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    UE Systme Neurosensoriel Pharmacologie 25/03/2014 Cours dispens par le Dr LEMAITRE Florian BERKANE Yanis & GROUSSARD Geoffrey

    PHARMACOLOGIE DES ANTIDEPRESSEURS, ANTIPSYCHOTIQUES ET TROUBLES DE

    LHUMEUR

    Partie 1 : Les antidpresseurs

    I. Dfinitions Les antidpresseurs sont indiqus pour des troubles dits purs, cest--dire sans pathologie sous-jacente impliquant des troubles de types schizo-affectifs, dlires ou autres troubles psychotiques. Leur principale indication est lpisode dpressif majeur (classification DSM-V), dont la dure moyenne stend entre 6 12 mois. Par ailleurs, les antidpresseurs sont aussi prescrits pour des :

    - Troubles anxieux (phobies sociales, TOC, anxit gnralis) - Troubles du comportement alimentaire - Troubles neurologiques (comme certaines douleurs chroniques sans tiologie distincte)

    Dpression et biologie La dpression nest pas une pathologie trs bien dfinie. Il existe plusieurs hypothses ce sujet, avec peu de certitudes. Certaines personnes saccordent dire que la cause principale est une baisse de la neurotransmission monoaminergique : Noradrnergique, Srotonergique et Dopaminergique. Toutefois, il est observ chez certains sujets sains, des carences en monoamines sans dpression associe. Lhypothse selon laquelle le taux de naissance de nouveaux neurones (ou neurogense) dans lhippocampe pourrait avoir un lien avec la dpression est encore jeune. Il demeure toutefois difficile dignorer certains faits qui saccumulent et convergent vers un rle pour la neurogense dans la dpression :

    - Le stress, souvent lorigine dune dpression, diminue la neurogense dans lhippocampe. - Les antidpresseurs qui amliorent lhumeur des patients ont pour effet, pour leur part, daugmenter

    le taux de naissance de nouveaux neurones hippocampiques. Historique des traitements :

    - Annes 30 : Les lectrochocs via lectrodes (sismographie) permettaient une libration de monoamines. Aujourdhui, cette technique est toujours utilise pour traiter les formes pharmacorsistantes.

    - 1951 : Mise au point de lIproniazide, antituberculeux amliorant lhumeur de manire fortuite, li un effet IMAO.

    - 1957 : Arrive de lmipramine, driv de la Chlorpromazine, premier antipsychotique mais qui connait un franc succs contre la mlancolie.

    II. Classes thrapeutiques

    A. Les inhibiteurs de recapture Les antidpresseurs tricycliques Aussi appels imipraminiques, ce sont des inhibiteurs non-spcifiques de la recapture de la noradrnaline et de la srotonine : Imipranine (Tofranil), Clomipranine (Anafranil). Ntant pas spcifiques, ils entrainent des effets pharmacologiques latraux (effets secondaires) de type antagonisme histaminergique (H1), cholinergique (M1) et adrnergique (1). Ils sont indiqus pour la dpression, certains TOCs et dans des cas dnursie (miction nocturne).

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    Les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (IRSS) Aujourdhui, cest la classe de traitement de 1re intention en ambulatoire (les plus prescrits). Les IRSS sont un peu moins efficaces que les imipraminiques mais en gnral beaucoup mieux tolrs par les patients. Leur rle est dempcher la recapture de la srotonine par inhibition de certains transporteurs spcifiques. Les molcules les plus connues tant la Fluoxtine (Prozac) et le Citalopram (Sropram) dont laction est la seule vraiment slective des rcepteurs la srotonine. A forte dose, la Sertraline (Zoloft) a tendance bloquer les rcepteurs la dopamine, ce qui constitue un des principaux effets indsirables. De manire gnrale la plupart de ces molcules entrainent des effets latraux : effets indsirables extrapyramidaux et anticholinergiques. Les antidpresseurs effet dual (IRSN) Ils sont spcifiques des rcepteurs de la srotonine et de la noradrnaline : Duloxetine (Cymbalta), ils sont donc plus efficaces que les IRSS. Les IRSN ne possdent aucune affinit pour les rcepteurs cholinergiques, histaminergiques, dopaminergiques et adrnergiques. Ils nont pas daction post-synaptique directe.

