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Pharmacocinétique et modifications des propriétés physiques du sang et des urines après administration d'un dextran 60 000

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Page 1: Pharmacocinétique et modifications des propriétés physiques du sang et des urines après administration d'un dextran 60 000

© Masson, Paris. ARTICLE Ann Fr Anesth R6anim, 9 : 495-500, 1990 ORIGINAL

Pharmacocindtique et modifications des propri tds physiques du sang et des urines aprbs administration d'un dextran 60 000

Pharmacokinetics of dextran 60 000 and physical effects on blood and urine

d. KIENLEN, d.C. MATHIEU-DAUDI~, D. PASSERON, A. DELLORD, F. d'ATHIS, d. du CAILAR D6partement d'Anesth6sie-R~animation A, H6pital Lapeyronie, 34059 Montpellier Cedex

R#SUMI~: Une perfusion de 500 ml (30 g) de dextran 60 (H6modex ®) est administr6e en 30 min ti 10 patients requ6rant un remplissage vasculaire. Les param~tres suivants sont mesur6s ~t la fin de la perfusion et durant les 48 h suivantes : concentration de dextran dans le sang et les urines, h6matocrite, protid6mie, pression oncotique sanguine, viscosit6 sanguine et urinaire. D'autres param~tres pharmacoci- n6tiques sont calcul6s h partir de ces r6sultats. Le taux sanguin maximal de dextran est obtenu h la 30 e min apr~s la perfusion puis diminue selon un mod61e bicompartimental. La baisse de l'h6matocrite et de la protid6mie peut ~tre mise au compte de la dilution. Ni la pression oncotique, ni la viscosit6 sanguine ne varient de fa~on significative apr6s la perfusion, en d6pit de la baisse de la protid6mie et de la forte viscosit6 du dextran 60. L'excr6tion urinaire du dextran est tr6s rapide et les mesures cumulatives effectu6es confirment l'importance de cette 61imination pendant neuf heures. La viscosit6 urinaire augmente durant la perfusion, est maximale 30 min apr~s la fin de la perfusion et demeure 61ev6e pendant neuf heures. L'administration de ce solut6 chez les patients susceptibles de pr6senter une baisse de la filtration glom6rulaire doit donc 6tre envisag6e avec prudence.

Mots-cl6s : P H A R M A C O L O G 1 E : pharmacocindtique ; S A N G : viscosiM sanguine ; R E I N : filtration glom~rulaire ; SOLUTI~ (PERFUSION) : colloMes, dextran.

INTRODUCTION

L e s p r o p r i 6 t 6 s s p 6 c i f i q u e s d e s d i f f 6 r e n t s s o l u t 6 s c o l l o i d e s , d i t s d e r e m p l i s s a g e , s o n t l i6es h l e u r d u r 6 e d e v ie d a n s la c i r c u l a t i o n e t h l e u r s e f f e t s h 6 m o r h 6 o l o g i q u e s . P o u r c h a c u n d e ce s a g e n t s , la c o n n a i s s a n c e d e ces e f f e t s d o i t p e r m e t t r e d ' e n p r6 - c i s e r l ' i n d i c a t i o n c l i n i q u e . C o m p l 6 t a n t u n e re - c h e r c h e a n t 6 r i e u r e [11], ce t r a v a i l se p r o p o s e d ' 6 t u d i e r l ' 6 v o l u t i o n d e s c o n c e n t r a t i o n s p l a s m a t i - q u e e t u r i n a i r e d ' u n d e x t r a n d e P M 60 000 r 6 c e m - m e n t i n t r o d u i t e n F r a n c e ( H 6 m o d e x ®) a in s i q u e les m o d i f i c a t i o n s d e s v i s c o s i t 6 s s a n g u i n e e t u r i n a i r e e t d e la p r e s s i o n o n c o t i q u e d u s a n g i n d u i t e s p a r ce s o l u t 6 .

