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METABOLISME DE LA GLUTAMINE Peptides b cha~ne courte en nutrition parenterale Peter Fiirst et Peter Stehle Inst. Biol. Chem. and Nutrition, University of Hohenheim, Stuttgart, FRG. Une solution parent~rale acceptable devrait ~tre conforme une prot6ine de haute valeur biologique, c'est-fi-dire qu'elle devrait inclure tousles acides amin6s essentiels et non essentiels trouv6s dans une telle prot6ine. Cependant, la faible solubilit6 et/ou l'instabilit~ de la tyrosine, de la cyst6ine et de la glutamine emp6che l'addition de ces acides amin6s dans les solutions intraveineuses actuellement disponibles. La tyrosine apparah ~tre un acide amin6 essentiel lors de l'insuffisance r~nale chronique et, avec la cyst6ine, est consi- d6r6e comme essentielle chez l'enfant. Lors des ~tats d'agres- sion cataboliques, le pool de glutamine intracellulaire est fortement r6duit (50 %). II est possible que le d6ficit en glutamine, le plus important des acides amin6s non-essentiels intracellulaires, soit un facteur limitant s6rieux pour une synth~se prot6ique optimale lors d'6tats cataboliques. Synthese des peptides Les connaissances actuelles sur l'assimilation extra-intesti- nale des peptides rendent possible la pr6paration de solutions d'acides amin6s compl6tes et bien 6quilibr6es /t l'aide de peptides/t cha?ne courte hautement solubles. En appliquant des m~thodes de biotechnologie, nous avons synth6tis6 des peptides vari6s contenant de la glutamine, de la tyrosine et de la cyst~ine. Les dipeptides L-alanyl-L-glutamine (Ala-Gln), glycyl-L-tyrosine (Gly-Tyr) de marne que les tripeptides bis-L-tyrosinyl-L-lysine, bis-glycyl-L-cyst6ine et bis-L-ala- nyl-L-cyst6ine pr&sentent une puret6 chimique et optique de grande qualit6, une excellente solubilit6 et une stabilit6 durant la st6rilisation par la chaleur et lors de la conserva- tion; ainsi, ils remplissent l'ensemble des crit6res physico- chimiques n6cessaires dans le contexte de la nutrition clini- que. L'utilisation de bio-catalyseurs immobilis6s facilite le d6veloppement de m6thodes rationnelles et ~conomiques pour l'obtention de peptides fi courte cha~ne & l'6chelle industrielle. Utilisation in vivo des peptides & chaine courte Les exp6riences sur animaux avec des peptides contenant de la tyrosine, de la cyst6ine et de la glutamine indiquent de fa9on convaincante que les peptides synth6tiques sont faci- lement disponibles et que leurs acides amin6s constitutifs sont incorpor6s instantan6ment dans les prot6ines de diff6- rents tissus. Sous des conditions de nutrition parent6rale totale continue, les dipeptides contenant ces trois acides amin6s administr6s par vole parent6rale fournissent ces acides amin6s libres, disponibles pour le maintien de leurs concentrations intra et/ou extra-cellulaires. De fagon trbs int6ressante, les flux nets de glutamine musculaire (-0,8 4- 0,1 pmol.min-Lkg -~) ~taient abolis (-0,03 • 0,2 gmol.-min.".kg~ ; p < 0,05) chez des chiens cataboliques lots d'administration intraveineuse d'Ala-Gln, indiquant que l'apport parent6ral de ce peptide r6duit la perte musculaire de glutamine durant l'agression. Lors d'6tudes cin6tiques r6centes chez des volontaires sains, nous avons d6montr6 que les dipeptides Ala-Gln et Gly-Tyr 6talent rapidement hydrolysbs aprbs une injection en bolus, lest 1/2 d'61imination 6tant respectivement de 3,8 + 0,5 et de 3,4 4- 0,3 min. Les volumes de distribution apparents ~taient d'environ 12 litres, conformes /t celui du compartiment extracellulaire. La perfusion continue de solutions d'acides amin6s commerciales suppl6ment6es avec les 2 peptides synth~tiques n'6tait pas accompagn6e d'effets secondaires. La perfusion entra~nait une lib6ration rapide et 6quimolaire des acides amin6s libres constitutifs, tandis que, au cours de la perfusion, des concentrations tr6s faibles des peptides 6talent mesur6es de fa~on stable, indiquant une hydrolyse et une utilisation des peptides virtuellement quantitative. Ces 6tudes cbez l'homme sain ont fourni la preuve ind6niable que les dipeptides synth6tiques Ala-Gln et Gly-Tyr peuvent ~tre utilis6s en toute innocuit6 comme source efficace de gluta- mine libre et de tyrosine dans des solutions commerciales. Etudes cliniques Chez les patients cataboliques l'objectif majeur est d'exami- ner s'il est possible de maintenir les concentrations musculai- res de glutamine par l'administration intraveineuse de dipep- tides contenant de la glutamine au sein d'une nutrition parent6rale totale. L'autre question est de savoir si la r6pl6- tion du pool intracellulaire de glutamine est associ6e fi une meilleure r6tention azot6e. En utilisant une solution conte- nant de l'Ala-Gln, les concentrations musculaires de gluta- mine restaient identiques/t celles obtenues avant l'interven- tion chirurgicale (18,1 4- 1,0 mmol/l), tandis qu'elles dimi- nuaient chez les patients recevant une nutrition classique iso-azot6e et iso-6nerg6tique (12,0 :t: 0,6 rmnol/l). Les bilans azot6s quotidiens 6talent meilleurs chez les patients recevant le peptide. Le bilan azot6 cumul6 6tait de 18,1 • 1,7 g N vs - 7,1 + 2,2 chez les t6moins. L'ensemble de ces r6sultats sugg6re que l'apport parent6ral de glutamine sert, en situa- tion d'agression, d'abord au maintien de la muqueuse intes- tinale et secondairement fi pr6server le pool musculaire de glutamine. Peptides pour la nutrition parent&ale -lesquels ? coup d'oeil sur le futur Leur utilisation potentielle est bas6e sur l'hypotb~se que des solutions d'acides amin6s << sur mesure >> augmentent le b6n6fice de la nutrition intraveineuse durant des ~pisodes cataboliques et pour des maladies sp6cifiques au cours desquelles il existe des d6ficits en certains acides amines, des antagonismes ou des d6s6quilibres qui pourraient n6cessiter un ou plusieurs peptides privil6gi~s, dont l'utilisation ne serait appropri6e que dans une situation donn6e. Bibliographie 1. Ftirst P. Peptides in parenteral nutrition. Clin. Nutr. 1985 ; 4 (suppl. 1) : 105-115. 2. Stehle P, Bahsitta HP, Monter B, Fiirst P. Papain-catalysed synthesis of dipeptides : a novel approach using free amino acids as nucleophiles. Enzyme Microb. Technol. 1990 ; 12 : 56-60. 3. Albers S, Wernerman J, Sthele P, Vinnars E, Ftirst P. Availability of amino acids supplied by constant intravenous infusion of synthetic dipeptides in healthy man. Clin, Sci. 1989 ; 76 : 643-648. 4. Stehle P, Mertes N, Puchstein Ch, Zander J, Albers S, Lawin P, Ffirst P. Effect of parenteral glutamine peptide supplements on muscle gluta- mine loss and nitrogen balance after major surgery. Lancet 1989 ; i : 231-233. Les r6sum6s suivants seront publi6s dans le prochain num6ro. 193

