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GASTROENTEROL CLIN BIOL, 2009, 33 A73

P.108 Les dimorphismes génétiques Ala16Val dela superoxyde dismutase à manganèse etG463A de la myéloperoxydase modulentle risque de surcharge hépatique en fer etde la survenue du carcinome hépatocel-lulaire au cours de la cirrhose alcoolique

P Nahon (1), A Sutton (2), H Akouche (1), P Ruffat (3), MZiol (1), C Laguiller (2), N Charnaux (2), JC Trinchet (1), LGattegno (2), M Beaugrand (1)(1) Bondy ; (2) Bobigny ; (3) Paris.

Rationnel : Des polymorphismes génétiques affectantl’activité d’enzymes antioxydantes pourraient influencer lacarcinogénèse hépatique d’origine alcoolique. Dans la mito-chondrie, la superoxyde dismutase à manganèse (MnSOD)transforme l’anion superoxyde en peroxyde d’hydrogène(H2O2), qui peut être transformé par la myéloperoxydase(MPO) en anion hypochlorite (ClO-), hautement réactif, oudiffuser hors de la mitochondrie où il sera transformé par lacatalase (CAT) peroxysomale en eau. Les dimorphismesAla16Val-MnSOD, G463A-MPO et T262C-CAT confèrentune activité enzymatique respectivement accrue pour lesallèles Ala-MnSOD, G463-MPO et T262-CAT.

Patients et Méthodes : Dans une cohorte de 190 patientsalcooliques ayant une cirrhose et suivis prospectivementpour le dépistage du carcinome hépatocellulaire (CHC), lesgénotypes associés à ces trois enzymes ont été déterminés.La teneur hépatique en fer a été évaluée sur la biopsie hépa-tique initiale selon le score semi-quantitatif de Deugniermodifié.

Résultats : Au cours du suivi, 51/190 (26,8 %) malades ontdéveloppé un CHC. L’allèle Ala-MnSOD était associé à uneincidence actuarielle plus élevée de CHC (RR = 3,6[95 %CI : 1,4-9,4], Logrank = 0,001, incidence à 5 ans : 25,0 %vs 9,1 %), de même que l’allèle G-MPO (RR = 4,7[95 %CI : 2,2-11,1], Logrank < 0,0001, incidence à 5 ans :30,8 % vs 0 %) alors que le dimorphisme T262C CATn’avait aucun effet (LogRank = 0,5). Quatre groupes demalades ont été constitués en fonction de l’association desgénotypes de la MnSOD et de la MPO rendant compted’une production croissante de H2O2 et ClO- [Groupe 1 :2Val-MnSOD/1ou2A-MPO (10,1 %) ; groupe 2 : 2Val-MnSOD/2G-MPO (13,7 %) ; groupe 3 : 1ou2Ala-MnSOD/1ou2A-MPO (25,4 %) ; groupe 4 : 1ou2Ala-MnSOD/2G-MPO (50,7 %)]. Le score de fer hépatique augmentait pro-gressivement dans chaque groupe (0,4 vs 0,7 vs 2,2 vs 2,9respectivement, P = 0,001), tandis qu’un risque accru desurvenue du CHC était noté dans le groupe majoritaire(groupe 4 : 1ou2Ala-MnSOD/2G-MPO : RR = 2,3 [IC95 % :1,5-3,5], Logrank < 0,0001, incidence à 5 ans : 37,1 % vs4,4 % dans les 3 autres groupes).

Conclusion : L’hétérogénéité génétique d’enzymes antioxy-dantes responsable de la production mitochondriale de H2O2et ClO- conditionne la surcharge hépatique en fer et a uneinfluence majeure sur le risque de CHC au cours de la cir-rhose alcoolique.

Remerciements, financements, autres : AFEF (appel d’offre2007).

P.109 Régulation traductionnelle des gènes hépa-tiques dans la cirrhose et le carcinomehépatocellulaire

H Mounier-Boutoille (1), H Colman (1), JF Mosnier (1), CFeray (1)(1) Nantes.

Introduction : L’incidence du carcinome hépatocellulaire(CHC) est actuellement en augmentation avec un pronosticqui reste mauvais. Un anti-angiogénique, comme le Sora-fénib, modifiant la traduction des ARN via l’inhibition detyrosine kinases, a montré son efficacité. Notre but étaitd’analyser dans le CHC et dans le foie non tumoral, l’expres-sion de gènes cap-dépendants et de gènes cap-indépendantsdont la traduction dépend d’un site d’entrée interne du ribo-some (IRES) sur l’ARN.

Patients et Méthodes : 58 biopsies hépatiques chirurgicalescryopréservées provenant de 40 patients indemnes d’infec-tion par l’hépatite virale C ou B, ou par le VIH : 24 CHC, 23cirrhoses, 11 foies normaux. Les quantifications des ARNspar PCR quantitative en temps-réel et des protéines corres-pondantes par western blot, normalisées par la GAPD, ontété déterminées pour 5 gènes cap-dépendants impliqués dansla traduction (eIF4E, 4E-BP, eIF2a, mTOR, p70S6K) et pour5 gènes dont la régulation dépend d’un IRES (VEGF, Bcl2,c-myc, Tie2, XIAP).

Résultats : Il n’existait pas de surexpression protéique signi-ficative pour aucun des gènes étudiés. Les ARN des gènesBcl2, eIF4E, VEGF, Tie2, et XIAP étaient moins transcritsdans les tumeurs que dans le foie non tumoral. L’analyse decorrélation entre quantification protéique et quantificationd’ARN, montraient que 3 des 5 gènes IRES-dépendants (c-myc, VEGF, XIAP) et aucun des gènes cap-dépendantstestés, étaient plus traduits dans le CHC que dans le foienon-tumoral.

Conclusion : Dans le CHC, les régulations post-transcrip-tionnelles expliquent les discordances entre transcription etexpression protéique. La traduction cap-indépendante, via unIRES, prédomine sur la traduction cap-dépendante, etconstitue probablement une cible thérapeutique.