PATIENTS ET M#THODES

L'6tude r6alis6e apr~s accord du Comit6 d'Ethique local porte sur 10 hommes fig6s de 19 h 43 ans, dont l'6tat justifie un remplissage vasculaire par un solut6 macromol6culaire en rela-

tion dans six cas avec un polytraumatisme, dans trois cas avec un coma toxique et dans un cas avec un syndrome de Guillain- Barr6. Ont 6t6 exclus de l'6tude outre les femmes enceintes, les patients atteints d'une hypersensibilit6 connue aux dextrans, d'une hypertension art6rielle, d'une insuffisance r6nale (cr6ati- nine sup6rieure ~t 175 ixmol. 1 1) ou cardiaque et de troubles de l'h6mostase (taux de prothrombine ( T P ) < 50 % et temps de c6phaline activ6 ( T C A ) > ~ 150 % de la valeur t6moin). Sont 6galement exclus les sujets qui ont requ les jours pr6c6- dents une transfusion de produits sanguins ou un solut6 macro- mol6culaire.

Quinze minutes avant la perfusion, sont inject6s par voie i.v. 20 ml de dextran 1 000 (Promit®). Le dextran 60 000 (dextran 60), dont la composition est donn6e dans le tableau I, est administr6 en 30 min h la posologie de 30 g (500 ml). Aucun autre remplissage vasculaire n'est effectu6 pendant la p6riode d'6tude. Les param~tres mesur6s dans le sang sont : la concen- tration en dextran, l'h6matocrite, la protid6mie, la pression oncotique et la viscosit6 sanguine mesur6e ~ 37 °C pour des vitesses de cisaillement de 0,03, 0,5, 6 et 128 s -t. Dans les urines, sont mesur6es la concentration en dextran et la viscosit6 urinaire ~ 6 s -l. La mesure de la diur~se permet de catculer la quantit6 de dextran 61imin6e dans les urines. L'horaire des contr61es est variable selon les param~tres. La dextran6mie est

Requ le 5 f6vrier 1990, accept6 apr~s r6vision le 22 aoOt 1990. Tires a part: J. du Cailar.

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496 J. KIENLEN ET COLL,

Tableau I. - - Composition et caract~ristiques du solute de dextran 60 000 (solution & 6 %) utilise dans I'etude

Dextran 60 000 60 g • 1 Na + 134 mol • 1 K + 4,5 mmol • 1-1 CI 100 mmol - 1 1 Osmolarit6 298 mmol • kg Viscosit6 ga 37 °C 2,75 mPa - s Pression oncotique 56 mmHg

mesurde en fin de perfusion (T 0 puis awes la perfusion 30 rain (T2), i h (T3), 2 h (T4), 3 h (T 0, 4 h (Te), 6 h (TT), 9 h (Ts), 12 h (Tg), 18 h (T,0), 24 h (Tu), 36 h (T~2) et 48 h (T13). L'hematocrite, la pression oncotique, la viscosit6 sanguine et la protidemie sont mesur6s avant le d6but de la perfusion (To) puis ~ T~, T3, T7, Tll, Ti2 et TI3. La concentration de dextran et la viscosit6 urinaire sont mesurdes ~ T0, Tt, Y2, Ts, YT, Ts, Tu et Tt3 sur les urines 6mises entre les diffdrentes mesures. Le dosage du dextran plasmatique et urinaire est effectud selon la technique de RoE [14]. La sensibilit6 de la mdthode est de 0,1 g • 1 t et la prdcision de 0,05 g - 1 t. La pression oncotique est mesurde par un oncometre selon une technique d6crite antdrieurement [7]. La viscosit6 sanguine et urinaire est mesu- rde par un viscosimetre fi cylindres coaxiaux (Low Shear 30 - Contraves AG). Pour des raisons techniques, la vise•sit6 san- guine n'a pu 6tre 6tudiee que chez neuf patients. Les protides sont dosds par r6fractomdtrie (Atago).