Peptides à chaîne courte en nutrition parentérale

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M E T A B O L I S M E D E L A G L U T A M I N E

Peptides b cha~ne courte en nutrition parenterale Peter Fiirst et Peter Stehle Inst. Biol. Chem. and Nutrition, University of Hohenheim, Stuttgart, FRG.

Une solution parent~rale acceptable devrait ~tre conforme une prot6ine de haute valeur biologique, c'est-fi-dire qu'elle devrait inclure t o u s l e s acides amin6s essentiels et non essentiels trouv6s dans une telle prot6ine. Cependant, la faible solubilit6 et/ou l'instabilit~ de la tyrosine, de la cyst6ine et de la glutamine emp6che l 'addition de ces acides amin6s dans les solutions intraveineuses actuellement disponibles. La tyrosine apparah ~tre un acide amin6 essentiel lors de l'insuffisance r~nale chronique et, avec la cyst6ine, est consi- d6r6e comme essentielle chez l'enfant. Lors des ~tats d'agres- sion cataboliques, le pool de glutamine intracellulaire est fortement r6duit (50 %). II est possible que le d6ficit en glutamine, le plus important des acides amin6s non-essentiels intracellulaires, soit un facteur limitant s6rieux pour une synth~se prot6ique optimale lors d'6tats cataboliques.

Synthese des peptides Les connaissances actuelles sur l'assimilation extra-intesti- nale des peptides rendent possible la pr6paration de solutions d'acides amin6s compl6tes et bien 6quilibr6es /t l 'aide de peptides/t cha?ne courte hautement solubles. En appliquant des m~thodes de biotechnologie, nous avons synth6tis6 des peptides vari6s contenant de la glutamine, de la tyrosine et de la cyst~ine. Les dipeptides L-alanyl-L-glutamine (Ala-Gln), glycyl-L-tyrosine (Gly-Tyr) de marne que les tripeptides bis-L-tyrosinyl-L-lysine, bis-glycyl-L-cyst6ine et bis-L-ala- nyl-L-cyst6ine pr&sentent une puret6 chimique et optique de grande qualit6, une excellente solubilit6 et une stabilit6 durant la st6rilisation par la chaleur et lors de la conserva- t ion; ainsi, ils remplissent l'ensemble des crit6res physico- chimiques n6cessaires dans le contexte de la nutrition clini- que. L'utilisation de bio-catalyseurs immobilis6s facilite le d6veloppement de m6thodes rationnelles et ~conomiques pour l 'obtention de peptides fi courte cha~ne & l'6chelle industrielle.

