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M~decine et Maladies lnfectieuses -- 1989 - - 19 - 11 bis - 707 ~t709 PASSE, PRESENT ET AVENIR DES MODELES ANIMAUX D'INFECTIONS EXPERIMENTALES* par J.J. POCIDALO" RESUME Les modules d'infection expErimentale, qu'ils soient bactEriens, viraux ou parasitaires, ont conduit h une meiUeure comprehension des maladies infectieuses, en particulier de leur physiopathologie. Actuellement on dispose de modules bien standardisEs pennettant une Evaluation comparative et une bonne discrimination entre nouvelles molecules. Dans le futur il n'est pas douteux que ces modules contribuent h des progr~s thtrapeutiques, mais Egalement qu'ils rEpondent h de nouvelles exigences, par exemple dans le domaine de l'immuno- depression. Enfin, la prevention des maladies infectieuses ntcessite de nouveaux vaccins plus performants, une approche qui peut impliquer, dans certains cas, l'usage de primates. Mots-clts : Infection expErimentale - ModUle animal - Traitement anti-infectieux - Prophylaxie anti-infectieuse - Vaccination. Un module experimental reproduisant une maladie infec- tieuse a pour but de rEpondre aux questions posEes par la clinique (physiopathologique ou thErapeutique). La repro- duction, chez l'animal,d'une infection proche de celle observEe chez l'homme est ntcessaire lorsque se posent, des probl~mes thErapeutiques non rtsolus en clinique avec les moyens diagnostiques habituels. En fait, ce sont les probl~mes curatifs qui ont retenu le plus l'attention h ce jour. Paradoxalement, la multiplication d'agents anti- infectieux couvrant un spectre microbien de plus en plus sptcifique a co'fncidE avec une recherche objective validant les nouvelles interventions thErapeutiques. Les modules animaux d'infection exptrimentales ont manifestement pris une place de plus en plus importante et sont aujourd'hui irrempla~ables pour juger de la novation, qu'il s'agisse de moltcules nouvelles ou encore de strategies d'utilisation originales (anciennes moltcules, associations d'antibiotiques...). Cette attitude trouve justification dans les difficultEs d'obtenir chez l'homme des analyses pharmacologiques cliniques valables. De plus, se greffent des probl~mes Ethiques difficiles, dont le 1Egislateur n'est pas encore parvenu ~ se libErer. I1 est intEressant de reconnaitre le parcours depuis la reconnaissance des maladies infectieuses autonomes h une Epoque oh il n'existait pas de thErapeutique sptcifique jusqu'h nos jours ofl nul ne meurt plus d'infection bactE- * Communication prtsentte au XXXIX ~me Congr~s de la Socitt6 de Pathologic Infectieuse de Langue Fran~aise, tenu h Paris le 8 d~cembre 1989 sous le titre: "Les infections exptrimentales". ** INSERM U 13, Htpital Claude Bernard, 10 avenue de la Porte d'Aubervilliers, F-75019 Paris. rienne par manque de produit actif h l'encontre de la bactE- fie responsable. LE PASSE D~s qu'ont pu 6tre identifies les gennes responsables des maladies infectieuses, les exptrimentateurs ont tentE de modEliser les maladies humaines. Bien avant l'apparition des antibiotiques, on a tentE de reproduire les maladies infectieuses dans le but de comprendre l'histoire des rhala- dies et les mEcanismes physio-pathologiques expliquant la gravitE mais Egalement le contr61e et la guErison de la maladie. Des Etudes pertinentes ont EtE engagEes par J. Reilly avant la seconde guerre mondiale sur la fi~vre typho'fde et ont permis de comprendre le rfle des endo- toxines dans leur relation avec le syst~me lymphoide, mais 6galement avec le systbme neuro-vEgEtatif. Ces travaux ont pennis de prEvoir le r61e que pourrait jouer l'endotoxine dans la gravitE des infections ~ germes Gram nEgatif et ont justifiE la mEfiance exercEe par l'utilisation de doses de charge de chloromycEtine lors du traitement des salmonelloses humaines. Cependant, l'antibiothtrapie s'est caracttriste It ses dtbuts par une utilisation empirique des premiers grands anti- biotiques. I1 a fallu attendre les anntes 1950 pour utiliser une stratEgie nouvelle permettant de prEvoir l'efficacitE clinique des antibiotiques. La relation concentration-effet a EtE abordEe en considErant les concentrations minimum inhibitrices (CMI) ou bactericides (CMB) obtenues in vitro. Des efforts considErables ont EtE menEs pour amEliorer et normaliser ces tests bactEriologiques ; ils ont pennis des Etudes comparatives extr~mement pertinentes. 707