Caleuls pharmaeocin6tiques : l'utilisation de r6gressions non lindaires permet d'obtenir une d6croissance exponentielle pour les temps de mesure compris entre 6 et 48 h. Le modele choisi est bicompartimental, d'6quation C(t) - Ae TM + Be ~t. Le programme permet de calculer les demi-vies tl/2 c~ et tm 13.

Clairance totale : CI = Q/I7 Cot) dt avec Q = quantit6 perfu- sde, I7 Cm dt = surface sous la courbe mesuree par la mdthode des trapezes pour les temps infdrieurs /] 48 h et ensuite par le calcul tenant compte de tt/2 [3 ainsi que de la concentration au temps 48 h.

C l a i r a n e e rena le : CI~ = ( U ~ - U,) / ( A e ~t/~ + Be ~t/13) obtenue pour chaque temps de mesure ~ partir des valeurs moyennes U . U®, A, a, B, 13, avec Ut = quantit6 totale 61iminee dans les urines au temps t et U+ = quantit6 totale 61iminee, extrapolee ~ l'infini ~ partir des valeurs obtenues entre 0 et 48 h.

Volume de distr ibut ion /~ 1'equilibre Vd~, : Vd~, = clairance ( M R T - P/2) avec MRT = temps de r6sidence re•yen = I7 t • C(0 d t / I~ C(t) dt et P = duree de perfusion (les valeurs entre 48 h et l'infini sont extrapolees ~t partir de tl/2 [3 et de la concentration ~ 48 h).

L'analyse statistique est faite par le test de Student sur sdries appariees. Les valeurs moyennes sont exprimees en g + SD. La signification statistique est retenue pour une valeur de p ~< 0,05.

RESULTATS

L ' d t u d e des v a l e u r s m o y e n n e s ( t a b l e a u I I I ) m o n - t re q u e la c o n c e n t r a t i o n m a x i m a l e se s i tue ~ la f in de la p e r f u s i o n (6,7 + 1,3 g • l-n). L a d d c r o i s s a n c e des c o n c e n t r a t i o n s est o b j e c t i v e e sur la f igu re 1 qu i p e r m e t le ca lcu l des p a r a m e t r e s p h a r m a c o c i n 6 -

Tableau II. - - Valeur des parametres pharmacocinetiques (le calcul du Vd~, est realis6 a partir du temps de presence moyen et celui de Cltot a partir de la surface sous la courbe)

Demi-vie de distribution (tl/2 a) = 1,83 + 0,64 h. Demi-vie d'61imination (tin 13) = 25,5 + 7,6 h. Volume du compartiment central (V0 = 4,4 + 0,8 I. Volume de distribution fi l'equilibre (Vd~) = 7,2 + 1,7 1. Clairance totale (Cltot) = 0,22 + 0,07 1 - h -~.

I

it z

! O •

8

O 0 0 2'0 4'0 TEMPS (-h):

Fig. 1. - - 12volution des concentrations pl/tsmatiques moyennes de dextran. / L'dtude de la ddcroissance des concentrations conduit ga un modele bicompartimental dont la concentration, h l'instant t est : C ( t ) - Ae ,~t+ Be-~t o~ A = 2 , 9 6 g - 1 i, B - 3,87g.1-1 , c~ = 0,379 h -I, [3 = 0,028 h 1 tv2 a = 1,83 h ; tl/2 [3 = 25,5 h.

t i ques . L e s r e su l t a t s des ca lcu ls des p a r a m ~ t r e s p h a r m a c o c i n 6 t i q u e s s o n t fou rn i s d a n s le t a b l e a u I I .

