Physiopathologie de l’asthme

Dr Kashongwe innocent, DES pneumologie,UCAD, Dakar

1

Physiopathologie de l’asthme

DR KASHONGWE M.Innocent

DES pneumologie, UCAD, Sénégal

21 janvier 2012


2

PLANI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUESIII. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITEIV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET

CIRCULATOIRESV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION


3

I.INTRODUCTION

1.1. DEFINITIONS

ETHYMOLOGIQUE:

L'asthme [asm̥5 ] du grec άσθμα, ásthma, via le latin asthma signifiant « respiration difficile »

http://fr.wikipedia.org/wiki/Alphabet_phon%C3%A9tique_international




4

I.INTRODUCTION

1.1. DEFINITIONSNIH consensus group 1997/ GINA 2004

• L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes au cours de laquelle de nombreuses cellules jouent un rôle, en particulier les mastocytes, les éosinophiles ,les lymphocytes T, les cellules épithéliales et les neutrophiles


5

I.INTRODUCTION 1.1. Définitions(suite)

• Chez des sujets susceptibles, cette inflammation provoque des symptômes qui sont généralement associés à une obstruction bronchique d’intensité variable, partiellement/totalement réversible spontanément ou sous l’effet d’un traitement.


6

I.INTRODUCTION 1.1. Définition(suite)

• Cette inflammation peut entraîner dans un certain nombre de cas une hyperréactivité bronchique à de nombreux stimulus.

Consensus GINA 2010


7


= bronchoconstriction excessive survenant en réponse à l’inhalation de stimuli non

allergéniques • Dans l'asthme, elle tient probablement à

une dysfonction du système nerveux autonome.

L’hyperréactivité bronchique(HRB)


8

• constitutionnelle ou acquise, non spécifique de l’asthme

• bronchites virales, RGO , les BPCO, les DDB, l’insuffisance ventriculaire gauche , des médicaments (bêtabloquants , IEC…)

L’hyperréactivité bronchique(HRB)


9


Atopie● Définition : capacité à synthétiser une quantité

anormalement élevée d’IgE après contact avec un antigène environnemental.

● touche 20-30% pop générale 70% des asthmatiques


10

Prédisposition génétiquement déterminée :– risque d’atopie :* 10 % quand aucun parent n’est atopique,* 20 % si un parent est atopique,* 50 % si les deux parents sont atopiques ;


11

Chimiokines: - cytokines chimioattractantes, famille de

petites protéines , majoritairement solubles, de 8-14 kilodaltons.

- fonction : attraction (chimiotactisme) et le contrôle de l'état d'activation des cellules du système immunitaire

Cytokine: médiateur moléculaire soluble qui permet la communication cellulaire.

http://fr.wikipedia.org/wiki/Chimiotactisme


12

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHME

I.INTRODUCTION 1.1. DEFINITION1.2. INTERET

- EPIDEMILOGIQUE- PHYSIOPATHOLOGIQUE- DIAGNOSTIC- PRISE EN CHARGE


13

EPIDEMIOLOGIQUE◦ Problème majeur de santé publique , forte

morbidité et des facteurs de causalité ,↑↑dans tous les pays

◦ Environ 300 millions personnes (dans le monde)◦ 100 millions de personnes en plus en 2025 (OMS)

° 8-10 % des enfants et 3-5 % des adultes

I.INTRODUCTION 1.2.INTERET


14

EPIDEMIOLOGIQUE (suite)

• Taux de prévalence de l’asthme 5 -7 % France• Mortalité 2000 décès par an ( INVS, France, 2006)

• En 2005, 255 000 personnes décédés de l’asthme (OMS)


15

– Prévalence et Mortalité exact imparfaitement connues– Statistiques fragmentaires, non actualisées voire

inexistantes dans beaucoup de pays africains.– Manque d’implication des décideurs, perception bénigne

de cette pathologie

• Prévalence Afrique 3,9-8,1%(ISAAC, Study, lancet 1998)• Sénégal( pneumologie , Fann)= 8,2%

PHYSIOPATHOLOGIQUE Pathogénie multifactorielle, très complexe +++

CONTEXTES PARTICULIERS DE L’ASTHME EN AFRIQUE SUBSAHARIENNE


16


DIAGNOSTIC

◦ Diagnostic cliniquement très accessible mais par excès ou par défaut fréquents (polymorphisme clinique, étiologies multiples).

