Nicolas PENEL Centre Oscar Lambret, Lille Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA1

Nicolas PENEL Centre Oscar Lambret, Lille

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 1

Chimiothérapie adjuvante

(Chimiothérapie néo-adjuvante)

Chimiothérapie en situation métastatique 1ère ligne 2nde ligne: des drogues actives ?



STS – Adjuvant CT EORTC 62931

C h art T it le

Radiotherapyif indicated

No adjuvantchem otherapy

Radiotherapyif indicated

DOXORUBICIN 75 m g/m 2 d1IFOSFAM IDE 5 g/m 2 d1G-CSF 3 ug/kg d3 to 13

q 3 w ks

R andom ization

Soft tissue sarcom a(H istologically proven)

Definitive surgery

(years)0 2 4 6 8 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Observation Adjuvant

Overall survival

Observation 69% [95% CI 61, 75]CT 64% [95% CI 56, 71]

Overall Logrank test: p=0.891

(years)0 2 4 6 8 10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Observation Adjuvant

Relapse free survival

Observation 53% [95% CI 46, 61]

Chemotherapy 51% [95% CI 43, 59]]

Overall Logrank test: p=0.387

n 351 en 9 ans (2/95- 12/03)

Woll. ASCO (2007); Abstract 10008Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 4

1568 patients dans 14 essais entre 1973 et 1990 Chimio à base de doxorubicine

Tierney. Lancet (1997); 350: 1647-54.Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 5

• Analyse en sous groupes: bénéfice à 10 ans de 7%

(p=0.029) • pour les sarcomes des membres • de haut grade • et de grande taille.

Tierney. Lancet (1997); 350: 1647-54.Ajaccio, SFCP, 1ère MACA 6

Pas de bénéfice en terme de Survie Globale Mis en évidence dans les études de phase III Mis en évidence par les méta-analyses

Identification de sous-groupes de patients tirant bénéfice ?

Autres traitements que Doxo +/Ifosfamide


La première ligne: désescalade thérapeutique ?


Consolidation with high dose chemotherapy for responding

patients to standard chemotherapy in advanced,

metastatic soft tissue sarcoma (STS).

A randomized trial fromFNCLCC – French Sarcoma Group B.N. Bui, C. Chevreau, N. Penel, JO. Bay, JM. Coindre,

S. Mathoulin-Pelissier, I. Ray-Coquard, A. Italiano, J. Genève, JY. Blay,

PALSAR02 Clinical Trial Group

Institut Bergonié, Bordeaux, France ; Institut Claudius Regaud, Toulouse, France ;Centre Oscar Lambret, Lille, France ; Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand, France ;

Centre Léon Bérard, Lyon, France ; FNCLCC, Paris, France


Pre inclusion↓

4 courses of MAID (d1-d21)Randomisation

↓

RandomisationIf CR,PR, MR/SD with complete surgical removal

↓ ↓

2MAID 1 MAIDHDCT (MICE)

+ PBSCT


Months 0 12 24 36 48 60 72

Maid

At risk 45 27 18 12 8 4 2

cumul.events 0 9 15 19 19 19 20

Mice

At risk 40 24 16 6 2 1 1

cumul. events 0 9 14 20 20 20 20

Overall survivalOverall survivalIntent to treat analysisIntent to treat analysis

PALSAR2PALSAR2____________________________________

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0P

rob

ab

ility

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Months

Log-rank p=0.625HR=1.16 IC95% [0.62-2.17]Maid

Mice

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0P

rob

ab

ility

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Months0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0P

rob

ab

ility

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Months

Log-rank p=0.625HR=1.16 IC95% [0.62-2.17]Maid

Mice


Mono- versus poly-CTMono- versus poly-CT

Auteurs Régimes n RR Survie

Schoenfeld A/AVC/AdVC 200 A = 27 % (p = 0.03) NSMuss A/AC 104 NS NSOmura A/AD 146 NS NSBorden A/AD 186 AD = 30 % (p = 0.02) NSLerner A/AD 66 AD : 44 % (leiomyo S)NSSantoro A/AI/CYVADIC 449 NS NSBorden A/AVd 295 NS NSEdmonson A/AI/APM 262 AI = 34 % (p = 0.03) NSAntman AD/MAID 340 MAID : 32 % (p = 0.002) NS



Monothérapie PolychimioDoxorubicine: 8-30% AI, MAIDIfosfamide: 6-45% 30-50%

ORORPDPD


Stratégie globale ?Stratégie globale ?

Maladie locale

Chirurgie et radiothérapie

Contrôle (40-50%)

Métastases (50%-60%)

Ligne 1 Doxorubicine Ifosfamide Associations

Ligne 3 ? ? ? ? ? ?

Ligne 2 Ifosfamide Doxorubicine ? ? Chirurgie (10%)

Ajaccio, SFCP, 1ère MACA

Métastases potentiellement résécables ? Polychimiothérapie (doxo-Ifo) Puis chirurgie des méta.

Autres situations Monochimiothérapie Plutôt Doxorubicine 75 mg/m²/3 sem.

