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P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006 1 Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC) apport du modèle animal le couple pneumocoque - fluoroquinolones P Chavanet Service des Maladies Infectieuses (Pr H Portier) EA 562, LQRF Dijon

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P Chavanet, 15eme Consensus, mars 2006

1

Antibiothérapie des pneumonies aigues communautaires (PAC)

apport du modèle animal

le couple pneumocoque - fluoroquinolones

P Chavanet

Service des Maladies Infectieuses (Pr H Portier)

EA 562, LQRF

Dijon

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2

Pneumocoque vs fluoroquinolonesdonnées françaises (CNR)

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

0,25 0,5 1 2 4 8 16 >=32

CMI (mg/l)

%

WTEffluxParCParC+EffluxParC+GyrA

échecsuccès

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3

Pneumocoque vs efficacité FQconcentration bactérienne pulmonaire résiduelleà l ’issue du traitement

0123456789

sauvage efflux parC parC parC,gyrA

CF

U/g

po

um

on

CTRL cipro levoflo gatiflo moxi

CMI ………………. …. ….S/R Cipro 0.5Levo 0.5 1 2 2Gati 0.125 0.25 1 1 4Moxi 0.125 0.125 1 1 4

Souche inductrice initiale ->

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4

Pneumocoque vs efficacité FQSurvivants résistants à l ’issue du traitement

CMI ………………. …. ….S/R Cipro 0.5Levo 0.5 1 2 2Gati 0.125 0.25 1 1 4Moxi 0.125 0.125 1 1 4

CTRL cipro levoflo gatiflo moxi9

012345678

sauvage efflux parC parC parC,gyrA

CF

U/g

po

um

on

résistants

Souche inductrice initiale ->

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5

PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimental

Conclusion 1a• Un traitement par fluoroquinolone

• d ’ une pneumonie à pneumocoque– sauvage vs cipro

– ou

– avec résistance à bas niveau vs levo ou moxiflo

• s ’accompagne:– d ’une faible réduction bactérienne

– de la sélection de mutants résistants

• Danger d’une préexposition par une fluoroquinolone peu active

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6

concentration critique in vitro vs concentration critique clinique ?ou

dépistage de la résistance à bas niveau ?

CMI ………………. …. ….S/R Cipro 0.5Levo 0.5 1 2 2Gati 0.125 0.25 1 1 4Moxi 0.125 0.125 1 1 4

CTRL cipro levoflo gatiflo moxi9

012345678

sauvage efflux parC parC parC,gyrA

CF

U/g

po

um

on

résistants

Souche inductrice initiale ->

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7

Pneumocoque vs efficacité FQ(réduction bactérienne)

0123456789

sauvage efflux parC parC parC,gyrA

CF

U/g

po

um

on

CTRL cipro levoflo gatiflo moxi

CMICipro 0.5Levo 0.5Gati 0.125Moxi 0.125

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8

Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro

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10

Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro

CMI CPM

inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10

105-6 10>10

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11

Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro

CMI CPM

inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10

105-6 10>10

incubation (h) 24 48(72)

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12

Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro

CMI CPM

inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10

105-6 10>10

incubation (h) 24 48(72)

au delà mutants

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13

Concentration minimale inhibitrice (CMI) in vitro Concentration de prévention de la mutation (CPM) in vitro

CMI CPM

inoculum (log CFU/ml) 5-6 >10

105-6 10>10

incubation (h) 24 48(72)

au delà mutants pas de mutant

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CPM

CMI

Temps (h)

Concentration (mg/l

Ciprofloxacine

Levofloxacine

CMI

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15

CPM

CMI

Temps (h)

Concentration (mg/l

Ciprofloxacine

Levofloxacine

CMI

CPM

Temps (h)

Concentration (mg/l

moxiflo

CMI

gatiflo

CMI

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CMI, CPMpneumocoque « sauvage »

0,01

0,1

0,06

0,04

0,02

10,6

0,4

0,2

106

4

2

20

30

50

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

cipro levo gati moxi gemi

mg/

l

Cmax: ---Cmax: ---

CMI

CPM

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PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimental

Conclusion 2a• Un traitement par fluoroquinolone

• d ’ une pneumonie à pneumocoque• sensible et

• sans résistance à bas niveau (sauvage)

• s ’accompagne:– d ’une faible réduction bactérienne

– de mutants résistants

• si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation»– sous la CPM

– ex: ciprofloxacine

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Pneumocoque vs efficacité FQ(réduction bactérienne)

CMI ………………. …. ….S/R Cipro 0.5Levo 0.5 1 2 2Gati 0.125 0.25 1 1 4Moxi 0.125 0.125 1 1 4

CTRL cipro levoflo gatiflo moxi9

012345678

sauvage efflux parC parC parC,gyrA

CF

U/g

po

um

on

résistants

Souche inductrice initiale ->

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Concentration minimale inhibitrice (CMI)Concentration de prévention de la mutation (CPM)pneumocoque « parC »

0,01

0,1

0,06

0,04

0,02

10,6

0,4

0,2

106

4

2

20

30

50

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

sau

vag

e

effl

ux

par

C

gyr

A

cipro levo gati moxi gemi

mg/

l

Cmax: ---Cmax: ---

CMI

CPM

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PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimental

Conclusion 2b

• Un traitement par fluoroquinolone

• d ’ une pneumonie à pneumocoque• sensible et

• avec ou sans résistance à bas niveau

• s ’accompagne:– d ’une faible réduction bactérienne

– de mutants résistants– très fréquents en cas de parC initial

• si les concentrations sont « dans la fenêtre de mutation »– sous la CPM

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Temps dans la fenêtre de mutation (Tmsw ):réduction bactériennemutants

Log10CFU.g-1

0

2

4

6

8

10

00 50 100 50

TMSW (%)

mutants

Concentration bactérienne totale

dose

Une souche vs doses variables

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PnP pneumocoque vs Fluoroquinolonesapport du modèle expérimental

Conclusion 3

• Une régime thérapeutique prévenant les mutants existe in vivo– par exemple animaux

• infectés par pneumocoque parC

• traités par moxifloxacine (doses humanisées croissantes)

– <=> Tmsw < 60% <=> 2 x dose normale

• Une fenêtre de mutation existe in vivo

• le concept de CPM « in vitro » prend toute sa valeur

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In vivoTT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variées aux fluoroquinolones

efficacité « globale »(concentration bactérienne totale dans les poumons)

2

4

6

8

1 0

2 0 4 0 6 0 8 00

levofloxacine

gatifloxacine

2

4

6

8

1 0

0 AUC0-24h libre /CMI

5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 00

0

2

4

6

8

1 0

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

moxifloxacine

Log

CFU

/gLog

CFU

/gLog

CFU

/g

-4 log CFU/g

-6 log CFU/g

-6 log CFU/g

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In vivoTT humanisé vs pneumocoque de sensibilités variés aux fluoroquinolones

efficacité « globale » (…)mutants résistants

2

4

6

8

1 0

2 0 4 0 6 0 8 00

levofloxacine

gatifloxacine

2

4

6

8

1 0

0 AUC0-24h libre /CMI

5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 00

0

2

4

6

8

1 0

0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0

moxifloxacine

Log

CFU

/gLog

CFU

/gLog

CFU

/g

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Conclusionfluoroquinolones vs pneumonie à pneumocoque

• La CMI seule ne prédit l’activité in vivo

• Impact thérapeutique majeur d’un bas niveau

résistance

• Détection phénotypique, génotypique,… ?

• Adaptation des concentrations critiques ?

• Valeur prédictive de la CPM

• Fenêtre de mutation vs apparition de résistances in vivo

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Remerciements

EA 562 - LQRF:Delphine CroisierManuel EtienneCatherine Lequeu

L ’équipe de Maladies Infectieuses

Faculté de MédecineRégion BourgogneCMITLaboratoires

Karl DrilckaPublic Health Research Institute, NJ, USA

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