◦ Pronostic vital et /ou fonctionnel pouvant être engagé dans les formes sévères , avec un impact indéniable sur la qualité de vie.


17


Retentissement social et coûtL’asthme est responsable de :– 25 % de l’ensemble des absentéismes scolaires – 1 % des coûts médicaux dans les pays

développés,(2005)

Bonne PEC = bonne connaissance des mécanisme physiopathologique, phénotype particulier


18


I.INTRODUCTION 1.1. DEFINITION1.2. INTERET1.3.RAPPEL

1.3.1. HISTORIQUE

1.3.2. BRONCHOMOTRICITE

1.3.3. HISTOLOGIE BRONCHE


19source

I.INTRODUCTION 1.3.1.RAPPEL HISTORIQUE

• Maladie connue depuis l'antiquité.

ARETEE DE CAPADOCCE1er SiècleArétée (Ἀρεταῖος / Aretaĩos) fut un célèbre médecin

grec de l'Antiquité» Traité des signes, des causes et de la

cure des maladies aiguës et chroniques » (traduit par Laennec).

Moïse Maïmonide au

XIIe siècle.

- rabbin andalou-Médecin,philosophe,

juif- Communauté juive

d’EgypteJohn Floyer (1649–1734)

Écrivain, médecin anglais, la pratique de la mesure des pulsations cardiaques

1er manuel traitant intégralement de l’asthme(1678)« Treatise of the Asthma »


20

1995 2002 2004

2006 2008

CONSENSUS GINA

2010

ISAAC / INTERNATIONAL STUDY ON ASTHMA AND ALLERGY IN CHILDHOOD


21

I.INTRODUCTION 1.1. DEFINITION1.2. INTERET1.3.RAPPEL

1.3.1. HISTORIQUE




22

1.3.RAPPEL-bronchomotricité

• Trois systèmes nerveux, normalement, contrôlent le tonus des muscles bronchiques.


23

Adrénaline { cell épith, glandeRécepteur ß2 { Mx lisse bronchique

AcétylcholineRécepteurs M3 Mx lisse bronchique

BronchoconstricteurNeurokine A,BSubstance PCGRP

VIP NOBronchodilatateur

Système nerveux parasympathique

PG E2PG I2

LeucotrièneHistaminePG F2 PG D2Endothéline

S NANC

Système sympathique


24


25

• Au total, les anomalies du SNA peuvent être en cause dans l’asthme :

– ↑ système bronchoconstricteur (cholinergique, α-adrénergique, système NANC excitateur)

– par↓ du système bronchodilatateur (β-adrénergique, NANC inhibiteur).


26


I.INTRODUCTION 1.1. DEFINITION1.2. INTERET1.3.RAPPEL1.3.1. HISTORIQUE




27


28


29

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUES III. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITEIV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET

CIRCULATOIRESV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION


30

II. FACTEURS ETIOLOGIQUES

GENETIQUE

PSYCHOLOGIQUE

HORMONES

OBESITE

RGO

INTRINSEQUEALLERGENES

POLLUTION/ ENVIRONNEMENTS

TABAGISME

EFFORT

MEDICAMENTS

EXTRINSEQUE

VIRUS

favorable

CHURG- STRAUSS


31

– gène de la réponse immune spécifique de l’allergène (déséquilibre de liaison entre un type HLA particulier et la sensibilisation à un allergène: rôle de HLA DR2)

– gène de la réponse IgE (gènes de l’IL4 sur le chromosome 5q)

– gène codant le récepteur β-adrénergique (également localisé sur le chromosome 5).