Eurocancer, 22 Juin 2011 16



Une centaine d’études publiées 5 seulement randomisées

Focus sur les études randomiséesDans l’ordre chronologique


Ifosfamide 5 g/m²/3 sem

Ifosfamide3 x 3 g/m²/3 sem

p

n 36Toutes histologies

40Toutes histologies

-

AnthracyclinesIfosfamide

100%0%

100%0%

-

PFR3 ≈ 30% ≈ 65% -

PFS 1.5 mois 3.7 mois -

OS 11 mois 9 mois -



Rationnel Quel traitement au-delà de la

doxorubicine et l’ifosfamide ? Pas de traitement consensuel

Investigated treatments Subtypes n. 3-

month PFR %

6-month PFR %

YondelisYovine, et al. JCO 2004

all 54 40 24

YondelisGarcia-Carbonero, et al. JCO 2004

all 36 47 22

YondelisLe Cesne, et al. JCO 2005

all 99 52 29

Yondelis 1,5 mg/m²/3sem

Yondelis 0.53 mg/m² J1, J7, J15/28

p

n 136Lipo/léiomyo

134Lipo/Léiomyo

-


100%100%

100%100%

-

PFR3 53% 45% 0.032

PFS 4.2 mois 2.5 mois 0.004

OS 14 mois 12 mois -


Gemcitabine 1800 mg/m²DTIC 500 mg/m² J1=J15

DTIC 1200 mg/m²/3 sem

p

n 57 52


98%73%

PFR3 56% 37% 0.001


OS 16.8 mois 8.2 mois 0.014


Résultats contradictoires du Gemzar seul ® ou G+D

1 essai randomisé G versus G+D mais 1ère et 2ème ligne (Maki et al.)


Investigated treatments Subtypes n. 3-month PFR %

6-month PFR %

G + D (Losa et al. CCP 2007) Uterus L 51 72% 51%

G (Spath-Shwalbe et al. CCP 2007)

All 18 ? 5%

G (Ferraresi et al. CCP 2008) All 32 ? 3%

G (Look et al. Gynecol Oncol 2004)

Uterus L 42 38% ?

G (Merimsky et al. CCP 2000) All 8 25% 22%

G (Spath-Shwalbe et al. Anticancer Drug 2000)

All 15 46% 18%

G 1000 mg/m² J1,8,15J1=J28

G 900 mg/m² J1 et J8D 100 mg/m² J8 J1=J21

p

n 44Exclusivement LMS

46Exclusivement LMS


82%0 % ?

PFR3 60% 60% NS

PFS 6 mois 4 mois NS

OS 18 mois 17 mois NS


Pazopanib: rationnel


Investigated treatments

Subtypes

n. 3-month PFR %

6-month PFR %

PazopanibSleijfer et al. J Clin Oncol 2009

Lipo 19 26% 5%


LMS 42 44% 33%


Syno 39 48% 33%


Autres 43 42% 25%

Pazopanib Placebo p

n 240Tous sauf

120Tous sauf Lipo


98%66%

98%75%

PFR3 54% 27% 0.01


OS 12 mois 11 mois NS


Protocoles avec efficacité après doxorubicine (PFS/OS)

Ifosfamide 9 g/m²Ifosfamide 5 g/m²

4.2/9.01.5/11.0

De manière discutable (1 essai + sur 6) Gemcitabine (LMS) (idem à G+D) 4.2/14.0

Protocoles avec efficacité après doxo et Ifo (PFS/OS)

Gemcitabine + DTIC (sup à DTIC) 4.2/17.0

Yondelis 1.5 mg/m²/3 sem (sup à Yondelis hebdo) 4.2/12.0

Pazopanib (sup à placebo) 5.0/12.0


Situation Suggestions Niveau

Après Doxo toutes histo

Ifosfamide ++

Après Doxo pour LMS Gemcitabine ? +

Après Doxo et Ifo toutes histo

Yondelis ® selon AMM

+++

Gemcitabine-DTIC ?

+




RRePS NetSarc

Centres experts Institut Bergonié Institut G RoussyCentre Léon Bérard

Institut Bergonié Institut G RoussyCentre Léon Bérard

Centres de compétence missionnés

- Centre Oscar Lambret Hôpital de la TimoneCurie-CochinCHU Nantes

Centres de compétence

Une vingtaine Une Vingtaine





Bilan au 01 mai 2012 (depuis 01/01/2010)

Patients 14822

RRePS 8705

NetSarc 9129

RCP 17863

Chimiothérapie adjuvante: pas standard Chimio 1ère ligne

Monothérapie par Doxorubicine Sauf pts avec méta résécables: Doxo-Ifo puis chirurgie

Ifosfamide : drogue incontournable après doxo Au-delà Doxo et Ifo: peu de drogues actives

Yondelis ® Associations à base de Gemcitabine ? Voir la position à venir du Pazopanib

Favoriser l’inclusion dans les essais thérapeutiques

Eurocancer, 22 Juin 2011 36

Documents

Nicolas PENEL Centre Oscar Lambret, Lille Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA1