité d’admi-nistration n’entraîne pas de bienfaitbiologique ou clinique.

Il est à noter que le coût desdosages, l’interférence avec l’effetdes traitements antitumoraux, etl’intérêt prioritaire des cliniciens pourle contrôle de la maladie tumoraleexpliquent peut-être l’absence d’uti-lisation large de ces marqueursdont l’intérêt en pratique n’a pas étédémontré.

Conclusion

Les BP contribuent à l’améliorationde la qualité de vie des patientesatteintes de métastases osseusesde cancer du sein. Un traitementprolongé, instauré précocementparaît licite. L’alternance des formesorales et IV en fonction des phases

évolutives de la maladie peut per-mettre d’augmenter le confort dupatient.

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