L e s v a r i a t i o n s en p o u r c e n t a g e de l ' h 6 m a t o c r i t e aux d i f f e r en t s t e m p s d e m e s u r e p a r r a p p o r t h To s o n t d o n n e e s d a n s le t a b l e a u I I I . L a ba i s se de l ' h d m a t o c r i t e es t de 12 % ~ T~, 1 1 % gi T3, 7 % T7 e t de 5 % ~ T9, T n , T12 e t T13. S e u l e s les d i m i n u t i o n s o b s e r v 6 e s j u s q u ' g T7 s o n t s t a t i s t i que - m e n t s ign i f i ca t ives p a r r a p p o r t /t la v a l e u r To. E n ce qu i c o n c e r n e la p r o t i d 6 m i e ( t a b l e a u I I I ) , p a r r a p p o r t ~ To (61,9 + 10,5 g • l - l ) , s eu les les ba i s ses o b s e r v 6 e s ~ T1 (56,6 + 8,8 g - 1 - 1 ) e t T 3 (58,3 + 9,9 g • 1-1) s o n t s t a t i s t i q u e m e n t s igni f ica- t ives . A p a r t i r de T7, la p r o t i d d m i e r e m o n t e p r o - g r e s s i v e m e n t p o u r a t t e i n d r e sa v a l e u r de d 6 p a r t Tt2 (61,6 _+ 8,2 g . 1 -a) e t m ~ m e la d d p a s s e r ldge- r e m e n t h T13 ( 6 2 , 1 _ + 8 , 4 g . 1 - 1 ) ( p ~ < 0 , 0 5 ) . L a p r e s s i o n o n c o t i q u e s '616ve p r o g r e s s i v e m e n t aux dif- f e r e n t s t e m p s de m e s u r e de 20 ,7 + 4 ,7 m m H g h To ~t 23,1 +_ 5,1 m m H g h T13. A u c u n e des v a r i a t i o n s o b s e r v e e s n ' e s t s t a t i s t i q u e m e n t s ign i f i ca t ive ( ta- b l e a u I I I ) . L e s v a r i a t i o n s de la v i scos i t6 s a n g u i n e aux d i f f e r e n t e s v i t e s ses de c i s a i l l e m e n t 6 t u d i e e s

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DEXTRAN 60 : CINI~TIQUE, EFFETS SANGUINS ET URINAIRES 497

Tableau III. - - I~volution des param@tres mesur@s apr@s perfusion de dextran 60 000

To TI T2 T3 Ta T5 T6 Tv T8 T9 Tlo T . TI2 TI3

(1) Protdines (g-I ~) 61,9-+10,5 56,6_+ 8,8*

(2) H6mat0crite Variations (%) - 12'

(3) Pression oncotique (mmHg) 20,7_+ 4,7 21,9_+4,5

(4) Dextran plasm. (g. I 1) 6,7+1,3

(5) Concentration urinaire en dextran (g. 1-1) 11,9_+9,2

(6) Dextrannrie eumulde (g) 0,8 + 0,5

(7) % de dextran 6limin6 2,5_+ 1,7

(8) Visc0sit6 urinaire (mPa- s) 0,8_+ 0,1 1,1+0,3'

58,3_+ 9,9* 59,5_+9,3 59,9_+9 60,8-+8,6 60,6_+8,6 61,2_+2,4

-11 ' -7* - 5 - 5 - 5 5

21,7_+3,7 22,4+4,2 22,5_+4,5 22,9_+4,5 22,3_+6,2 23,1_+5,1

5,6_+ 1,2 5,6_+1,2 5_+1,3 4,2_+0,9 3,9_+0,7 3,5_+0,8 3,1+0,9 2,7_+0,8 2,3-+0,6 1,8-+0,6 1,4+0,4 1,0-+0,4

38,0+24,9 19,4__+9,0 7,9_+4,2 6,3_+4,7 1,8+1,2 0,7_+0,4

2,5_+ 1,2' 7,8_+1,7' 9,8+l,5' 12,7-+1,8 12,8_+L8 13,9-+2,3

8,2+ 4,1 25,8-+5,7 32,5_+5,1 36,0_+3,8 42,9-+6,2 44,5-+6,9

1,9-+ 0,9 1,3-+0,4' 1,0_+0,2' 1,0_+0,2 0,9+1,1 0,9_+0,1

* p < 0,05 vs To.