Passe, present et avenir des modeles animaux d'infections experimentales

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Page 1: Passe, present et avenir des modeles animaux d'infections experimentales

M~decine et Maladies lnfectieuses - - 1989 - - 19 - 11 bis - 707 ~t 709

PASSE, PRESENT ET AVENIR DES MODELES ANIMAUX D'INFECTIONS EXPERIMENTALES*

par J.J. POCIDALO"

R E S U M E Les modules d'infection expErimentale, qu'ils soient bactEriens, viraux ou parasitaires, ont conduit h une meiUeure comprehension des maladies infectieuses,

en particulier de leur physiopathologie. Actuellement on dispose de modules bien standardisEs pennettant une Evaluation comparative et une bonne discrimination entre nouvelles molecules. Dans le futur il n'est pas douteux que ces modules contribuent h des progr~s thtrapeutiques, mais Egalement qu'ils rEpondent h de nouvelles exigences, par exemple dans le domaine de l'immuno- depression. Enfin, la prevention des maladies infectieuses ntcessite de nouveaux vaccins plus performants, une approche qui peut impliquer, dans certains cas, l'usage de primates.

Mots-clts : Infection expErimentale - ModUle animal - Traitement anti-infectieux - Prophylaxie anti-infectieuse - Vaccination.

Un module experimental reproduisant une maladie infec- tieuse a pour but de rEpondre aux questions posEes par la clinique (physiopathologique ou thErapeutique). La repro- duction, chez l'animal,d'une infection proche de celle observEe chez l'homme est ntcessaire lorsque se posent, des probl~mes thErapeutiques non rtsolus en clinique avec les moyens diagnostiques habituels. En fait, ce sont les probl~mes curatifs qui ont retenu le plus l'attention h ce jour. Paradoxalement, la multiplication d'agents anti- infectieux couvrant un spectre microbien de plus en plus sptcifique a co'fncidE avec une recherche objective validant les nouvelles interventions thErapeutiques. Les modules animaux d'infection exptrimentales ont manifestement pris une place de plus en plus importante et sont aujourd'hui irrempla~ables pour juger de la novation, qu'il s'agisse de moltcules nouvelles ou encore de strategies d'utilisation originales (anciennes moltcules, associations d'antibiotiques...). Cette attitude trouve justification dans les difficultEs d'obtenir chez l'homme des analyses pharmacologiques cliniques valables. De plus, se greffent des probl~mes Ethiques difficiles, dont le 1Egislateur n'est pas encore parvenu ~ se libErer.

I1 est intEressant de reconnaitre le parcours depuis la reconnaissance des maladies infectieuses autonomes h une Epoque oh il n'existait pas de thErapeutique sptcifique jusqu'h nos jours ofl nul ne meurt plus d'infection bactE-

* Communication prtsentte au XXXIX ~me Congr~s de la Socitt6 de Pathologic Infectieuse de Langue Fran~aise, tenu h Paris le 8 d~cembre 1989 sous le titre: "Les infections exptrimentales". ** INSERM U 13, Htpital Claude Bernard, 10 avenue de la Porte d'Aubervilliers, F-75019 Paris.

rienne par manque de produit actif h l'encontre de la bactE- fie responsable.

