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UE Système Neurosensoriel – Pharmacologie 25/03/2014 Cours dispensé par le Dr LEMAITRE Florian BERKANE Yanis & GROUSSARD Geoffrey

PHARMACOLOGIE DES ANTIDEPRESSEURS, ANTIPSYCHOTIQUES ET TROUBLES DE

L’HUMEUR

Partie 1 : Les antidépresseurs

I. Définitions Les antidépresseurs sont indiqués pour des troubles dits purs, c’est-à-dire sans pathologie sous-jacente impliquant des troubles de types schizo-affectifs, délires ou autres troubles psychotiques. Leur principale indication est l’épisode dépressif majeur (classification DSM-V), dont la durée moyenne s’étend entre 6 à 12 mois. Par ailleurs, les antidépresseurs sont aussi prescrits pour des :

- Troubles anxieux (phobies sociales, TOC, anxiété généralisé) - Troubles du comportement alimentaire - Troubles neurologiques (comme certaines douleurs chroniques sans étiologie distincte)

Dépression et biologie La dépression n’est pas une pathologie très bien définie. Il existe plusieurs hypothèses à ce sujet, avec peu de certitudes. Certaines personnes s’accordent à dire que la cause principale est une baisse de la neurotransmission monoaminergique : Noradrénergique, Sérotonergique et Dopaminergique. Toutefois, il est observé chez certains sujets sains, des carences en monoamines sans dépression associée. L’hypothèse selon laquelle le taux de naissance de nouveaux neurones (ou neurogenèse) dans l’hippocampe pourrait avoir un lien avec la dépression est encore jeune. Il demeure toutefois difficile d’ignorer certains faits qui s’accumulent et convergent vers un rôle pour la neurogenèse dans la dépression :

- Le stress, souvent à l’origine d’une dépression, diminue la neurogenèse dans l’hippocampe. - Les antidépresseurs qui améliorent l’humeur des patients ont pour effet, pour leur part, d’augmenter

le taux de naissance de nouveaux neurones hippocampiques. Historique des traitements :

- Années 30 : Les électrochocs via électrodes (sismographie) permettaient une libération de monoamines. Aujourd’hui, cette technique est toujours utilisée pour traiter les formes pharmacorésistantes.

- 1951 : Mise au point de l’Iproniazide, antituberculeux améliorant l’humeur de manière fortuite, lié à un effet IMAO.

- 1957 : Arrivée de lmipramine, dérivé de la Chlorpromazine, premier antipsychotique mais qui connait un franc succès contre la mélancolie.

II. Classes thérapeutiques

A. Les inhibiteurs de recapture Les antidépresseurs tricycliques Aussi appelés imipraminiques, ce sont des inhibiteurs non-spécifiques de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine : Imipranine (Tofranil®), Clomipranine (Anafranil®). N’étant pas spécifiques, ils entrainent des effets pharmacologiques latéraux (effets secondaires) de type antagonisme histaminergique (H1), cholinergique (M1) et adrénergique (α1). Ils sont indiqués pour la dépression, certains TOCs et dans des cas d’énurésie (miction nocturne).

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Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS) Aujourd’hui, c’est la classe de traitement de 1ère intention en ambulatoire (les plus prescrits). Les IRSS sont un peu moins efficaces que les imipraminiques mais en général beaucoup mieux tolérés par les patients. Leur rôle est d’empêcher la recapture de la sérotonine par inhibition de certains transporteurs spécifiques. Les molécules les plus connues étant la Fluoxétine (Prozac®) et le Citalopram (Séropram®) dont l’action est la seule vraiment sélective des récepteurs à la sérotonine. A forte dose, la Sertraline (Zoloft®) a tendance à bloquer les récepteurs à la dopamine, ce qui constitue un des principaux effets indésirables. De manière générale la plupart de ces molécules entrainent des effets latéraux : effets indésirables extrapyramidaux et anticholinergiques. Les antidépresseurs à effet dual (IRSN) Ils sont spécifiques des récepteurs de la sérotonine et de la noradrénaline : Duloxetine (Cymbalta®), ils sont donc plus efficaces que les IRSS. Les IRSN ne possèdent aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques, histaminergiques, dopaminergiques et adrénergiques. Ils n’ont pas d’action post-synaptique directe.