sont donn6es dans le tableau IV pour neuf des dix patients. Pour une vitesse de cisaillement de 0,03 s -1, on observe une diminution de la viscosit6 sanguine aux diff6rents temps de mesure par rap- port a T 0. A T1, la viscosit6 sanguine est diminu6e d'environ 20 %, mais c'est entre Y 9 et T m q u e la diminution est la plus marqu6e (23 % environ). A T3 et TT, la diminution n'est que de 10 et 17 % par rapport h To. Seules les diminutions observ6es ~t Y l , Y9, T n et Tn sont statistiquement significa- tives par rapport h To. Pour une vitesse de cisaille- ment de 0,5 s -l , la diminution de la viscosit6 est observde 5 t o u s l e s temps de mesure, allant de 23 % fi T 1 (diminution la plus importante) h 13 %

T3 (diminution la plus faible). Seules les varia- tions sup6rieures a 20 % sont statistiquement significatives (T1, T3, Y9) par rapport h To. Pour une vitesse de cisaillement de 6 s -1, les diminu- tions les plus importantes sont observ6es h T 1 (19 %) et T 3 (15 %). Ces deux variations ne sont pas statistiquement significatives et les autres variations observ6es aux autres temps de mesure n'atteignent au maximum que 5 %. Pour une vitesse de cisaillement de 128 s -~, la diminution de viscosit6 la plus importante est observ6e ~ T1 et T13 ( - 1 1 % ) . Aux autres temps de mesure, elle

Tableau IV. - - I~volution de la viscosit@ sanguine (n = 9) (en administration de dextran 60. Valeurs moyennes + SD

ne d6passe pas 6 %. Aucune variation n'est staffs- t iquement significative.

Le maximum de l'61imination urinaire (tableau III) survient /l T2 (38 +_ 25 g . 1-1). La concentration en dextran est encore 61ev6e /t T5 (19 g • 1 - l) puis diminue progressivement pour n'atteindre que 0,7 g . 1-1 h T13. L'addit ion des quantit6s de dex- tran 61imin6es dans les pr616vements urinaires con- s6cutifs montre que la quantit6 cumul6e augmente de faqon statistiquement significative par rapport la valeur pr6c6dente de T1 ~ T8 pour atteindre 12,7 + 1,8 g . 1-1 (tableau III). A partir de T8, l 'augmentation n'est plus significative, la valeur atteinte h T13 6tant de 13,9 + 2,3 g. L'expression en pourcentage de ces valeurs par rapport ~ la quantit6 administr6e (30g) montre qu'environ 45 % du dextran sont 61imin6s ~t la 48Ch (T13) dans les urines. Les valeurs moyennes de clairance r6nale sont de 100 ml • h -1 ~ T1, 90 ml • h -1 h Tz, 60 ml • h -1 ~t J_5 50 ml • h -1 a Y7, 40 ml • h 1 T . et 30 ml • - -{ ~1 T13. On constate une augmen- tation de la viscosit6 urinaire de T~ h T 8 p a r ' rapport ~ To (tableau III). L'616vation la plus importante se situe a T2 (133 %). Toutes les varia- tions observ6es entre T 1 et T7 sont statistiquement significatives par rapport h la valeur de T 0.

mPa-s) en fonction des diff@rentes vitesses de cisaillement apr@s

Vitesse de cisai l lement

(s ') To Tj T3 T7 79 TII Tx2 Tt3

0,03 37,8 _+ 13,2 30,7 + 12,7 33,9 4" 23,5 0,5 16,8 + 6,5 12,3 _+ 4,8* 12,7 4- 6,7* 6 7,4 _+ 2,9 5,6 + 1,6 6,0 + 2,1 128 4,0 + 0,9 3,5 + 0,7 3,7 -+ 0,9

31,4 _+ 17,9 28,9 + 15,1" 29,5 + 2* 29,8 + 2* 30,8 _+ 2,0 13,9 + 6,6 13,0 + 5,5 < 14,3 + 8,6 12,5 _+ 6,1 13,7 + 5,6

6,9 + 2,3 6,9 _+ 2,4 7,3 + 4,0 6,3 _+ 2,9 7,6 + 4,0 5 , 0 + 0,8 4,0_+ 1,0 3 , 9 + 1,0 4,5_+ 1,5 4,5_+ 1,5

* = p < 0 , 0 5 v s T 0 .