LE PASSE

D~s qu'ont pu 6tre identifies les gennes responsables des maladies infectieuses, les exptrimentateurs ont tentE de modEliser les maladies humaines. Bien avant l'apparition des antibiotiques, on a tentE de reproduire les maladies infectieuses dans le but de comprendre l'histoire des rhala- dies et les mEcanismes physio-pathologiques expliquant la gravitE mais Egalement le contr61e et la guErison de la maladie. Des Etudes pertinentes ont EtE engagEes par J. Reilly avant la seconde guerre mondiale sur la fi~vre typho'fde et ont permis de comprendre le rfle des endo- toxines dans leur relation avec le syst~me lymphoide, mais 6galement avec le systbme neuro-vEgEtatif. Ces travaux ont pennis de prEvoir le r61e que pourrait jouer l'endotoxine dans la gravitE des infections ~ germes Gram nEgatif et ont justifiE la mEfiance exercEe par l'utilisation de doses de charge de chloromycEtine lors du traitement des salmonelloses humaines.

Cependant, l'antibiothtrapie s'est caracttriste It ses dtbuts par une utilisation empirique des premiers grands anti- biotiques. I1 a fallu attendre les anntes 1950 pour utiliser une stratEgie nouvelle permettant de prEvoir l'efficacitE clinique des antibiotiques. La relation concentration-effet a EtE abordEe en considErant les concentrations minimum inhibitrices (CMI) ou bactericides (CMB) obtenues i n v i t r o . Des efforts considErables ont EtE menEs pour amEliorer et normaliser ces tests bactEriologiques ; ils ont pennis des Etudes comparatives extr~mement pertinentes.

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Mais il n'a pas 6t6 possible de corr61er parfaitement les pr6visions th6rapeutiques sur les seules d6terminations 6tablies in vitro. On s'est rapidement rendu compte que la hi6rarchie des antibiotiques vis-it-vis d'un pathog~ne humain n'6tait pas toujours respect6e. La sensibilit6 du germe 6tablie in vitro est fr6quemment sans contre pattie clinique. La difficult6 d'6tudes cliniques objectivant parfaitement les diff6rences entre test in vitro et r6sultats th6rapeutiques ont conduit ~t multiplier les essais de m6dicament en utilisant les infections chez ranimal. Dans un premier temps, des modules simples d'infections utilisant les principaux germes cibl6s par le m6dicament ont 6t6 utilis6s, permettant d'6tablir des relations dose- effet ; ces derni&es ont pennis des mesures comparatives mettant en 6vidence les tests d'activit6 in vivo. On s'est rendu compte objecti~,ement de divergences importantes entre les tests microbiologiques in vitro et les effets obtenus lors d'une infection exp6rimentale in vivo.

LE PRESENT

Aujourd'hui, la rationalisation de la pr6vision antibio- th6rapique proc~de d'une d6marche bien 6tablie : (i) utilisation de tests microbiologiques d6terminant ractivit6 in vitro des antibiotiques, (ii) 6tudes pharmacologiques permettant une approche utilisant les diff6rents param~tres pharmacocin6tiques. On peut d6terminer les concen- trations et les demi-vies dans les diff6rents secteurs de rorganisme; plus r6cemment, on a d6velopp6 les m&hodes d'6tudes pharmacocin6tiques intracellulaires, en particulier dans les phagocytes, permettant une pr6vision applicable aux infections h multiplication intracellalaire ; le troisi~me volet de la pr6diction th6rapeutique utilise (iii) les modules exp6rimentaux en les adaptant aux points chauds re¢onnus par une meilleure connaissance physio- pathologique ; de nombreuses preuves existent actuel- lement pour affirmer la valeur pr6clinique des essais ainsi obtenus ; la derni~re phase (iv) 6tant 6videmment clini- que. I1 s'agit de confirmer chez rhomme malade, les pr6visions th6rapeutiques grace h rutilisation des informations pr6c6dentes. Comme on le sait, les 6tudes th6rapeutiques comparatives sont difficiles car les infec- tions m6me fr6quentes (ex: pneumonie) sont h6t6- rog~nes. De nombreux facteurs autres que bact6rien, in- fluencent le pronostic, en particulier le terrain, faisant apparaitre de grandes diff6rences sur le plan des d6fenses immunologiques. Autrement dit, il est souvent difficile de mettre en 6vidence des diff6rences significatives entre une nouvelle mol6cule et celle de r6f6rence au seul examen des r6sultats cliniques. De nombreux exemples r6cents, en particulier dans le domaine des nouveaux macrolides apportent t6moignage de ces difficult6s de validation cli- nique en mati~re de pneumopathies, alors que rexp6ri- mentation animale pr6clinique apporte des preuves incon- testables de progr~s apport6s par la nouvelle mol6cule.