    B. Autres mcanismes daction Les inhibiteurs de la Monoamine oxydase

    - Les irrversibles et non slectifs (IMAO A-B) : Ils sont dit irrversibles car leur effet ne sestompe quaprs la resynthtisation de la protine cible. Ils ne sont plus beaucoup utiliss, un peu dlicats manier et possdant beaucoup deffets indsirables lis linhibition de la Monoamine B (non slectifs), bloquant le mtabolisme de la Tyramine et pouvant engendre une hypertension fulminante.

    - Les rversibles et slectifs (IMAO A) : Ils sont slectifs de la Monoamine-oxydase A (Moclobmide) mais ncessitent souvent un ajustement la hausse de leurs doses, entrainant une perte de leur slectivit.

    Les atypiques Ils agissent directement sur des rcepteurs : antagonisme des rcepteurs 2 pr-synaptique, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 et H1 (effet sdatif). Les molcules concernes sont la Miansrine (Athymil), la Tianeptine (Stablon) et la Mirtazapine (Norset). La consquence principale tant laugmentation de la concentration synaptique en srotonine et en noradrnaline. LAgomlatine (Valdoxan) possde une action sur les rcepteurs la mlatonine (MT) et de ce fait, elle est rgulatrice des rythmes biologiques (effets sur les troubles de lhumeur).

    III. Mcanismes daction

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    Pour ces classes, le traitement aboutit une augmentation de la concentration de la srotonine et de la noradrnaline dans la fente synaptique.

    La Mirtazapine (antidpresseur atypique) quant elle, bloque les rcepteurs (feedback) ayant un effet inhibiteur (dont 5HT2) sur la libration de monoamine et active les rcepteurs ayant un effet activateur.

    IV. Dlai daction des antidpresseurs Quelle que soit la classe, les antidpresseurs nont pas daction immdiate. Un dlai de deux semaines est gnralement ncessaire pour voir apparaitre les premiers effets des traitements. Cette observation est ralise sur le fait que la dsensibilisation des autorcepteurs prsynaptiques (feedback inhibiteurs) ncessite un certain temps.

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    V. Les effets indsirables

    A. Prvisibles : lis aux effets pharmacologiques principaux ou latraux

    Les effets latraux lis au rsultat thrapeutique recherch, soit une augmentation de la noradrnaline et de la srotonine, sont :

    - Ractivations anxieuses ou dlirantes - Inversion de lhumeur, voire un tat maniaque - Majoration du risque suicidaire par leve de linhibition : lantidpresseur amliore dabord les

    fonctions motrices avant dagir au niveau psychique pour contrer la dpression, do la leve dinhibition. Ce dcalage peut engendrer un risque de passage lautolyse, les ides suicidaires tant toujours prsentes aprs le retour la normal des capacits motrices pour le faire.

    - Syndrome srotoninergique (do une association pour les IRSS). - Paroxysmes hypertensifs : le cheese effect , pour les IMAO non slectifs. - Abaissement du seuil pileptogne. - Prise de poids et dysfonctionnements sexuels : attention lobservance chez certains patients qui

    arrteraient leur traitement pour ce type deffets. Certains effets indsirables sont lis la stimulation de rcepteurs srotoninergiques :

    - 5HT3 : ils peuvent entrainer des troubles gastro-intestinaux, nauses et vomissements (pharmacologie des antimtiques).

    - 5HT2 : ils entraient une agitation et une akathisie (agitation physique importante). Les autres effets latraux rsultent dinteractions prsentant des proprits

    - Anticholinergiques : Les syndromes confusionnels Scheresse buccale Constipation Mydriase Rtention urinaire Effets cardiovasculaires (arythmies, troubles de la conduction, tachycardie) : risque ltal chez les

    personnes ges, surtout avec les tricycliques. - Antihistaminiques (anti-H1) : sdation. - 1 adrnolytique :

    Hypotension orthostatique Sdation Tachycardie rflexe

    Tous ces effets indsirables en font certains critres de choix pour la classe dantidpresseurs utiliser.

    B. Imprvisibles LIproniazide (IMAO A-B) peut entrainer des risques dhpatites cytolytiques graves (immunoallergie), dont leffet dpendra de chaque type de patient, soit non-prvisible.

    VI. Contre-indications : En vue de tous ces effets latraux de lutilisation des antidpresseurs, certains seront donc proscrire. Cest le cas dun Imipraminique, contre indiqu en cas de :

    - Glaucome par fermeture dangle - Hypertrophie prostatique - Insuffisance cardiaque - Antcdents cardiovasculaires.