2.1. INTRINSEQUE2.1.1. GENETIQUES

« omicologie nouvel espoir pour comprendre l’asthme sévère »C.Taillé, Revue des maladies respiratoires Actualité ,484-487,2011


32

- Emotions- Contrariété- Anxiété- Stress = facteur déclenchant de crise d’asthme

« Les facteurs psychologiques, difficiles à étudier, sont une source potentielle de difficultés thérapeutiques »

2.1. INTRINSEQUE2.1.2. PSYCHOLOGIQUE


33

• Chez la femme, asthme rythmé , phénomènes de la vie génitale :

– recrudescence prémenstruelle – phase ménopausique ( début asthme sévère

ou l’aggravation d’un asthme préexistant)

– la grossesse a une influence sur le cours de l’asthme

2.1. INTRINSEQUE2.1.3. HORMONES

règle des trois tiers 50 % pas dmodification

25% aggravation, 25 % amélioration


34

• Augmentation poids très liés à l’incidence asthme

• Physiopathologie:

• activité proinflam et hormonale des tissus adipeux

2.1. INTRINSEQUE2.1.4. OBESITE


35

• + fréquent asthmatique VS pop normale

• RGO majore HRB + Agirait par un mécanisme réflexe vagal(à partir des récpteur Bas Oesoph)

• RGO Modification anatomique- Microinhalation acide → inflammation

bronchique / bronchoconstriction

2.1. INTRINSEQUE2.1.5. RGO


36

• Responsable majoritairement Asthme chez l’enfant

• Types:- pneumallergènes: allergène inhalé- Trophallergène : allergène digestif- Allergènes professionnels- Allergènes médicamenteux

2.2. EXTRINSEQUE2.2.1. LES ALLERGENES


37

• Pneumallergènes :– poussière de maison

– acariens, blattes

– phanères et déjections d’animaux (épithélium de chat ++)

– pollens, moisissures…


38

● Allergènes digestifs :– crustacés, fraises, tartrazine ;– fréquence des sulfites dans les conservateurs

d’aliments (poissons, conserves, moutardes, vins, jus de fruits…).

● Allergènes infectieux : Aspergillus (ABPA)

● Allergènes professionnels (par exemple, isocianate de peinture,latex, boulanger ++...) déclaration de maladie professionnelle +++


39

● Allergènes médicamenteux :– AINS , Aspirine

– bêtabloquants (attention aux collyres pour le glaucome +++)

– IEC responsable de toux, accum Bradykikine intraBronchique

– Sulfites (employés dans le conditionnement de certains médicaments)


40

• Exposition à un allergène chez un patient qui y est sensibilisé augmente le risque d HRB non spécifique et d’asthme

• Cela a été démontré pour les allergènes


41

• Aérosols, fumées, brouillard, tabac • Irritation VR ( surface 90-100m2)• TABAC son rôle aggravant sur l’asthme est

reconnu.• le tabagisme passif ↑ l’intensité et la

fréquence des crises d’asthme

• Le tabagisme actif ↑ la fréquence de réapparition de l’asthme

2.2. EXTRINSEQUE2.2.2. POLLUTION ATMOSPHERIQUE TABAC


42

• l’importance des virus dans le déclenchement de l’asthme est variable avec l’âge

• Rôle du VRS chez l’enfant établi

• facteurs déclenchant chez les sujets âgés.

2.2. EXTRINSEQUE2.2.3. VIRUS


43

● Asthme à l’exercice.

● À différencier de l’asthme postexercice survenant quelques minutes après l’arrêt de l’effort

● 2 hypothèses physiopathologiques- Thermique- osmotique

2.2. EXTRINSEQUE2.2.4. EFFORT, Air froid, sec


44

Hypothèse thermique

Hyperventilation en air froid

Refroidissement des bronches

Stimulation des récepteurs

bronchospasme

Rechauffement en fin d’exercice

Hyperhemie secondaire

oedème

Asthme thermo induit


45

Hypothèse osmotiqueHyperventilation d’air sec

Humidification rapide

Deshydration muqueuse bronchique

hyperosmolarité

Extravasation plasmatique

Production de mucus

Épaississement muqueuse Bronchiqueoedème

Libération médiateur cellulaire

bronchospasmeAm.J.Respir.care Med. 2003;165


46

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUES

III. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITE

IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRESV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION

3.1. CELLULES IMPLIQUEES et Médiateurs

3.2. HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE

3.3. OBSTRUCTION BRONCHIQUE


47

3.1. DIFFERENTES CELLULES IMPLIQUEES

3.1.1. CPA 3.1.2. Lymphocytes3.1.3. Mastocyte 3.1.4. Basophile 3.1.5.Neutrophile


48

« Toutes les cellules capables de migrer dans les voies aériennes sont impliqués dans l’inflammation bronchique »