B. Autres mécanismes d’action Les inhibiteurs de la Monoamine oxydase

- Les irréversibles et non sélectifs (IMAO A-B) : Ils sont dit irréversibles car leur effet ne s’estompe qu’après la resynthétisation de la protéine cible. Ils ne sont plus beaucoup utilisés, un peu délicats à manier et possédant beaucoup d’effets indésirables liés à l’inhibition de la Monoamine B (non sélectifs), bloquant le métabolisme de la Tyramine et pouvant engendre une hypertension fulminante.

- Les réversibles et sélectifs (IMAO A) : Ils sont sélectifs de la Monoamine-oxydase A (Moclobémide) mais nécessitent souvent un ajustement à la hausse de leurs doses, entrainant une perte de leur sélectivité.

Les atypiques Ils agissent directement sur des récepteurs : antagonisme des récepteurs α2 pré-synaptique, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 et H1 (effet sédatif). Les molécules concernées sont la Miansérine (Athymil®), la Tianeptine (Stablon®) et la Mirtazapine (Norset®). La conséquence principale étant l’augmentation de la concentration synaptique en sérotonine et en noradrénaline. L’Agomélatine (Valdoxan®) possède une action sur les récepteurs à la mélatonine (MT) et de ce fait, elle est régulatrice des rythmes biologiques (effets sur les troubles de l’humeur).

III. Mécanismes d’action

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Pour ces classes, le traitement aboutit à une augmentation de la concentration de la sérotonine et de la noradrénaline dans la fente synaptique.

La Mirtazapine (antidépresseur atypique) quant à elle, bloque les récepteurs (feedback) ayant un effet inhibiteur (dont 5HT2) sur la libération de monoamine et active les récepteurs ayant un effet activateur.

IV. Délai d’action des antidépresseurs Quelle que soit la classe, les antidépresseurs n’ont pas d’action immédiate. Un délai de deux semaines est généralement nécessaire pour voir apparaitre les premiers effets des traitements. Cette observation est réalisée sur le fait que la désensibilisation des autorécepteurs présynaptiques (feedback inhibiteurs) nécessite un certain temps.

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V. Les effets indésirables

A. Prévisibles : liés aux effets pharmacologiques principaux ou latéraux

Les effets latéraux liés au résultat thérapeutique recherché, soit une augmentation de la noradrénaline et de la sérotonine, sont :

- Réactivations anxieuses ou délirantes - Inversion de l’humeur, voire un état maniaque - Majoration du risque suicidaire par levée de l’inhibition : l’antidépresseur améliore d’abord les

fonctions motrices avant d’agir au niveau psychique pour contrer la dépression, d’où la levée d’inhibition. Ce décalage peut engendrer un risque de passage à l’autolyse, les idées suicidaires étant toujours présentes après le retour à la normal des capacités motrices pour le faire.

- Syndrome sérotoninergique (d’où une association pour les IRSS). - Paroxysmes hypertensifs : le « cheese effect », pour les IMAO non sélectifs. - Abaissement du seuil épileptogène. - Prise de poids et dysfonctionnements sexuels : attention à l’observance chez certains patients qui

arrêteraient leur traitement pour ce type d’effets. Certains effets indésirables sont liés à la stimulation de récepteurs sérotoninergiques :

- 5HT3 : ils peuvent entrainer des troubles gastro-intestinaux, nausées et vomissements (pharmacologie des antiémétiques).

- 5HT2 : ils entraient une agitation et une akathisie (agitation physique importante). Les autres effets latéraux résultent d’interactions présentant des propriétés

- Anticholinergiques : Les syndromes confusionnels Sècheresse buccale Constipation Mydriase Rétention urinaire Effets cardiovasculaires (arythmies, troubles de la conduction, tachycardie) : risque létal chez les

personnes âgées, surtout avec les tricycliques. - Antihistaminiques (anti-H1) : sédation. - α1 adrénolytique :

Hypotension orthostatique Sédation Tachycardie réflexe

Tous ces effets indésirables en font certains critères de choix pour la classe d’antidépresseurs à utiliser.

B. Imprévisibles L’Iproniazide (IMAO A-B) peut entrainer des risques d’hépatites cytolytiques graves (immunoallergie), dont l’effet dépendra de chaque type de patient, soit non-prévisible.

VI. Contre-indications : En vue de tous ces effets latéraux de l’utilisation des antidépresseurs, certains seront donc à proscrire. C’est le cas d’un Imipraminique, contre indiqué en cas de :

- Glaucome par fermeture d’angle - Hypertrophie prostatique - Insuffisance cardiaque - Antécédents cardiovasculaires.