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    Par ailleurs, lassociation IRS-IMAO est formellement contre-indique (syndrome srotoninergique), ainsi que lutilisation dun IMAO avec des tricycliques et certains anesthsiques. Prcautions demploi Lemploi danxiolytiques permet dviter la leve de linhibition et les troubles suicidaires lis lutilisation dantidpresseurs. De plus, une attention particulire est porter dans le cas de virage maniaque ou de patient pileptique (baisse seuil pileptogne).

    VII. Lintoxication aigue La dpression est une pathologie potentiellement mortelle (15% de suicides russis). Le surdosage en tricycliques est irrversible et provoque des troubles :

    - Neurologiques : troubles de la conscience, coma, convulsions - Cardiaques : troubles du rythme, troubles de la repolarisation, troubles de la conduction.

    VIII. Choix dun antidpresseur En premire intention, le choix se porte sur les molcules les mieux tolres, soit les inhibiteurs slectifs (srotonine et noradrnaline) ou atypiques. Les IMAO ninterviendront quen deuxime ou troisime intention. Les pisodes avec caractristiques psychotiques (mlancolie dlirante) pourront tre traits par lassociation antidpresseur et antipsychotique (viter la leve de linhibition). Le dlai dapparition de lamlioration des symptmes :

    - Quelques jours pour lanxit et le sommeil. - 1 2 semaines pour les troubles moteurs. - 2 4 semaines pour lhumeur proprement dite.

    Lefficacit dun traitement se mesure sur une dure de 3 6mois minimum. Le changement de classe peut tre efficace en cas de rsistance, mais lassociation dantidpresseurs est proscrire.

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    Partie 2 : Les antipsychotiques (ou neuroleptiques)

    I. Dfinition Psychose La psychose est une affection mentale grave caractrise par une atteinte gnrale de la personnalit avec altration de la perception de la ralit et dsorganisation du comportement affectif et social. Elle se classe en deux symptomatologies :

    - Positive (productive) : Dlires, hallucinations, agitations signes bruyants . - Ngative (dficitaire) : Anhdonie (perte de la capacit ressentir des motions positives),

    indiffrence, catalepsie (perte ponctuelle de la contraction volontaire des muscles de l'organisme). Dans ces deux cas, est retrouve une altration des capacits mentales, des rponses affectives, de la perception de la ralit et des relations sociales.

    II. Physiopathologie La schizophrnie, psychose rendant le patient dconnect de la ralit, prsente cinq dimensions :

    - Les symptmes positifs : dlire, croyances, hallucinations. - Les symptmes ngatifs : akinsie, hypostimulation, dpression. - Lanxit/la dpression - Les symptmes agressifs - Les symptmes cognitifs : dont la reconnaissance permet une bonne prise en charge thrapeutique.

    Les systmes mis en jeu sont les systmes Dopaminergique, Srotoninergique et Glutamatergique. Hypothses pathologiques Ds les annes 1960, le systme dopaminergique est identifi comme tant impliqu dans la schizophrnie. Lhypothse tant taye par les effets des antipsychotiques, antagonistes des rcepteurs D2 :

    - Agonistes dopaminergiques directs ou indirects : effets aggravants. - Prise damphtamines ou de cocane : tats dlirants aigus. - Confirmation par limagerie. Tout ceci constituant une preuve de lapparition des symptmes dits positifs, en lien avec un

    hyperfonctionnement dopaminergique msolimbique. Le systme Srotonergique serait galement concern. En causes, diffrentes ractions qui eurent t observes :

    - Hallucinations par prise de LSD (rcepteurs 2A de la srotonine). - Nombreux antipsychotiques soient aussi des antagonistes 5HT2 et semblent plus actifs sur la

    symptomatologie ngative. Le systme srotoninergique, par le biais dune hypodopaminergie frontale, expliquerait alors les

    symptmes ngatifs. Ce raisonnement reste tout de mme assez simpliste et laction dautres systmes pourraient expliquer la prsence dautres symptmes, non lis aux rseaux srotoninergique et dopaminergique. Naissance de la psychose Prenant ses sources lors du dveloppement ftal, la psychose dbuterait dans laire tegmentale ventrale A10, puis suivrait deux processus :

    - Pertes neuronales au niveau de la voie msocorticale, se traduisant par une diminution de lactivit dopaminergique du

    cortex prfrontal Symptmes ngatifs et cognitifs. - Augmentation compensatrice au niveau de la voie

    msolimbique, se traduisant par une hyperactivit du

    systme limbique Symptmes positifs.