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498 J. KIENLEN ET COLL.

DISCUSSION

L'interpr6tation des mesures de distribution et d'61imination des dextrans est rendue difficile par le fait qu'il s'agit de solutions polydispers6es. Le dextran 6tudi6 de PM moyen 60 000 daltons est constitu6 pour 80 % de mol6cules de PM compris entre 54 000 et 66 000 daltons ; 10 % des mol6- cules ont un PM compris entre 54 000 et 20 000 daltons et 10 % ont un PM compris entre 66 000 et 110 000 daltons (document d'information techni- que H6modex ® distribu6 par le Laboratoire Roger Bellon). Quand on dose les concentrations plasma- tiques de dextran, les r6sultats obtenus correspon- dent ~ des fractions de dextran de PM diff6rents. Ainsi chaque fraction poss~de son profil pharma- cocin6tique propre. La technique de dosage utili- s6e ici ne permet pas de diff6rencier l'6volution des concentrations plasmatiques des diff6rentes fractions.

Dans cette 6tude, apr6s perfusion de 30 g de dextran 60 en 30 min, les concentrations d6crois- sent de fa~on biexponentielle 6voquant un mod61e ouvert /t deux compartiments. Cela correspond une cin6tique lin6aire o~ la vitesse d'61imination est proportionnelle /~ la concentration. La pre- miere phase de d6croissance rapide va de la fin de la perfusion h la 2 e ou 3 e h environ. Elle corres- pond /t la distribution du dextran dans les secteurs vasculaire et extravasculaire et ~ un d6but d'61imi- nation urinaire (26 % de la dose administr6e /~ la fin de la 3 e h). La demi-vie de distribution (1,83 h) est comparable ~ celle retrouv6e par SCHWARZ et coll. [16] chez l'adulte (1,9 h). La deuxi6me phase, plus longue, correspond h l'61imi- nation du produit. La d6croissance des concentra- tions plasmatiques ~ cette phase n'est certainement pas li6e h la seule 61imination urinaire dont la cin6tique n'est pas lin6aire, la clairance r6nale variant au cours des diff6rents temps de mesure. Ces modalit6s d'61imination urinaire sont responsa- bles des diff6rences existant au niveau des demi- vies d'61imination : 25,5 + 7,6 h pour le dextran 60 et 8,2 h 9,6 h pour le dextran 40 [8, 10]. A la 9°h apparait un plateau de concentration en dex- tran dans les urines alors que les taux plasmati- ques sont encore supdrieurs ~ 3 g • 1-1. A la 48 ~ h, 14 g (45 % du dextran administr6) sont 61iminds dans les urines. Compte tenu du volume de distri- bution et de la concentration plasmatique. ~ ce temps, 7 ,2g (24 %) restent dans les secteurs d'6change. Neuf grammes (30 %) ont disparu, en relation possible avec une fixation tissulaire, une 61imination par les s6cr6tions digestive et pancr6a- tique [1] e t /ou une mdtabolisation par une enzyme sp6cifique : la dextran 1,6 glucosidase [15]. Cette 61iminafion urinaire du dextran 60 se diffdrencie nettement de l'61imination du dextran 40 dont 82 % de la quantit6 administr6e se retrouvent dans les urines ~ la 9eh contre 42 % pour le