- Lymphocyte T&B, CD, mastocyte activé, éosinophile, macrophage, neutrophile

- Réagissant avec les cellules résidentes : les cellules épithéliales, endothéliales,

fibroblastes et muscles lisses


49


3.1.1. CPA


50

3.1.1. Cellules présentant l’antigèneFamilles:Cellules professionnelles: - Cellules dendritiques (CD) - « cellules de langerhans » (CL) - Lymphocytes B - Système monocyte-macrophageCellules non professionnelles: - Mastocytes - Lymphocytes T - C épithéliales - C endothéliales


51

3.1.1. Cellules présentant l’antigène Cellules dendritiques:

• CPA »professionnelle » capable de stimuler LyT naïf

• Siège: - Epithélium des VA - assure un réseau de capture des

antigènes inhalés


52

• Chez l’asthmatique nbre accru des CD (muqueuse respiratoire et épithélium)

• Leur densité augmente après l’exposition à un irritant respiratoire

• CD expriment intensément le récepteur de haute affinité FcԑRI


53

3.1.1. Cellules présentant l’antigène

TH1/TH2

CCL17CCL22


54

3.1.2.Lymphocyte



55

3.1.2.Lymphocyte

• En fonction du type d’agression, mécanismes effecteurs , défense du poumon

• Lymphocyte B , Rôle , production des anticorps = Ig G,A,M,E,D

• Dans asthme allergique = production IgE spécifique d’allergène


56

3.1.2.Lymphocyte

• Les cellules T circulantes sont divisée en 2 classes suivant l’expression des glycoprotéines de surface :

- CD4

- CD8


57

3.1.2.Lymphocyte

• Ly T CD8 = cytotoxique, fonction principale tuer les cellules infectées par un virus ou autre agent intracellulaire

• Ly T CD4 • Fx: Aider les autres cellules du SI à répondre

aux infections extracellulaire• (helper= auxiliaire) → T H


58

3.1.2. Lymphocyte T Conséquence de l’activation des CD4:

sécrétion des cytokines

Types: - Interleukine: IL - Interféron: IFN - Facteur stimulant les clonies: TGF - Facteur de nécrose des tumeurs: TNF - Facteur de croissance - chimiokines


59

3.1.2.Lymphocyte

• on distingue - 2 sous classes LyTCD4: profil TH1 et TH2

- TH1 active les macrophages tissulaires

- TH2 stimule les cellules B et la production Ac

- TH0 := naïf, en l’absence de stimulation,


60

3.1.2.Lymphocyte

• Rôle Lymphocyte T=- Initiation- Maintient de la réaction inflammatoire

allergique- Contrôle de cette réponse(Régulation des

autres cellules immunitaire)- Différenciation des lymphocytes


61

3.1.2. Lymphocyte T Récepteurs spécifiques :

TCR (T cell récepteur):

- Hétèrodimère polypeptidique - Superfamille des immunoglobulines - 2 chaînes : αβ ou γδ - Reconnaissance de l’Ag porté par molécule HLA

CD23: 5 chaînes entoure le TCR transduction du signal


62

3.1.2. Lymphocyte T


63

3.1.2. Cellules présentant l’antigène


64

3.1.3. Profil TH1/TH2



65


Propriétés:

TH1: Microorganismes intracellulaires Maladies auto immunes TH2 : Bactéries extracellulaires et parasites Maladies allergiques


66

L’environnement cytokinique / La nature du stimulus: der p 1 induit TH2Les molécules costimulatrices (CD80/86-CD28) / infections virales / dose de l’antigènepollution : particules de diesel / L’hérédité et atopie

Profil TH1/TH2•Le « Paradigme » Th1/ Th 2 BASES THEORIQUES


67



68


Lymphocyte TH1 participent :

- au développement des réactions HSR

- ou à la défense antiinfectieuse


69

• Lymphocyte TH2 par l’intermédiaire des cytokines comme IL4,5,13 participent:

- à la production IgE

- à la différenciation mastocytaire

- à l’expression des molécules d’adhérence sur l’endothélium, l’épithélium et sur les Eosinophiles


70

3.1.3. Profil TH1/TH2• Chez les asthmatiques les cytokines du profil TH2

sont produites en permanence dans les VA y compris en dehors de l’exacerbation

• Conséquence, remaniement structurales des bronches qui entretiennent le paradigme TH1/TH2

• TH1/ TH2 explique t-il tout????