Finalement, on est en droit de se demander si l'apport des modules exp6rimentaux est capable de r6soudre les diff6rents probl~mes d'antibioth6rapie. Probablement pas,

car il n'y a pas identit6 absolue entre module humain et modble murin par exemple. Encore que certaines diff6- fences soient susceptibles d'6tre b6n6fiques pour rinter- pr6tation de ce qui se passera chez rhomme. C'est ainsi qu'un m6tabolisme de m&licament diff6rent chez rhomme et le rongeur, permet des 6tudes discriminatives permet- tant d'autonomiser ractivit6 anti-infectieuse des m6ta- bolites humains en les testant ind6pendamment de la mol6cule parentale chez la souris. L'exemple de la clarithromycine et de son m6tabolite la 14-hydroxy- clarithromycine est particuli~rement instructif.

Les diff6rences pharmacocin6tiques entre ranimal et rhomme sont souvent d6nonc6es pour expliquer les diff6rences de r6sultats th6rapeutiques. Pour exister, ces diff6rences ne sont pas insurmontables, car les protocoles sont en g6n6ral capables de prendre en charge les particu- lafit6s inh6rentes aux mol6cules 6tudi6es et 6galement aux esp ies chez lesquelles les m&licaments sont test6s.

I1 est certain qu'il existe d'autres limites h rextrapolation pure et simple des r6sultats obtenus chez l'animal rhomme. I1 s'agit en particulier, de r6tablissement de la date de d6but du traitement, et plus g6n6ralement celle de la dur6e totale du traitement ; les modalit6s exp6rimen- tales ont tendance 5 sur6valuer refficacit6 des traitements.

L ' A V E N I R

L'apparition de nouveaux germes et de nouvelles maladies sont certainement pr6dictives de la n6cessit6 de trouver de nouveaux modules permettant de r6pondre aux questions th6rapeutiques pos6es par les cliniciens. Les exemples en mati~re de maladies bact6riennes r6cemment reconnues chez l'homme sont nombreuses ; l'exemple de Legionella pneumophila a montr6 la n6cessit6 de modules exp&i- mentaux implicant des esp~ces sensibles afin de reconnaitre les antibiotiques actifs. L'identification des maladies r6trovirales immunod6pressives illustre parfai- tement cette situation. De nombreuses r6unions et congr~s sont actuellement organis6s avec, comme seule perspective, les essais th6mpeutiques utilisant des modules animaux. Ceci concerne aussi bien la maladie r6trovirale que les infections opportunistes qui lui sont rattach6es du fait de l'immunod6pression. a) Une perspective d'avenir importante concerne effecti- vement le d6veloppement d'infections exp6rimentales int6ressant rimmunod6prim6. I1 est n6cessaire de mettre au point de nouveaux modules animaux, car ceux utilis6s ce jour ont montr6 leurs limites. En effet, rutilisation de m6dicaments immunod6presseurs s'est r6v616e d6cevante. I1 est n6cessaire pr6alablement de chercher des modules d'immunod6pression utilisant des infections virales ouvrant la porte h des infections bact6riennes, surtout opportunistes. b) L'6radication infectieuse n6cessite une parfaite coop6- ration entre l'antibiotique et les cellules immuno- comp6tentes de l'h6te. L'interf6rence des antibiotiques p6n6trant ii rint6rieur des phagocytes a 6t6 soulign6e ces