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    III. Antipsychotiques

    A. Dfinition Les antipsychotiques ou neuroleptiques cherchent cibler et sopposer au phnomne dhyperactivation du systme dopaminergique. Ce sont des antagonistes des rcepteurs D2 dopaminergiques, leffet thrapeutique est donc localis au niveau de la voie msolimbique.

    B. Indications Ils sont indiqus dans le traitement des psychoses aigues (accs maniaque) et chroniques (schizophrnies) afin de diminuer les symptmes bruyants. Un des effets recherchs tant la forte sdation (agitation, urgence psychiatrique, maladies de fin de vie). Malheureusement, cette classe offre de nombreux effets indsirables graves quil sera important de prendre en compte dans le choix des molcules.

    C. Classification Les antipsychotiques sont class en deux groupes en fonction de leur chronologie dapparition :

    - Classiques (anciens) possdant les cinq effets suivants : Cration dun tat dindiffrence psychomotrice mais sans action hypnotique. Diminution de lagressivit, de lexcitabilit et de lagitation. Action rductrice sur les psychoses aigus et chroniques. Production deffets secondaires neurologiques et neurovgtatifs. Action sous corticale dominante.

    Chef de file : Chlorpromazine (Largactil). - Atypiques (rcents) dvelopps en regards des effets secondaires procurs par les antipsychotiques

    classiques. Efficacit prouve : Clozapine (Lponex) / Molcules de 1re intention : Rispridone

    (Risperdal), Aripiprazole (Albilify) et Qutiapine (Xroquel).

    D. Mcanismes daction

    1. Molcules classiques Ces molcules bloquent les rcepteurs D2 au niveau sous-cortical pour un effet thrapeutique recherch, mais aussi sur les autres voies, constituant les effets indsirables tels quextrapyramidaux, endocriniens, dysfonctionnement prfrontal. Les antipsychotiques classiques prsentent dautres proprits vis--vis de rcepteurs diffrents :

    - Anti 1 : sdation et hypotension orthostatique. - Anticholinergiques : plus de confusion, moins deffets extrapyramidaux. - Histaminergique H1 : sdation et prise de poids (pouvant altrer lobservance). - Anti-5HT : action sur les symptmes ngatifs , anxiolytique.

    2. Molcules atypiques Leur action est centre sur le systme srotoninergique, notamment un antagonisme 5HT2a augmentant la libration de la Dopamine, variable en fonction des rgions :

    - Voie msolimbique : leffet anti 5HT2a est infrieur leffet anti-dopaminergique, ce qui a tendance augmenter les symptmes positifs (contre-productif).

    - Autres voies : leffet anti 5HT2a est puissant ce qui stimule la voie dopaminergique et qui diminue donc les symptmes ngatifs : Pr-frontal : anti-dficitaire, pro-cognitif.

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    Nigro-striatal : baisse des effets indsirables moteurs et hausse de la tolrance neurologique.

    Nouvelle molcule : Aripiprazole LAripiprazole est un agoniste partiel dopaminergique, mais son effet est antagoniste lorsque le tonus dopaminergique est lev : efficace sur les symptmes positifs. Il permet le maintien dune activit de base, le soutien dopaminergique dans les rgions hypo-actives et vite le blocage.

    VI. Pharmacocintique Toutes ces molcules prsentent une bonne absorption orale et leur caractre trs lipophile leur permet une large diffusion dans lorganisme. Ils passent alors facilement la BHE et il est possible de les retrouver chez le ftus. Le mtabolisme de type hpatique est important avec effet de premier passage et interactions mdicamenteuses possibles (CYP). Certains principes actifs ayant des mtabolites toujours actifs peuvent expliquer leur effet prolong (> 30h). Afin de favoriser lobservance, certaines molcules, associes des esters, sont prescrites sous forme libration prolonge via une injection bimensuelle en milieu hospitalier.

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    V. Effets indsirables

    A. En lien direct avec les mcanismes daction Les premiers effets sont en lien avec le blocage dopaminergique des autres voies :

    - Voie msocorticale : augmentation des symptmes ngatifs. - Voie nigrostrie : inhibition motrice (syndrme Parkinson ligth), effets extrapyramidaux. - Voie tubro-infundibulaire : troubles endocriniens.

    Dautres effets proviennent du blocage de diffrents rcepteurs, du type :

    - Muscarinique : effets atropiniques (bouche sche, mydriase, constipation, somnolence) et confusion. - Alpha : hypotension orthostatique, somnolence, vertiges. - Histaminique H1 : somnolence, prise de poids.