dextran 60. Les diff6rentes valeurs de clairance r6nale calcul6es en fonction du temps sont en accord avec les r6sultats de ARTUSON et WALLE- NIUS [2] qui ont montr6 l'importance du r61e jou6 par la taille des mol6cules de dextran dans leur 61imination r6nale, les petites mol6cules 6tant 61i- min6es plus rapidement. En effet, dans les 30 pre- mi6res min suivant l 'administration, la clairance r6nale est d'environ 100 ml • h -1, ce qui repr6sente pr6s de 50 % de la clairance totale, soit 220 m l . h -1. A la 9eh (T8), elle ne repr6sente plus que 20 % de la clairance totale. Le pourcen- tage d'61imination urinaire de dextran not6 dans ce travail est comparable ~ celui publi6 dans d'autres 6tudes [4, 16]. Seule la tl/2 13 (25 h) est plus courte que celle retrouv6e par SCHWARZ et coll. [16]. Pour ces auteurs, la tl/2 13 du dextran 60 000 chez le volontaire sain est de 42 h pour une m6me quantit6 perfus6e ~ la m6me concentration et pour un mod61e bicompartimental. Cependant, la valeur de h/2 13 n'est calcul6e qu'h partir de dosages r6alis6s aux 12 e, 24 ° et 3C h, alors que dans ce travail le calcul porte sur 7 pr616vements compris entre la 6 e et la 48 ~ h. A la 48 e h, la dextran6mie est encore de 1 g • 1-1 et si la p6riode de mesure avait 6t6 prolong6e, il est possible que la h/2 13 ait 6t6 trouv6e plus longue avec l'6ven- tuelle mise en 6vidence d'un troisi~me comparti- ment permettant de rejoindre/ ' l 'opinion de QuoN [13] qui pense que la tl/2 13 des dextrans est sous-estim6e en raison d'une dur6e trop courte des mesures.

En fin de perfusion, on observe une baisse de l'h6matocrite statistiquement significative jusqu'~ T9, associ6e h une diminution significative du taux des prot6ines plasmatiques de 61,9 g . 1 -a ~ To 56,6 g . 1 --1 et 58,3 g . 1-1 /t T 3. Ces diminutions sont li6es ?a l'effet de dilution exerc6 par l'apport du dextran et de son solut6. Dans le m6me temps, les valeurs de la pression oncotique restent stables aux diff6rents temps de mesure, l 'effet oncotique du dextran bien d6montr6 in vitro [11] compensant la baisse de pression oncotique li6e ~ la diminu- tion de concentration en prot6ines due /t la dilu- tion. Cet effet persiste tout au long de l'6tude puisqu'a la 48 e h, alors que le .taux des prot6ines est revenu h sa valeur antdrieure, on note encore une pression oncotique de 23,1 mmHg contre 20,7 mmHg ~ To, diff6rence qui n'est cependant pas significative. L'effet d'expansion plasmatique attest6 h T1 par la baisse de l'hdmatocrite ( - 1 2 %) et du taux de prot6ines ( - 9 , 5 %) est sup6rieur h celui d6termin6 par la quantit6 de liquide apport6 avec le dextran (500 ml). En effet, le phdnom6ne de dilution est ici compl6t6 par le r61e 6ventuel jou6 par des m6canismes tels que l'appel d'eau du secteur interstitiel ou la sortie de l'albumine du lit vasculaire sous l'effet de l'expan- sion vol6mique [15].

