NOUVEAUTES NOUVEAUTES THERAPEUTIQUES DANS LES THERAPEUTIQUES DANS LES

HEMOPATHIES MALIGNESHEMOPATHIES MALIGNES

Dr Nizar ABDEL SAMADDr Nizar ABDEL SAMAD

Lymphome Malin Non HodgkinienLymphome Malin Non Hodgkinien

LMNH LMNH

RR--CHOP 14 > RCHOP 14 > R--CHOP 21CHOP 21Amélioration de 10% en survie par rapp au Amélioration de 10% en survie par rapp au RR--CHOP 21CHOP 21Surtout chez les sujets âgés (mieux toléré)Surtout chez les sujets âgés (mieux toléré)6 cures de R6 cures de R--CHOP 14 avec 8 RCHOP 14 avec 8 R

Rituximab (Mabthera) Rituximab (Mabthera)

Ac monoclonal spécifique pour le CD20Ac monoclonal spécifique pour le CD20Indiqué dans le Lymphome(LNH) B, LLCIndiqué dans le Lymphome(LNH) B, LLC--B, en association avec la chimioB, en association avec la chimioRécemment en maintenance après la Récemment en maintenance après la rémission dans le lymphome folliculaire rémission dans le lymphome folliculaire (tous les 2 à 3 mois pendant 2ans)(tous les 2 à 3 mois pendant 2ans)

uu Son expression est restreinte aux cellules B normales et néoplasiquesuu L’antigène CD20 ne s’internalise pas, ne circule pas sous forme libre dans le plasmauPlus de 95 % des cellules B malignes des LNH expriment cet antigène

=> Cible idéale d’immunothérapie

L’antigène CD20, une cible de choix

CD20: protéine non glycosylée à 4 domaines trans-membranaires

Membraneplasmique

CD20

33 - 37 kDa

RITUXIMAB RITUXIMAB

Maladie autoMaladie auto--immune :immune :Purpura thrombopénique idiopathique Purpura thrombopénique idiopathique (même avant la splénectomie) (même avant la splénectomie) Polyarthrite rhumatoïde (PR), Polyarthrite rhumatoïde (PR), Anémie hémolytique autoAnémie hémolytique auto--immune,immune,Purpura thrombotique Purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT)thrombocytopénique (PTT)myasthénie, Basedow, Lupus, Sjogren, myasthénie, Basedow, Lupus, Sjogren, Cryoglobulinémie mixte, etc..Cryoglobulinémie mixte, etc..

ZEVALIN ZEVALIN

Ibritumomab marqué par l'yttrium 90Ibritumomab marqué par l'yttrium 90C'est un Ac MC IgG1 C'est un Ac MC IgG1 КК anti CD20anti CD20Yttrium 90: isotope émetteur rayon Yttrium 90: isotope émetteur rayon ββTraitement des patients adultes atteints de Traitement des patients adultes atteints de LNH B CD20+, folliculaire en rechute ou LNH B CD20+, folliculaire en rechute ou réfractaire après traitement par Rituximabréfractaire après traitement par RituximabTraitement en HDJ une semaine après et Traitement en HDJ une semaine après et juste après la Rituximab(J7)juste après la Rituximab(J7)

ZEVALINZEVALIN

Zevalin Zevalin N = 73 N = 73

RituximabRituximabN = 70N = 70

Taux global de Taux global de réponses (%)réponses (%) 8080 5656Taux de Taux de réponses réponses complètes (%)complètes (%)

3030 1616

Durée de Durée de réponse réponse médiane (mois)médiane (mois)

66 44

Leucémie lymphoLeucémie lymphoïde chroniqueïde chronique

LLCLLCMabcampath (Alemtuzumab):Mabcampath (Alemtuzumab):

Anti Ag CD52 (dans 95% des lymphocytes Anti Ag CD52 (dans 95% des lymphocytes B et T chez les patients atteints de LLC)B et T chez les patients atteints de LLC)Après échec de FludarabineAprès échec de FludarabineMédiane de survie = 16 moisMédiane de survie = 16 moisTemps médiane jusqu'à progression = Temps médiane jusqu'à progression = 9.5mois9.5mois

Nouveaux facteurs pronostiquesNouveaux facteurs pronostiques

MarqueurMarqueur Faible risqueFaible risque Haut risqueHaut risque

Caryotype/FISHCaryotype/FISH Normal, 13qNormal, 13q––singlesingle 11q11q––, 17p, 17p––

