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Molécules d’adhésion et Cancer M2 Génomique fonctionnelle 15 Novembre 2011 Anne-Catherine Lhoumeau Département de Biopathologie. Institut Paoli-Calmettes

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Molécules d’adhésion et Cancer

M2 Génomique fonctionnelle

15 Novembre 2011

Anne-Catherine Lhoumeau

Département de Biopathologie. Institut Paoli-Calmettes

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Molécules d’adhésion et Cancer

Généralités / rappels sur le mécanisme de transformation maligne

• Rôle des molécules d’adhésion dans l’organisation de l’épithélium

• Transition épithélio-mésenchymateuse

• Les grands types de molécules d’adhésion et leurs rôles respectifs dans:- Processus d’invasion tumorale- Angiogenèse

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Progression d’un carcinome

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Métastase, processus multi-étapes.

1/ Perte de la capacité d’adhésion

2/ Détachement de la matrice extracellulaire

3/ Sécrétion d’enzymes qui dégradent la matrice

4/ Envahissement des tissus voisins et des vaisseaux

5/ Dissémination et l’indépendance vis à vis de la tumeur primaire. dissémination directe, par voie hématogène, par voie lymphatique

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Rôle des molécules d’adhésion

Assurent la cohérence de l’épithelium

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Transition épithélio-mésenchymateuse

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Transition épithélio-mésenchymateuse (2)

Perte des contacts jonctionnels + modification polarité

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� Superfamille des immunoglobulines

� Intégrines

� Sélectines

� Mucines membranaires

� Cadhérines

Les grandes familles de molécules d’adhésion

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Les grandes familles de molécules d’adhésion

� Superfamille des immunoglobulines

7 membres impliqués dans le cancer:• NCAM: Neural Cell Adhesion Molecules• VCAM: Vascular CAM• ICAM: Intercellular CAM• PECAM : platelet-endothelial CAM• MadCAM : mucosal addressin CAM• CEA : carcinoembryonic antigen

Glycoproteines de surface

Autres rôles biologiques: développement du SNC, réponse immunitaireDans certains cas, leur expression peut être induite par des cytokines (TNFa,IFNg,IL1): lien entre inflammation et tumorigenèse.

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Adhésion homotypique : association de 2molécules identiquesEx: NCAM-1 (cellules nerveuses, musculaires,lymphocytes : CD56)PECAM-1 (cellules endothéliales, plaquettes, leucocytes circulants)

Interaction hétérotypique : interaction entre deux éléments différents de la même superfamille (LFA-3/ CD2)

Ou avec un membre d’autres familles de proteines: intégrinesICAM-1/CD54VCAM-1(CD106)/ VLA-4 (α4β1) : interaction cellule endothéliale/leucocyte

Mode d’interaction

� Superfamille des immunoglobulines

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� NCAM: Neural Cell Adhesion Molecules

Particulièrement exprimé sur cellules d’origine neurale et mésenchymateuses

Tumeurs du cerveau, colon, pancréas, thyroïde, poumon à petites cellules,

3 isoformes chez l’homme adulte: 120, 140 et 180 kDa.

Cancer du colon: expression de l’isoforme 180 corrèle avec la progression tumoraleCancer du pancréas: expression de NCAM corrèle avec la survie.

Rôle controversé:

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� VCAM: Vascular Cell Adhesion Molecules

VCAM-1 est impliqué dans l’adhésion des leucocytes à l’endothélium, via des interactions avec les intégrines, notamment α4β1.Molécule exprimée par les cellules endothéliales activées (un stimulus imflammatoire peut induire l’expression de VCAM-1 et ICAM-1)

Dans le mélanome, l’expression de VCAM-1 est corrélée avec le potentiel métastatique via une interaction avec α4β1, qui faciliterait la migration trans-endothéliale des cellules malignes.

Augmentation de la forme soluble de VCAM-1 dans le plasma de patients atteints de différents cancers.

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� ICAM : Intercellular Cell Adhesion Molecules

Expression d’ICAM-1 associée au potentiel métastatique de cellules de mélanome

�ACE

Glycoproteine de haut poids moleculaire initialement décrite dans le plasma de patients atteints de carcinome colique (Gold and Freedman 1965).