La diminution de la viscosit6 sanguine ddjh

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DEXTRAN 60 : CINI~TIQUE, EFFETS SANGUINS ET URINAIRES 499

observ6e ant6rieurement [11] est a priori surpre- nante. On sait en effet que le dextran 60 a une viscosit6 de 2,75 mPa- s, donc sup6rieure h celle du plasma (1,46 mPa-s ) . In vitro, la viscosit6 d'un plasma augmente proportionnellement h la concentration en dextran [11]. Contrairement au plasma, le sang est un liquide non newtonien dont la viscosit6 varie avec la vitesse de cisaillement et augmente avec l'h6matoerite [17]. Dans ce travail, la diminution de la viscosit6 sanguine surtout cons- tat6e aux basses vitesses de cisaillement est li6e ~t la baisse de l'h6matocrite et ce malgr6 l'apport du dextran hypervisqueux. Des notions analogues ont d6jti 6t6 observ6es avec du dextran 40 [9], une g61atine modifi6e [3] et du dextran 60 [11]. Enfin, le dextran 60 (500 ml h 6 %) entraine une aug- mentation de la viscosit6 urinaire qui apparatt d6s la fin de la perfusion, culmine ~ la premi6re heure (T2) e t persiste 24 h. Au pic d'augmentation, cette hyperviscosit6 est sup6rieure ~ celle not6e apr~s l'administration de 500 ml d'un dextran 40 ~ 3,5 % et sensiblement identique ~ celle observ6e apr6s l'administration de 500 ml d'une g61atine fluide modifi6e ~ 3 % [5]. La dur6e de l'hyperviscosit6 urinaire permet 6galement d'6tablir une diff6rence entre ces produits. En effet, neuf heures apr6s l'administration du dextran 60, l'augmentation de viscosit6 urinaire est encore significative, alors que trois heures apr~s la perfusion des deux autres solut6s, on ne note plus de variation significative. Ces donn6es sont importantes h retenir pour pres- crire un solut6 macromol6culaire chez un patient susceptible de pr6senter une baisse brutale de la pression de filtration glom6rulaire, facteur de ris- que d'insuffisance r6nale aigu6 aggrav6 par l'hy- perviscosit6 tubulaire [6, 12].

CONCLUSION

L'6tude des concentrations plasmatiques du dex- tran 60 conduit ~ la description d'un module bicompartimental dont l'espace de diffusion de 7,21 est un peu plus de deux fois le volume plasmatique. Le dextran 60 persiste longtemps dans la circulation puisque sa demi-vie d'61imina- tion est de 25,5 _+ 7,6 h. Son administration ~ la concentration de 6 % dans 500 ml de solut6 entraine par h6modilution une diminution de l'h6- matocrite et du taux des prot6ines qui persiste encore apr~s la 36 e h. Cette h6modilution est res- ponsable, en d6pit de la forte viscosit6 du solut6, d'une diminution de la viscosit6 sanguine. La pres- sion oncotique plasmatique reste stable en d6pit de la baisse des prot6ines. La viscosit6 des urines augmente significativement pendant plusieurs heures, notion qui doit rendre prudent quant

l'administration de ce solut6 ~ des patients chez qui peut se produire une baisse de la fltration glom6rulaire.

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500 J. KIENLEN ET COLt

ABSTRACT : A study was carried out to assess the changes induced by an infusion of dextran, molecular weight 60 000 daltons, in blood and urine. Plasma and urine dextran and serum protein concentrations, haematocrit, blood and urine viscosities, and blood oncotic pressure were measured in 10 consecutive male patients. Fifteen rain after administration of 20 ml dextran 1000 (Promit®), they were each given 500 ml (30 g) dextran 60 (Hemodex ®) over 30 min for plasma volume expansion. The measurements were carried out at the end of the infusion, and then at regular intervals over a 48 h period. The highest dextran blood concentrations were found at the end of the infusion, decreasing thereafter with a distribution half-life of 1.83 + 0.64 h, and an elimination half-life of 25.5 _+ 7.6 h. Haematocrit values decreased by 12 %, and serum protein concentrations by 9.5 %, after the end of the infusion. These changes remained significant for 9 h ; they were probably due to the dilution effect of 500 ml of dextran. Colloid osmotic pressure was not significantly altered (20.7 +_ 4.7 mmHg vs. 23.1 +- 5.1 mmHg 48 h after the end of the infusion). The colloid osmotic pressure due to dextran 60 compensated for the fall in protein concentration. A decrease in blood viscosity was found at different shear rates, despite dextran 60 being highly viscous. This could also be explained by a dilution effect. The highest degree of urinary excretion occurred 30 min after the end of the infusion, and lasted for 3 h. Forty-five percent of the total dextran dose had been excreted by the 48 th hour. Urinary viscosity reached a maximum 30 min after the end of the infusion, and remained significantly increased for 9 h (0.84 + 0.07 mPa.s baseline vs. 1.96 + 0.97 mPa.s). This latter effect suggests that dextran 60 should be given with caution to patients who have a reduced glomerular filtration rate.