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derni~res ann6es. I1 a 6t6 rtcemment soulign6 la modu- lation effectu6e par les anti-infectieux sur les rtponses immunes. I1 s'agit I~ d'aspects non-antibiotiques des antibiotiques qui mtritent d'ttre considtrts systtma- tiquement au cours de protocoles in vivo en utilisant des modules exptrimentaux favorables ~ ces 6tudes. c) Les agents anti-infectieux exercent leur action dans un environnement complexe influenc6 par les donntes pharmacocinttiques mais 6galement par des facteurs propres/t l'htte. Les rtactions inflammatoires dtclenchtes par l'infection rtgionale caracttrisent les foyers infectieux au sein desquels les antibiotiques doivent exercer leurs effets. I1 est certain que les difftrents 6vtnements inflam- matoires influencent et modulent l'efficacit6 des antibiotiques. On a pu montrer rtcemment, en utilisant des techniques autoradiographiques, que l'affinit6 de l'anti- biotique pour la fibrine 6tait fondamentale pour expliquer la qualit6 de la diffusion dans un foyer infectieux endo- carditique. L'extension de cette nouvelle approche en mati~re d'antibiothtrapie doit s'effectuer dans plusieurs directions : (i) 6tudes des effets d'autres prottines inflam- matoires, (ii) 6tudes de diffusion des antibiotiques au niveau de difftrents foyers infectieux (mtninges, pou- mons, os, reins...), (iii) 6tudes des effets des anti-inflam- matoires sur ces 6vtnements ; enfin (iv) des modules exptdmentaux tenant compte des effets des antibiotiques en fonction de l'6volution d'une maladie infectieuse permettent des discriminations thtrapeutiques nouvelles, donnant acc~s/t de nouvelles informations prt-cliniques. d) La prtvention des maladies infectieuses reprtsente un objectif majeur en mati~re de sant6 publique. La vacci- nation deme~e un de ces objectifs en mati~re de maladies virales et r6trovirales. Lh encore, les modules sont indispensables, en particulier chez des primates suscep- tibles de reproduire des maladies humaines et, de ce fait, de dtvelopper des mtcanismes de dtfenses immunitaires permettant les essais prt-cliniques humains. e) Les difficultts inhtrentes aux essais th6rapeutiques chez rhomme sont ~ la fois lites au probl~me lui-m~me,

mais 6galement aux probltmes 6thiques qui prennent actuellement une dimension nouvelle. I1 est ntcessaire de justifier chaque attitude thtrapeutique nouvelle n'ayant pas encore fait ses preuves. Le modtle animal prend alors une place irrempla~able. Mais 1~ encore, il y a actuellement une nouvelle barri~re qui se dresse puisqu'une nouvelle sensibilit6 s'est fait jour dans le public, avec les difftrents mouvements de dtfense et de protection animale. t) I1 est certain que demain, l'homologation et l'ha- bilitation de mise sur le march6 de nouveaux anti- infectieux ne pourront se dispenser des rtsultats obtenus sur des modules discriminatifs dont la rigueur reconnue permette des comparaisons et des jugements objectifs sur l 'inttrtt rtel de ces moltcules. La 16gislation europtenne doit se pencher sur ce probl~me /~ un moment ofl les probl~mes d'tconomie de sant6 prennent rimportance que l'on sait.

C O N C L U S I O N

L'inttrtt prtsent et futur des modules animaux d'infections exptrimentales est incontestable ; ces modules amendent les difficultts d'interprttation des rtsultats cliniques en particulier chez le malade en situation de dtfaillance im- munitaire.

Une bonne utilisation du module exptrimental consiste poser une question prtcise, concernant rantibiothtrapie, question ~t laquelle on a tout lieu de penser qu'elle est correctement poste dans les conditions exptrimentales prtsentes. Des rtponses prtcises et utiles peuvent 6tre ainsi obtenues et aboutir effectivement au progr~s de la prtvision thtrapeutique.

Les 6tudes comparatives entre les moltcules actives ainsi que celles utilisant de nouvelles associations trouveront dans ces modules une objectivit6 impossible h obtenir d'autre mani~re.

S U M M A R Y : PAST, PRESENT AND FUTURE OF EXPERIMENTAL ANIMAL INFECTIONS.

Animal models of infection, be it bacterial, viral or parasitic, have resulted in a better understanding of the pathophysiology of infectious diseases. Currently, these experimental models are well designed and allow a comparative evaluation and a better discrimination among new active molecules. In the future, these models without doubt will not only help in the therapeutic progress, but will also be fullfilling newer demands, in situations such as immunodepression. Last but not least, the prevention of infectious disease would require better and newer vaccines, an approach that may justify the use of primate models.

Key-words :Exper imen ta l infection - Animal model - Antimicrobial chemotherapy -

A n t i m i c r o b i a l prophylaxis - Vaccination.

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