Actuellement utilisée dans le suivi post-opératoire des cancers colo-rectaux et du poumon.

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� Superfamille des immunoglobulines� Intégrines� Sélectines� Mucines membranaires� Cadhérines

Les grandes familles de molécules d’adhésion

- Glycoproteines de surface- Hétérodimères constituées de 2 sous-unités associées de manière non covalente-18 α et 8 β 24 combinaisons-Grande hétérogénéité structurale etfonctionnelle

-domaine extracellulaire: récepteur pour les molécules dela matrice extra-cellulaire: Fibronectine,fibrinogène,vitronectine, laminine, collagène.Rôle dans la physiologie vasculaire et dans lacoagulation (FW)

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Les intégrines

Mode d’interaction

Séquences du ligand reconnues variables (ex: αvβ3, αIIbβ3: reco sequence RGD; α4β1 reco séquence LDV…) spectre d’interaction très complexe

Signal bi-directionnel:-inside-outside: modification conformationnelle du récepteur-outside-inside: transmission signaux, cytosquelette d’actine, protéines de signalisation (FAK, Src family, MAPK, PI3K…)

Association avec ces molécules au niveau des adhésions focales. site de convergence entre composants MEC-cytosquelette.

Régulation de nombreux processus cellulaires : expression génique, cycle cellulaire, survie et prolifération, migration, différenciation.

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Les intégrines

� Transformation et croissance tumorale:

• altérations dans de nombreuses tumeurs: sous-expression ou sur-expressionex: mélanome: αv exprimé dans lésions bénignes et malignes. Β3 est exprimée

dans les stades de croissance verticale de la tumeur et les formes métastatiques :

- αv s’associe avec différentes sous-unités β- β3 est important dans le processus d’invasion.

• l’augmentation d’expression d’α6β4 amplifie le signal Erb2 via l’activation des facteurs de transcription c-Jun et STAT3 augmentation de la prolifération cellulaire, baisse de la sensibilité à l’apoptose.

• baisse ou perte d’expression α3,α5,α6,β1,β4 durant le processus de transformation maligne.

baisse des interactions avec composants de la membrane basale.

dérégulation: adhésion + altération des réponses aux facteurs de croissance (Héréguline et αvβ3).

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� Invasion et migration

-Rupture de la cohésion de l’épithélium: Perte de E-cadherine par endocytose provoquée par phosphorylation complexe E-Cadhérine/βcaténine : requiert signalisation par intégrines et phosphorylation de FAK.

-Signalisation du TGF ββββ dans l’EMT : -augmente l’expression de certaines intégrines (αvβ6 dans

colon; αvβ3 dans gliome, α5β1 et α3β1 dans carcinome hépatocellulaire).

-TGFβ entraine la sous-expression de α6 (rôle important dans la stabilisation des contacts cellule-cellule.)

-Remodelage de la matrice extra-cellulaire . L’activation de plusieurs intégrines comme αvβ1 ou αvβ3 augmente la maturation des MMPs.Αvβ3 recrute MPP2 à la surface cellulaire et permet la dégradation locale de la MEC durant l’invasion.Interactions intégrines-MPP permettent d’augmenter la migration cellulaire.

Les intégrines

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� Colonisation des organes à distance

-expression d’αvβ3 :protection contre les forces de cisaillement en permettantinteractions avec les plaquettes et leucocytes puis l’arrêt enfonction du flux sanguin.

-interaction αvβ3 avec ostéopontine, sialoprotéines: protéines de la matrice osseuse : rôle dans les métastases K sein, mélanome, prostate

-α6β4: liaison canaux ClCa2 : facilite fixation cellules K sein sur canaux exprimés sur cellules endothéliales pulmonaires.-contribution à la survie cellulaire et à la prolifération au niveau du site métastatique: interaction β4-mCLCA1 (chloride channel protein) active FAK favorise la croissance des métastases précoces.

dérégulation: adhésion + altération de la signalisation cellulaire

Les intégrines

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� Angiogenèse

Rôle actif des intégrines dans l’angiogenèse

αvβ3: 1ère intégrine décrite dans l’angiogenèse.Très fortement exprimée par les cellules endothéliales angiogénique mais absente des cellules quiescentes.-Blocage sélectif de αvβ3 inhibe angiogenèse tumorale sans affecter les vaisseaux préexistants.