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Par ailleurs, l’association IRS-IMAO est formellement contre-indiquée (syndrome sérotoninergique), ainsi que l’utilisation d’un IMAO avec des tricycliques et certains anesthésiques. Précautions d’emploi L’emploi d’anxiolytiques permet d’éviter la levée de l’inhibition et les troubles suicidaires liés à l’utilisation d’antidépresseurs. De plus, une attention particulière est à porter dans le cas de virage maniaque ou de patient épileptique (baisse seuil épileptogène).

VII. L’intoxication aigue La dépression est une pathologie potentiellement mortelle (15% de suicides réussis…). Le surdosage en tricycliques est irréversible et provoque des troubles :

- Neurologiques : troubles de la conscience, coma, convulsions… - Cardiaques : troubles du rythme, troubles de la repolarisation, troubles de la conduction.

VIII. Choix d’un antidépresseur En première intention, le choix se porte sur les molécules les mieux tolérées, soit les inhibiteurs sélectifs (sérotonine et noradrénaline) ou atypiques. Les IMAO n’interviendront qu’en deuxième ou troisième intention. Les épisodes avec caractéristiques psychotiques (mélancolie délirante…) pourront être traités par l’association antidépresseur et antipsychotique (éviter la levée de l’inhibition). Le délai d’apparition de l’amélioration des symptômes :

- Quelques jours pour l’anxiété et le sommeil. - 1 à 2 semaines pour les troubles moteurs. - 2 à 4 semaines pour l’humeur proprement dite.

L’efficacité d’un traitement se mesure sur une durée de 3 à 6mois minimum. Le changement de classe peut être efficace en cas de résistance, mais l’association d’antidépresseurs est à proscrire.

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Partie 2 : Les antipsychotiques (ou neuroleptiques)

I. Définition Psychose La psychose est une affection mentale grave caractérisée par une atteinte générale de la personnalité avec altération de la perception de la réalité et désorganisation du comportement affectif et social. Elle se classe en deux symptomatologies :

- Positive (productive) : Délires, hallucinations, agitations signes « bruyants ». - Négative (déficitaire) : Anhédonie (perte de la capacité à ressentir des émotions positives),

indifférence, catalepsie (perte ponctuelle de la contraction volontaire des muscles de l'organisme). Dans ces deux cas, est retrouvée une altération des capacités mentales, des réponses affectives, de la perception de la réalité et des relations sociales.

II. Physiopathologie La schizophrénie, psychose rendant le patient déconnecté de la réalité, présente cinq dimensions :

- Les symptômes positifs : délire, croyances, hallucinations. - Les symptômes négatifs : akinésie, hypostimulation, dépression. - L’anxiété/la dépression - Les symptômes agressifs - Les symptômes cognitifs : dont la reconnaissance permet une bonne prise en charge thérapeutique.

Les systèmes mis en jeu sont les systèmes Dopaminergique, Sérotoninergique et Glutamatergique. Hypothèses pathologiques Dès les années 1960, le système dopaminergique est identifié comme étant impliqué dans la schizophrénie. L’hypothèse étant étayée par les effets des antipsychotiques, antagonistes des récepteurs D2 :

- Agonistes dopaminergiques directs ou indirects : effets aggravants. - Prise d’amphétamines ou de cocaïne : états délirants aigus. - Confirmation par l’imagerie. Tout ceci constituant une preuve de l’apparition des symptômes dits positifs, en lien avec un

hyperfonctionnement dopaminergique mésolimbique. Le système Sérotonergique serait également concerné. En causes, différentes réactions qui eurent été observées :

- Hallucinations par prise de LSD (récepteurs 2A de la sérotonine). - Nombreux antipsychotiques soient aussi des antagonistes 5HT2 et semblent plus actifs sur la

symptomatologie négative. Le système sérotoninergique, par le biais d’une hypodopaminergie frontale, expliquerait alors les

symptômes négatifs. Ce raisonnement reste tout de même assez simpliste et l’action d’autres systèmes pourraient expliquer la présence d’autres symptômes, non liés aux réseaux sérotoninergique et dopaminergique. Naissance de la psychose Prenant ses sources lors du développement fœtal, la psychose débuterait dans l’aire tegmentale ventrale A10, puis suivrait deux processus :

- Pertes neuronales au niveau de la voie mésocorticale, se traduisant par une diminution de l’activité dopaminergique du

cortex préfrontal Symptômes négatifs et cognitifs. - Augmentation compensatrice au niveau de la voie

mésolimbique, se traduisant par une hyperactivité du

système limbique Symptômes positifs.