Utilisation in vivo des peptides & chaine courte Les exp6riences sur animaux avec des peptides contenant de la tyrosine, de la cyst6ine et de la glutamine indiquent de fa9on convaincante que les peptides synth6tiques sont faci- lement disponibles et que leurs acides amin6s constitutifs sont incorpor6s instantan6ment dans les prot6ines de diff6- rents tissus. Sous des conditions de nutrition parent6rale totale continue, les dipeptides contenant ces trois acides amin6s administr6s par vole parent6rale fournissent ces acides amin6s libres, disponibles pour le maintien de leurs concentrations intra et/ou extra-cellulaires. De fagon trbs int6ressante, les flux nets de glutamine musculaire (-0,8 4- 0,1 pmol.min-Lkg -~) ~taient abolis (-0,03 • 0,2 gmol.-min.".kg~ ; p < 0,05) chez des chiens cataboliques lots d'administration intraveineuse d'Ala-Gln, indiquant que l 'apport parent6ral de ce peptide r6duit la perte musculaire de glutamine durant l'agression. Lors d'6tudes cin6tiques r6centes chez des volontaires sains, nous avons d6montr6 que les dipeptides Ala-Gln et Gly-Tyr 6talent rapidement hydrolysbs aprbs une injection en bolus,

lest 1/2 d'61imination 6tant respectivement de 3,8 + 0,5 et de 3,4 4- 0,3 min. Les volumes de distribution apparents ~taient d'environ 12 litres, conformes /t celui du compartiment extracellulaire. La perfusion continue de solutions d'acides amin6s commerciales suppl6ment6es avec les 2 peptides synth~tiques n'6tait pas accompagn6e d'effets secondaires. La perfusion entra~nait une lib6ration rapide et 6quimolaire des acides amin6s libres constitutifs, tandis que, au cours de la perfusion, des concentrations tr6s faibles des peptides 6talent mesur6es de fa~on stable, indiquant une hydrolyse et une utilisation des peptides virtuellement quantitative. Ces 6tudes cbez l'homme sain ont fourni la preuve ind6niable que les dipeptides synth6tiques Ala-Gln et Gly-Tyr peuvent ~tre utilis6s en toute innocuit6 comme source efficace de gluta- mine libre et de tyrosine dans des solutions commerciales.

Etudes cliniques Chez les patients cataboliques l'objectif majeur est d'exami- ner s'il est possible de maintenir les concentrations musculai- res de glutamine par l 'administration intraveineuse de dipep- tides contenant de la glutamine au sein d'une nutrition parent6rale totale. L'autre question est de savoir si la r6pl6- tion du pool intracellulaire de glutamine est associ6e fi une meilleure r6tention azot6e. En utilisant une solution conte- nant de l 'Ala-Gln, les concentrations musculaires de gluta- mine restaient identiques/t celles obtenues avant l'interven- tion chirurgicale (18,1 4- 1,0 mmol/l), tandis qu'elles dimi- nuaient chez les patients recevant une nutrition classique iso-azot6e et iso-6nerg6tique (12,0 :t: 0,6 rmnol/l). Les bilans azot6s quotidiens 6talent meilleurs chez les patients recevant le peptide. Le bilan azot6 cumul6 6tait de 18,1 • 1,7 g N vs - 7,1 + 2,2 chez les t6moins. L'ensemble de ces r6sultats sugg6re que l 'apport parent6ral de glutamine sert, en situa- tion d'agression, d 'abord au maintien de la muqueuse intes- tinale et secondairement fi pr6server le pool musculaire de glutamine.

Peptides pour la nutrition parent&ale -lesquels ? coup d'oeil sur le futur Leur utilisation potentielle est bas6e sur l'hypotb~se que des solutions d'acides amin6s << sur mesure >> augmentent le b6n6fice de la nutrition intraveineuse durant des ~pisodes cataboliques et pour des maladies sp6cifiques au cours desquelles il existe des d6ficits en certains acides amines, des antagonismes ou des d6s6quilibres qui pourraient n6cessiter un ou plusieurs peptides privil6gi~s, dont l'utilisation ne serait appropri6e que dans une situation donn6e.

Bibliographie 1. Ftirst P. Peptides in parenteral nutrition. Clin. Nutr. 1985 ; 4 (suppl. 1) :

105-115.

2. Stehle P, Bahsitta HP, Monter B, Fiirst P. Papain-catalysed synthesis of dipeptides : a novel approach using free amino acids as nucleophiles. Enzyme Microb. Technol. 1990 ; 12 : 56-60.

3. Albers S, Wernerman J, Sthele P, Vinnars E, Ftirst P. Availability of amino acids supplied by constant intravenous infusion of synthetic dipeptides in healthy man. Clin, Sci. 1989 ; 76 : 643-648.

4. Stehle P, Mertes N, Puchstein Ch, Zander J, Albers S, Lawin P, Ffirst P. Effect of parenteral glutamine peptide supplements on muscle gluta- mine loss and nitrogen balance after major surgery. Lancet 1989 ; i : 231-233.

Les r6sum6s suivants seront publi6s dans le prochain num6ro.

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