-Activation de αvβ3, α6β4 ou leur signalisation augmente l’expression de VEGF.Inversement VEGF active αvβ3 en augmentant la capacité d’adhésion aux cellules endothéliales.

Toutes les intégrines vasculaires représentent des cibles potentielles pour les thérapies anti-angiogéniques

Les intégrines

dérégulation: adhésion + altération de la signalisation cellulaire

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Les grandes familles de molécules d’adhésion

� superfamille des immunoglobulines� intégrines� Sélectines � Mucines membranaires� Cadhérines

-Domaine N-term lectine: site de fixation au ligand-domain EGF-like-2-9 séquence répétitives régulatrices-transmembrane et queue cytoplasmique.

3 membres:E- :Endothelial selectinL- : LeukocytesP-: Platelet

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� superfamille des immunoglobulines� intégrines� Sélectines � Mucines membranaires� Cadhérines

Principal ligand de la P-sélectine: PSGL-1 ( P selectin glycoprotein ligand 1): mucine: axe polypeptidique riche en Ser et Thr liées à des chaines polysaccharidiques.

Les sélectines reconnaissent les déterminants sialylés portés par les mucines

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-participation au trafic général des leucocytes, inflammation.

Les Sélectines

-participation à la « capture » de la cellule tumorale circulante et à sa dissémination dans un organe cible.

-expression de E-sélectine est associée aux K sein et colon invasifs

-P-selectin: controverséExpression plus forte ds K sein et gastriqueBaisse d’expression dans formes progressives de mélanome et colo-rectalCorrélation entre P-sélectine soluble et progression du cancer.Ligand CD24: surexpression ds K sein, colon, prostate, utérus associé à une augmentation des formes métastatiques

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Les grandes familles de molécules d’adhésion

� superfamille des immunoglobulines� intégrines� Sélectines � Mucines membranaires� Cadhérines

Chaine transmembranaire glycoprotéique

Adhésion cellule-cellule en présence de Ca2+: jonctions adhérentes

Interaction homotypique

-classic cadherins-E (epithelial)-N- (neural)-P-(Placental)

-nonclassic cadherins-desmosomal cadherins-proto-cadherins

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Liaison avec β et γ caténine Complexe α caténine-interaction avec filaments d’actine

β catγ cat

Interaction voie de signalisation Wnt:-développement-migration cellulaire-polarité apico-basale et planaire

Voie de signalisation dérégulée dans de nombreux cancers.

Complexe E-cadherine/caténine: présent aux jonctions adhérentes et nécessaire à leur fonction.

Les Cadhérines

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Les Cadhérines

Perte d’expression et/ou fonction E-cadhérine

Perte de la polarité cellulairePerte de l’architecture du tissu

Ds la plupart des cancers d’origine épithéliale, la perte de la E-cadhérine est concomittente de l’acquisition d’un phénotype agressif et invasif.

Progression vers dysplasie et transformation en adénocarcinome.

Etudes in vitro sur cellules K: le réétablissement de la fonction de la E-cadhérine peut réverser le phénotype invasif vers un phénotype bénin.

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Comment/Pourquoi la cellule perd-elle sa E-Cadhérin e?

• Mécanismes épigénétiques/ génétiques :-hyperméthylation du promoteur gène silencieux

-mutations gènes E-cadherines et caténines protéines non fonctionnelles (formes familiales de cancer gastrique)

-inactivation transcriptionnelle: certains facteurs Snail, Slug, SIP1, E12-E47…vont réprimer l’expression génique de la E-cadhérine.

• Signalisation cellulaire-phosphorylation de la caténine entraine une rupture du complexe E-cadherine-catenine et sa perte de fonction. (redistribution E-cadh des jonctions vers la surface apicale et perturbation de l’adhésion cellule-cellule)

• Clivage protéolytique par les MMPs.Fragments solubles de cadhérine: inhibition fonction E-cadh via voie paracrine.