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III. Antipsychotiques

A. Définition Les antipsychotiques ou neuroleptiques cherchent à cibler et s’opposer au phénomène d’hyperactivation du système dopaminergique. Ce sont des antagonistes des récepteurs D2 dopaminergiques, l’effet thérapeutique est donc localisé au niveau de la voie mésolimbique.

B. Indications Ils sont indiqués dans le traitement des psychoses aigues (accès maniaque) et chroniques (schizophrénies) afin de diminuer les symptômes bruyants. Un des effets recherchés étant la forte sédation (agitation, urgence psychiatrique, maladies de fin de vie…). Malheureusement, cette classe offre de nombreux effets indésirables graves qu’il sera important de prendre en compte dans le choix des molécules.

C. Classification Les antipsychotiques sont classé en deux groupes en fonction de leur chronologie d’apparition :

- Classiques (anciens) possédant les cinq effets suivants : Création d’un état d’indifférence psychomotrice mais sans action hypnotique. Diminution de l’agressivité, de l’excitabilité et de l’agitation. Action réductrice sur les psychoses aiguës et chroniques. Production d’effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs. Action sous corticale dominante.

Chef de file : Chlorpromazine (Largactil®). - Atypiques (récents) développés en regards des effets secondaires procurés par les antipsychotiques

classiques. Efficacité prouvée : Clozapine (Léponex®) / Molécules de 1ère intention : Rispéridone

(Risperdal®), Aripiprazole (Albilify®) et Quétiapine (Xéroquel®).

D. Mécanismes d’action

1. Molécules classiques Ces molécules bloquent les récepteurs D2 au niveau sous-cortical pour un effet thérapeutique recherché, mais aussi sur les autres voies, constituant les effets indésirables tels qu’extrapyramidaux, endocriniens, dysfonctionnement préfrontal. Les antipsychotiques classiques présentent d’autres propriétés vis-à-vis de récepteurs différents :

- Anti α1 : sédation et hypotension orthostatique. - Anticholinergiques : plus de confusion, moins d’effets extrapyramidaux. - Histaminergique H1 : sédation et prise de poids (pouvant altérer l’observance). - Anti-5HT : « action sur les symptômes négatifs », anxiolytique.

2. Molécules atypiques Leur action est centrée sur le système sérotoninergique, notamment un antagonisme 5HT2a augmentant la libération de la Dopamine, variable en fonction des régions :

- Voie mésolimbique : l’effet anti 5HT2a est inférieur à l’effet anti-dopaminergique, ce qui a tendance à augmenter les symptômes positifs (contre-productif).

- Autres voies : l’effet anti 5HT2a est puissant ce qui stimule la voie dopaminergique et qui diminue donc les symptômes négatifs : Pré-frontal : anti-déficitaire, pro-cognitif.

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Nigro-striatal : baisse des effets indésirables moteurs et hausse de la tolérance neurologique.

Nouvelle molécule : Aripiprazole L’Aripiprazole est un agoniste partiel dopaminergique, mais son effet est antagoniste lorsque le tonus dopaminergique est élevé : efficace sur les symptômes positifs. Il permet le maintien d’une activité de base, le soutien dopaminergique dans les régions hypo-actives et évite le blocage.

VI. Pharmacocinétique Toutes ces molécules présentent une bonne absorption orale et leur caractère très lipophile leur permet une large diffusion dans l’organisme. Ils passent alors facilement la BHE et il est possible de les retrouver chez le fœtus. Le métabolisme de type hépatique est important avec effet de premier passage et interactions médicamenteuses possibles (CYP). Certains principes actifs ayant des métabolites toujours actifs peuvent expliquer leur effet prolongé (> 30h). Afin de favoriser l’observance, certaines molécules, associées à des esters, sont prescrites sous forme à libération prolongée via une injection bimensuelle en milieu hospitalier.

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V. Effets indésirables

A. En lien direct avec les mécanismes d’action Les premiers effets sont en lien avec le blocage dopaminergique des autres voies :

- Voie mésocorticale : augmentation des symptômes négatifs. - Voie nigrostriée : inhibition motrice (syndrôme Parkinson ligth), effets extrapyramidaux. - Voie tubéro-infundibulaire : troubles endocriniens.

D’autres effets proviennent du blocage de différents récepteurs, du type :

- Muscarinique : effets atropiniques (bouche sèche, mydriase, constipation, somnolence) et confusion. - Alpha : hypotension orthostatique, somnolence, vertiges. - Histaminique H1 : somnolence, prise de poids.