    Les effets neurologiques centraux sont surveiller en fonction de la dose administre :

    - Dystonie aigue apparaissant rapidement chez des patients plutt jeunes, avec spasmes et troubles musculaires.

    - Dyskinsie tardive dans le cas datteintes chroniques avec traitements prolongs sur plusieurs annes, pouvant tre irrversible.

    - Parkinsonisme chez les patients gs, avec ralentissement moteur et rigidit. - Akathisie

    Le syndrome malin des neuroleptiques Il est rare mais reste une priorit : urgence vitale. Le patient prsente une forte hyperthermie, avec une dshydratation, une tachycardie et une hypotension, ncessitant une prise en charge en ranimation. Les troubles extrapyramidaux sont souligner et notent la prsence, en association avec un examen biologique, dune lyse musculaire. Il est alors important de prescrire en urgence un dcontractant musculaire par voie intraveineuse : Dantrolne. Dans 10 30% des cas, le patient dcde par collapsus cardiaque en quelques jours. Le taux de rcidive tant de 50%, la question de rintroduire ou non le traitement est pertinente et suscite certaines mises au point.

    B. Autres Ils sont assez varis et reprsentatifs de chaque molcule utilise :

    - Agranulocytose la Clozapine pour 1% des patients, ltale dans 30% des cas. Elle entraine une hausse du nombre de leucocytes, ce qui justifie une NFS plutt rgulire afin de surveiller leur nombre.

    - Pigmentations cutanes anormales - Effets oculaires - Hpatotoxicit - Perturbations mtaboliques avec gain de poids, hyperglycmie, surtout pour les molcules atypiques. - Allongements de lintervalle QT avec un risque de torsade de pointe et de mort subite. - Abaissement du seuil pileptogne (comme pour les antidpresseurs).

    VI. Rgles de prescription Les rgles de prescription diffrent selon la chronologie du traitement :

    - Initiation thrapeutique : les antipsychotiques atypiques sont utiliss en premire intention (sauf pour les phases trs aigues) avec des doses progressives jusqu une dose minimale efficace.

    - Traitement extrahospitalier : posologie la plus faible possible, monothrapie privilgie, formes action retardes.

    - Arrt du traitement : il est assez rare car les antipsychotiques sont gnralement prescrits vie. Mais dans le cas contraire, il faut respecter les dlais suivants : Au moins 1 an aprs un pisode aigu. Progressif sur 6 8 semaines. Rare pour les psychoses chroniques.

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    Partie 3 : Les rgulateurs de lhumeur Les thymorgulateurs, psychotropes psychoisoleptiques, sont des rgulateurs de lhumeur agissant tant sur la manie que sur la dpression. Ils sont prescrits dans le but dempcher les variations dhumeur dans les troubles bipolaires : alternance de phases dpressives (fatigue, irritabilit, indiffrence) et de phases maniaques (nergie, frnsies). Les Sels de lithium (forme ionique) sont utiliss en premire intention, suivis des thymorgulateurs anticonvulsivants et certains antipsychotiques atypiques ou antidpresseurs (IRS ou tricycliques). Les sels de lithium jouent sur les modifications de lquilibre hydro lectrolytique et de lquilibre membranaire avec un effet stabilisateur de membrane : inhibition du systme de lAMPc et de linositol (IP) provoquant une diminution de la rponse cellulaire aux neurotransmetteurs. Ils ont aussi pour effet daugmenter le catabolisme de la srotonine et des modifications mtaboliques. Le lithium (Tralithe) Molcule de rfrence dans le traitement des troubles de lhumeur, utilises en 1re intention sauf lors de cycles rapides, pisodes mixtes, dysphoriques. Elle prsente un index thrapeutique troit, do un risque toxique trs prsent. Il est alors ncessaire de doser le lithium rgulirement, surtout si le patient prsente une insuffisance rnale (contre-indication), la molcule sliminant par cette voie. Le dlai daction est de 6 10 jours, dlai ncessaire latteinte de ltat dquilibre. Son utilisation est proscrire lors de dpltion hydro-sode, grossesse et hypothyrodie. Le lithium prsente de nombreux effets indsirables comme des troubles neuropsychiques, endocriniens (thyrode) troubles rnaux et digestifs. Le plus important tant le diabte iatrogne. En cas dchec avec cette molcule, le praticien se tournera vers des antidpresseurs comme la Carbamazpine ou vers des anxiolytiques.

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