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Inactivation du système d’adhésion E-cadherine

Invasion et progression tumoraleTransition épithélio-mésenchymateuse

Perte E-cadherine est accompagnée de l’expression de cadhérines mésenchymales (N-cadh): facilite la motilité des cellules de K sein et induit la migration cellulaire, l’invasion et les métastases.

Switch des cadhérines : passage cadhérine épithéliale à cadhérine mésenchymale qui s’accompagne pour la cellule K:

1/facilité à se détacher de l’épithélium2/acquisition d’un phénotype motile permettant d’envahir le stroma.

N-cadherine exprimée sur cellules endothéliales et participe à la maturation des vaisseaux angiogéniques.

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Exemples de récepteurs Exemples de ligands

Superfamille des ImmunoglobulinesN-CAMPECAM-1/CD31CD2

ICAM-1

VCAM-1

Superfamille des ImmunoglobulinesN-CAMPECAM-1/CD31LFA-3/ CD58IntégrinesLFA-1 (α1β2 = CD11aCD18)MAC-1 (αMβ2= CD11bCD18)VLA 4 (α4β1)

Famille des integrinesLFA-1MAC-1VLA 4

Superfamille des ImmunoglobulinesICAM-1ICAM-1VCAM-1

α2β1α4β1, α5β1α6β1

Molécules des matrices extracellulairesCollagèneFibronectineLaminine

Famille des sélectinesP-sélectineE-sélectineL-sélectine

Mucines membranairesPSGL-1

CD34

Mucines membranairesCD44

Molécules des matrices extracellulairesAcide hyaluronique

Cadhérines Cadhérines

Récapitulatif…

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Makrilia et al, 2009

1/ EMT

A ce stade…

2/ Dégradation de la matrice extracellulaire

5/Angiogenèse

4/Dissémination

3/ envahissement tissus voisins et vaisseaux

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Interactions molécules d’adhésion- Matrice extracell ulaire

• Matrice extracellulaire constituée de différentes protéines sécrétées qui servent de support aux cellules spécialisées: fibronectine, laminines, collagènes, protéoglycanes, tenascines.

Etat physiologique: perte adhésion cellule-matrice

mort cellulaire par anoïkis

Caractéristique de la cellule K:-résistance à l’anoïkis-croissance indépendante de l’adhésion

• Concept de rôle actif de la matrice et du microenvironnement de la tumeur (souris expriment un collagène clivé: inhibiteur de l’angiogenèse)

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MMP: Matrix-metallo-proteinase. Endopeptidase Zn dépendente

� Remodelage des tissus par dégradation protéolytique .20 MMPs humains:-sécrétées-liées à la membrane

Les MMPs et les ADAMs

Sécrétion sous forme de pro-enzymes inactifs: pro-MMP• MMP sécrétés plasma: inhibition par α2 macroglobuline • MMP tissulaires ou extracellulaires: inhibition par TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases)

ADAMs « a disintegrin and metalloprotease » family: zinc proteasesPropriétés des MPPs et de liaison des intégrines

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Proteolyse de substrats spécifiques entraine la formation de fragments de dégradation qui peuvent avoir un effet spécifique (signalisation): ex:clivage collagen IV et laminine 5 croissance tumorale, migration angiogenèse

Relations entre MMPs et molécules d’adhésion

� Protéolyse des molécules d’adhésion :

-MMP-3 et MMP-7 clivent E-cadhérine: cellules MCF7 (K sein)-ADAMS10 clive E-cadhérine-Formes actives de MMP-2 ou MT1-MMP interagissent avec αvβ3 et affectent leur localisation membranaire (mélanome)….

MPPs ciblent :-les composants de la matrice extracellulaire - les molécules d’adhésion - altération des réponses cellulaires vis-à-vis du microenvironnement.

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Les TIMPs (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases)

4 membres: TIMP-1, -2, -3, -4

• Effet inhibiteur des MMPs

• Effet biologique propre:

Interaction TIMP-1 et CD63 (tétraspanine)-intégrine β1: inhibition de l’apoptose.

Effet anti-angiogénique de TIMP-1, TIMP-2 et TIMP-3 par des mécanismes différents.