Les effets neurologiques centraux sont à surveiller en fonction de la dose administrée :

- Dystonie aigue apparaissant rapidement chez des patients plutôt jeunes, avec spasmes et troubles musculaires.

- Dyskinésie tardive dans le cas d’atteintes chroniques avec traitements prolongés sur plusieurs années, pouvant être irréversible.

- Parkinsonisme chez les patients âgés, avec ralentissement moteur et rigidité. - Akathisie

Le syndrome malin des neuroleptiques Il est rare mais reste une priorité : urgence vitale. Le patient présente une forte hyperthermie, avec une déshydratation, une tachycardie et une hypotension, nécessitant une prise en charge en réanimation. Les troubles extrapyramidaux sont à souligner et notent la présence, en association avec un examen biologique, d’une lyse musculaire. Il est alors important de prescrire en urgence un décontractant musculaire par voie intraveineuse : Dantrolène. Dans 10 à 30% des cas, le patient décède par collapsus cardiaque en quelques jours. Le taux de récidive étant de 50%, la question de réintroduire ou non le traitement est pertinente et suscite certaines mises au point.

B. Autres Ils sont assez variés et représentatifs de chaque molécule utilisée :

- Agranulocytose à la Clozapine pour 1% des patients, létale dans 30% des cas. Elle entraine une hausse du nombre de leucocytes, ce qui justifie une NFS plutôt régulière afin de surveiller leur nombre.

- Pigmentations cutanées anormales - Effets oculaires - Hépatotoxicité - Perturbations métaboliques avec gain de poids, hyperglycémie, surtout pour les molécules atypiques. - Allongements de l’intervalle QT avec un risque de torsade de pointe et de mort subite. - Abaissement du seuil épileptogène (comme pour les antidépresseurs).

VI. Règles de prescription Les règles de prescription diffèrent selon la chronologie du traitement :

- Initiation thérapeutique : les antipsychotiques atypiques sont utilisés en première intention (sauf pour les phases très aigues) avec des doses progressives jusqu’à une dose minimale efficace.

- Traitement extrahospitalier : posologie la plus faible possible, monothérapie privilégiée, formes à action retardées.

- Arrêt du traitement : il est assez rare car les antipsychotiques sont généralement prescrits à vie. Mais dans le cas contraire, il faut respecter les délais suivants : Au moins 1 an après un épisode aigu. Progressif sur 6 à 8 semaines. Rare pour les psychoses chroniques.

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Partie 3 : Les régulateurs de l’humeur

Les thymorégulateurs, psychotropes psychoisoleptiques, sont des régulateurs de l’humeur agissant tant sur la manie que sur la dépression. Ils sont prescrits dans le but d’empêcher les variations d’humeur dans les troubles bipolaires : alternance de phases dépressives (fatigue, irritabilité, indifférence) et de phases maniaques (énergie, frénésies…). Les Sels de lithium (forme ionique) sont utilisés en première intention, suivis des thymorégulateurs anticonvulsivants et certains antipsychotiques atypiques ou antidépresseurs (IRS ou tricycliques). Les sels de lithium jouent sur les modifications de l’équilibre hydro électrolytique et de l’équilibre membranaire avec un effet stabilisateur de membrane : inhibition du système de l’AMPc et de l’inositol (IP) provoquant une diminution de la réponse cellulaire aux neurotransmetteurs. Ils ont aussi pour effet d’augmenter le catabolisme de la sérotonine et des modifications métaboliques. Le lithium (Téralithe®) Molécule de référence dans le traitement des troubles de l’humeur, utilisées en 1ère intention sauf lors de cycles rapides, épisodes mixtes, dysphoriques. Elle présente un index thérapeutique étroit, d’où un risque toxique très présent. Il est alors nécessaire de doser le lithium régulièrement, surtout si le patient présente une insuffisance rénale (contre-indication), la molécule s’éliminant par cette voie. Le délai d’action est de 6 à 10 jours, délai nécessaire à l’atteinte de l’état d’équilibre. Son utilisation est à proscrire lors de déplétion hydro-sodée, grossesse et hypothyroïdie. Le lithium présente de nombreux effets indésirables comme des troubles neuropsychiques, endocriniens (thyroïde) troubles rénaux et digestifs. Le plus important étant le diabète iatrogène. En cas d’échec avec cette molécule, le praticien se tournera vers des antidépresseurs comme la Carbamazépine ou vers des anxiolytiques.