IgVIgVHH MutéMuté Non mutéNon muté

CD38CD38 ≤ 30%≤ 30% >> 30%30%

ZAPZAP--7070 NegatifNegatif PositifPositif

Lipoprotein lipaseLipoprotein lipase basbas élevéélevé

Protocole 1ère ligne stades A Protocole 1ère ligne stades A ---- CLL7CLL7

inclusion

surveillance

≈ 75% pts< 2 facteurs

4 mois

≥ 2 facteurs

analysepronostique

- statut mutationnel VH- FISH (13q,11q,17p 12)- TDL (apprécié sur 4 mois)- thymidine kinase

R

surveillance FCR x 6

≈ 25% pts

Myélome MultipleMyélome Multiple

Chronologie des découvertes dans le traitement du myélome multiple

1950 1960 1970 1980 1990 2000 1950 1960 1970 1980 1990 2000 20042004

DexamethasoneDexamethasone ThalidomideThalidomide

VelcadeVelcade

MelphalanMelphalanChimiothérapies haute Chimiothérapies haute

dose dose + Greffe de Cellules + Greffe de Cellules

Souche Souche

RevlimidRevlimid

Myélome multipleMyélome multiple

Thalidomide en 1ère ligneThalidomide en 1ère lignePts non eligible à une autogreffe Pts non eligible à une autogreffe →→MP+ThalMP+ThalLenalidomide (Revlimid): RG 59% vs 24% Lenalidomide (Revlimid): RG 59% vs 24% pour la Dexapour la DexaBortézomib(Velcade): inhib du protéasomeBortézomib(Velcade): inhib du protéasome

Time to Tumor Progression (in Months)

Prop

ortio

n of

Pat

ient

s

0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20 22.50.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

009 Len/Dex009 Dex alone010 Len/Dex010 Dex alone

MMMM-- 009/010 Time to 009/010 Time to ProgressionProgression

P < 0.000001010

010

009

009

Bortezomib (Velcade)Bortezomib (Velcade)

Traite˚ du myélome même en 1er ligneTraite˚ du myélome même en 1er ligneD'autres hémopathies lymphoD'autres hémopathies lymphoïïdes: des: lymphome surtout de manteau, et d'autres lymphome surtout de manteau, et d'autres cancerscancersSynergique avec les autres thérapies: Synergique avec les autres thérapies: Dexa, Thalidomide, AlkeranDexa, Thalidomide, Alkeran

Nouvelles immunothérapies dans le myélome multipleNouvelles immunothérapies dans le myélome multiple

chimiothérapie qui cible le myélome et immunité :

zoledronate (Zometa): mineralized bone, osteoclasts inhibtion = bone resorption + MM apoptosis + antiangiogenic + γδ T cell cytotoxicity

lenolidomide (Revlimid): MM growth arrest + apoptosis+inhibit MM binding to BM stroma cells+antiangiogenic + MM apoptosis + anti-inflammatory + ↑↑↑ αβ T and NK cell cytotoxicity (IMiDBinding proteins)

bortesomib (Velcade): proteasome inhibition + tumour apoptosis + DC maturation + enhanced GVL effect

DC TαβBM γδ NKNKT

système immunitaire

prélèvement de cellules souches hématopoïétiques

(CSH)

Greffes autologues de Cellules Souches Hématopoïétiques dans le Myélome Multiple

chimiothérapieintensive

préparation CSH

réchauffement CSH

greffe autologue

reconstitutionhématopoïétique

Myélome multiple

congélation CSH

aplasieimmunosuppression

but MM still incurable due to persistence of

minimal residual disease

chimiothérapieintensive

prélèvement de moelle osseuse

reconstitutionhématopoïétique

Greffe ... & immunité innée

Myélome multiple

aplasieimmunosuppression

cellules autologuescytotoxiques antimyélome:

préparation CSH

réchauffement CSH

greffe autologue

Congélation CSH

DC TαβBM γδ NK

chimiothérapie

prélèvement de moelle osseuse

préparation des CSH

réchauffement des CSH

greffe autologue

reconstitutionhématopoiétique

Myélome multiple

congélation des CSH

>109 cellules NK autologues

effet anti-myélome ?

prélèvement sanguin

culture in vitro / dendrimère

bientôt à Toulouse: transferts de cellules NK autologues dans le myélome multiple

Syndrome MyèloprolifératifSyndrome Myèloprolifératif

Maladie de VaquezMaladie de Vaquez(polyglobulie primitive)(polyglobulie primitive)

JAK2 (Janus kinase) : kinase qui s'associe avec JAK2 (Janus kinase) : kinase qui s'associe avec le récepteur à l'érythropole récepteur à l'érythropoïétine ïétine →→ transduction transduction des signals entre l'erythrop et son récepteur. des signals entre l'erythrop et son récepteur. La mutation de JAK2 est l'événement principal à La mutation de JAK2 est l'événement principal à l'origine de PPl'origine de PP: :