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MMPs et molécules d’adhésion

1/ MMPs activées clivent ligands de la MEC(colllagène, laminine, fibronectine….)

Remodelage de la matrice et détachement tumoral

2/ MMPs ciblent molécules d’adhésion(integrines, cadhérines) et favorisent la rupturedes interactions cellule-cellule et cellule-matrice

3/ Régulation transcriptionnelle des MMPs(mécanismes spécifiques de la tumeur, EMT ouangiogenèse)

Augmentation de l’activation des MMPs et de la dégradation du substrat

4/ Désequilibre Ratio MPP/TIMP

Développement de la métastase

Dégradation matrice

Rupture adhésion cellulaire

Perte polarité, motilité

IntravasationDissemination

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1/ EMT

2/ Dégradation de la matrice extracellulaire

4/Dissémination

3/ envahissement tissus voisins et vaisseaux

5/Angiogenèse

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Angiogenèse et molécules d’adhésion

Remodelage ECM et dégradation Membrane basale par MMP-9

VEGF-A

Implication de ααααvββββ3 • co-localisation avec MMP-2 (facilite la dégradation collagène)• liaison vitronectine, fibrinogène, ostéopontine…• signalisation Erk, activation GTPases Rac-1 et CdC42…

• fonction dans la survie, régulateur de l’angiogenèse-αvβ3 lié favorise angiogenèse-αvβ3 non lié, pas de ligand: apoptose, inhibition de l’angiogenèse

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Formation du lumenJonctions, VE-cadhérines

Formation du vaisseau initialintegrines

Maturation vaisseauICAM-1-2

Recrutement péricytesβ1 integrine-VCAM

Stabilisation structureCadherinesJAMs family

Angiogenèse et molécules d’adhésion (2)

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En résumé…

1/ EMT

2/ Dégradation de la matrice extracellulaire

4/Dissémination

3/ envahissement tissus voisins et vaisseaux

5/Angiogenèse

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• Rôle des intégrines: adhésion, interaction avec voies de signalisation intracellulaire: RTK, FAK, MAPK, ERK

-interaction avec MMPs-régulation de l’apoptose et survie

• Rôle de E-cadherine: rôle central, voie de signalisation Wnt

• Rôle des sélectines dans dissémination

• Rôle des Ig-CAM notamment dans l’angiogenèse et la stabilisation des néovaisseaux.

Molécules d’adhésion….mais pas seulement

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Bien plus qu’une simple adhésion…

• Résistance aux drogues et aux radiations- Participation à la réponse inflammatoire post radiothérapie. K col; résistance aux radiations attribuée à l’augmentation d’ICAM-3. - Résistance innée aux drogues: CAM-DR (mélanome, K poumon petites cellules) (activation β1-RTK: suppression de l’effet pro-apoptotique des drogues)

• Marqueur diagnostique?-Nouveaux marqueurs:Soluble E-cadhérine sE-CAD corrélée avec le grade de la tumeur colorectal, ovaires.

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Bien plus qu’une simple adhésion…

• Marqueur pronostique ?-soluble ICAM-1 est associé négativement à la survie K rein.-forts taux sériques ICAM-1 liés aux métastases hépatiques GI and pancréatique K…-Forts taux VCAM lié à un plus grand risque de dissémination du K prostate-….-études à valider

• Cibles thérapeutiques-Effets prometteurs phase I et II-Pas de bénéfice en phase III pour l’instant-Inhibiteurs intégrines: monoclonal Ab αvβ3: cible antiangiogénique (effet anti-thrombotique)-Cilengitide: peptide anti-αvβ3: pas significatif-N-cadherine antagoniste (Exherin)

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Molécules d’adhésion en hématologie

Cellules isolées, non organisées en épithéliums

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Interactions HSC avec niches endostéales et vasculairesN-cadhCXCL12-CXCR4

Molécules d’adhésion en hématologie

Rôle majeur de cette interaction dans le maintien de la quiescence des CSHs.

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Niche et rechute des LA

Niche hypoxique, peuvascularisée, protectioncontre apoptose induite parles chimiothérapies

LIC:leukemic initiating cell