90% chez PP90% chez PP46% chez LMC & SMP46% chez LMC & SMP20% chez TE20% chez TE

Clinic: Clinic: ↗↗lignée myèloide, thromboses, sensib à lignée myèloide, thromboses, sensib à l'Hydréal'Hydréa

Les options thérapeutiques dans la Les options thérapeutiques dans la LMCLMC

HUHU allogreffeallogreffe IFNIFN IM(Glivec)IM(Glivec)

objectifobjectif RCHRCH guérisonguérison RCC, RCC, RMM, RMM, cellules cellules dormantesdormantes

RMCRMC

toxicitétoxicité 0%0% 40% tox. 40% tox. sévèresévère

20% arrêt20% arrêt 2% arrêt2% arrêt

avancées avancées possiblespossibles

-- phéno, phéno, cordon, mini, cordon, mini, DLIDLI

PegIFNPegIFN forte dose, forte dose, associations,associations,séquentielséquentiel

espérance espérance de viede vie

22--3 3 ansans

> 20 ans…> 20 ans…si guérisi guéri

55--10 ans10 ans 15 ans ?15 ans ?

Dasatinib Dasatinib

Nouvel produit, inhibiteur oral de la Nouvel produit, inhibiteur oral de la tyrosine kinase par des multiples cibles tyrosine kinase par des multiples cibles sur le bcrsur le bcr--ablablEfficacité chez les patients avec LMC Efficacité chez les patients avec LMC résistants ou intolérants à l'Imatinibrésistants ou intolérants à l'ImatinibMême dans la phase accléréeMême dans la phase accléréeSynergisme avec l'ImatinibSynergisme avec l'Imatinib

Nilotinib Nilotinib

2ème génération dans l'inhibition de Bcr2ème génération dans l'inhibition de Bcr--Abl dans la LMC Ph+Abl dans la LMC Ph+En cas de résistance ou intolérance à En cas de résistance ou intolérance à l'Imatinib (mutation du génome)l'Imatinib (mutation du génome)92% RC en phase chronique92% RC en phase chronique76% R. hémato en phase accélérée76% R. hémato en phase accélérée42% R. hémato en crise blastique42% R. hémato en crise blastique

Thrombocytémie essentielleThrombocytémie essentielle

XAGRID (Anagrelide):XAGRID (Anagrelide):Réduction du nomb Réduction du nomb ↗ ↗ des plaquettes chez des plaquettes chez les patients à risque atteints de TE les patients à risque atteints de TE présentant une intolérance ou inefficacité présentant une intolérance ou inefficacité de leur traitement actuelde leur traitement actuelInhib de l'AMP cyclique, retard de Inhib de l'AMP cyclique, retard de maturation et maturation et ↘ ↘ taille de mégacaryocytestaille de mégacaryocytesSélectif sur les plaquettesSélectif sur les plaquettes

Sd d'Hypereosinophilie essentielSd d'Hypereosinophilie essentiel

Eosino>1500/mmEosino>1500/mm³ depuis ≥ 6 mois sans ³ depuis ≥ 6 mois sans autre causeautre causePresence d'1 Presence d'1 ouou plusieursplusieurs organes atteintsorganes atteintsF. myèloproliférative F. myèloproliférative →→ sensib à l'Imatinibsensib à l'ImatinibF. lymphoproliférative F. lymphoproliférative →→ sensib au sensib au corticoïde corticoïde

récemment antirécemment anti--IL5(Mepolizumab)IL5(Mepolizumab)Transplantation de moelleTransplantation de moelle

Myèlofibrose Myèlofibrose

Thalidomide :Thalidomide :Taux de réponse = 30%Taux de réponse = 30%Taux de RC = 10%Taux de RC = 10%Essais avec Lenalidomide, Essais avec Lenalidomide, Dexamethasone, EPO, GlivecDexamethasone, EPO, Glivec

MyélodysplasiesMyélodysplasies

Nouvelle classification (OMS)Nouvelle classification (OMS)FABFAB OMSOMS MoelleMoelle

ARAR ARAR

Blastes <5%Blastes <5%ARSIAARSIA ARSARS

Syndrome 5q-

Perls : Sidéroblastes de type III

FABFAB OMSOMS MoelleMoelle

AREBAREB AREBAREB--11 5<Blastes<10%5<Blastes<10%

AREBAREB--22 10<Blastes<20%10<Blastes<20%

AREBAREB--TT LAMLAM Blastes>20%

LMMCLMMC

Nouvelle classification (OMS)Nouvelle classification (OMS)

Blastes

Harris, N. L. et al. (1999) Ann Oncol 10, 1419-1432

Score Pronostique (IPSS)Score Pronostique (IPSS)Score

Blastes médullaires

< 5 % 05 à 10 % 0,511 à 20 % 1,521 à 30 % 2

Caryotype* FavorableIntermédiaire

0 0,5

Défavorable 1Cytopénies§ 0 ou 1 0

2 ou 3 0,5

*Caryotype favorable 5q-, -Y, 20q-, normal, défavorable anomalie du 7,>2 anomalies, intermédiaire autres anomalies.

§Cytopénies Hb<10g/dl, PNN<1500/µl, plaquettes<100000/µl.

Score Niveau de risque Médiane de survie (années)

Décès par LAM (%)

0 Faible 5,7 190,5 – 1 Intermédiaire 1 3,5 301,5 – 2 Intermédiaire 2 1,2 33> 2 Elevé 0,4 45

Traitement par érythropoïétineTraitement par érythropoïétineAbsence d’AMMAbsence d’AMMAbsence de supériorité démontréeAbsence de supériorité démontréeProtocoles habituelsProtocoles habituels–– Doses croissantes ou doses décroissantesDoses croissantes ou doses décroissantes–– Délai d’action 8 à 12 semainesDélai d’action 8 à 12 semaines–– Exemples : Exemples :

EPREX 40 000UI 1/sem EPREX 40 000UI 1/sem –– 20 000UI x 3/sem20 000UI x 3/semNEORECORMON 30 000UI/sem NEORECORMON 30 000UI/sem –– 20 000UI x 3/sem20 000UI x 3/semARANESP 150µg/sem ARANESP 150µg/sem –– 300µg/sem300µg/sem

Association au GAssociation au G--CSFCSF–– Dès le départDès le départ–– Ajout si échec de l’EPO seuleAjout si échec de l’EPO seule–– Objectif leucocytose <10 G/L (dose pédiatrique; 1Objectif leucocytose <10 G/L (dose pédiatrique; 1--3 3

injections/sem)injections/sem)

Association à l'ATRAAssociation à l'ATRA_ Supériorité à l'EPO seul_ Supériorité à l'EPO seul

Taux global de réponse Taux global de réponse 30-60%– Mineure ou majeure, sinon arrêt– Durée de réponse médiane de 23 mois

Traitement par érythropoïétineTraitement par érythropoïétine

Casadevall, N. et al. (2004) Blood 104, 321-327

Facteurs de bonne réponse à l’EPOFacteurs de bonne réponse à l’EPO

Traitement par Traitement par érythropoïétine+GCSFérythropoïétine+GCSF

Taux d’EPO endogène <500mU/mL

Faible nombre de culots déjà reçus

Traitement par ThalidomideTraitement par Thalidomide

Taux de réponse de Taux de réponse de 20-50%Difficulté de toléranceDifficulté de toléranceDélai d’action de 4 à 8 semainesDélai d’action de 4 à 8 semainesDose variable 100Dose variable 100--200mg 200mg –– Dose plus faible 50mg?Dose plus faible 50mg?

Durée de réponse médiane de 9 moisDurée de réponse médiane de 9 mois

Raza, A. et al. (2001) Blood,98 958-965

Bouscary, D. et al. Br J Haematol (2005) in press

Traitement par Revlimid (lenalidomide)Traitement par Revlimid (lenalidomide)Taux de réponse global 56%, Taux de réponse global 56%, 5q- 83%Réponse cytogénétique 50% des casRéponse cytogénétique 50% des casTolérance >Thalidomide: Tolérance >Thalidomide: –– Neutropénie 65%, thrombopénie 74% des casNeutropénie 65%, thrombopénie 74% des cas

Puissance >ThlidomidePuissance >ThlidomideDurée de réponse ? > 17 mois de médianeDurée de réponse ? > 17 mois de médiane

List, A. et al. (2005) N Engl J Med 352, 549-557

normal « en barbe à papa »(5q-)

Mégacaryocytes

Transfusions sanguinesTransfusions sanguinesTraitement chélateurTraitement chélateur–– Ferritine >1500 et/ou 20 CGAFerritine >1500 et/ou 20 CGA

Référence DESFERAL sousRéférence DESFERAL sous--cutanécutané–– Bolus ou SEBolus ou SE–– 20mg/kg x2 /j 5j/7 3sem/420mg/kg x2 /j 5j/7 3sem/4

Ouverture prochaine étude ICL670Ouverture prochaine étude ICL670–– Chélateur oral, hémosidérose postChélateur oral, hémosidérose post--transfusiontransfusion–– Ferriprox 100mg/kg/jFerriprox 100mg/kg/j

Super cette EPOBien sur ..si tu sprintes …