71

• Lymphocyte T régulateur ( décrit récemment)

- capable de supprimer in vitro l’activation des cellules T en produisant IL 10 et/ou TGFß

- elles seraient importantes ds les mécanismes de tolérance et déficiente chez les atopiques

- Elles ↑ lors de l’immunothérapie spécifique facilitant la tolérance vis-à-vis de l’allergène


72

3.1.4. IgE



73

3.1.4. IgE

Principal anticorps impliqué dans la réaction allergique immédiate « type I »

découverte: 1967, couple IshizakaPM: 190KDaDemi vie : 2 à 3 joursTaux sérique: 10-300ng /mlOrigine : plasmocyte


74

3.1.4. IgE

Structure:


75

3.1.4. IgE: récepteurs

Forte affinité: FcεRI Faible affinité: FcεRII

FcεRII FcεRI

Mastocyte-BasophileC langerhansMacrophage

PNN

Mastocyte-basophileÉosinophile

Mono macrophageC dendritique /Plaquette

Lymphocyte B / Lymphocyte T


76

3.1.4. IgE: récepteurs:


77

3.1.4. IgE

Fonctions:Réactions d’hypersensibilité type I

Atopie

Myélome à IgEParasitoses Infection à VRS et à para influenza

MECANISME PHYSIOPATHOLOGIQUE

78Dr Kashongwe innocent, DES pneumologie,UCAD, Dakar


79

3.1.5. Polynucléaire Mastocyte et Basophile



80

3.1.5. Mastocyte et basophileBasophile et mastocyte : nombreuses propriétés communes

Basophile : cellule circulante Mastocyte: cellule tissulaire

Mastocyte : cellule starter de la réaction allergique


81

Basophile: Morphologie: Forme: - cellule ronde 10 à 14 µm Noyau : - polylobé à bords rapprochés , - à chromatine condensée Cytoplasme: - granules métachromatiques - bleu de toluidine ►►► rouge violacé - ronds ou ovalaires - peu nombreux - plus grands que ceux du mastocytes

Taux dans le sang : 1 à 3% des leucocytes


82

MastocytesMorphologie: Forme: ronde, ovalaire, polygonale ou fusiforme de 8 à 20 µm

Noyau : rond ,régulier central ou légèrement excentré

Cytoplasme :granulations denses hétérogènes 0,3 à 1,5 µm, colorées en violet foncé hétérogène en taille, en structure et en contenu


83

• MASTOCYTE

- Chez asthmatique, présent tout au long du tractus respiratoire

- Prédomine ds la s/muqueuse, sous la mbne basale, à proximité des vaisseaux & glandes sous muqueuse

- Nbre accru chez asthmatique, svt dégranulé


84


85

Origine des mastocytes

CD34 PMI PMI

MCT

MCTC

Moelle Sang Tissu

IL3

CSF

CD117 ●

CSF


86

Mastocytes muqueux: MCT Mastocytes séreux: MCTC

+(sous épithélium)-+++(sous épithélium)++++

++(épithélium)++++++(épithélium)+-

DistributionMuqueuse bronchiqueAlvéoleMuqueuse nasaleMuqueuse intestinaleTissu conjonctifpeau

Tryptase / ChymaseCarboxypeptidase / Cathepsine

TryptaseMédiateursProtéase neutres

MCTC:MCT :

Histamine 1-3pg/c 1-3pg/cHéparine 3-8pg/c 3-8pg/cCytokines IL4,IL5,IL6 IL4


87

Récepteurs membranairesdes mastocytes

4 types:

Récepteurs d’IgE : plusieurs milliers

Récepteurs du complément Récepteurs des cytokines Récepteurs des molécules d’adhérence


88

COLO


89

Médiateurs Basophile Mastocyte

Histamine Histamine

préformés Tryptases Cathepsine G

Elastase Autres enzymes

Tryptase X100 fois Chymase

Cathepsine GCarboxypeptidase MétalloProtéinases

matricielles Autres enzymes

Protéoglycanes Héparine

Chondroîtine sulfate Protéines basiques du PNE

Protéoglycanes Héparine



91

Rôles biologiques des médiateurs

Médiateurs préformé effets biologiques

Histamine

Héparine

Sérotonine

Protéases

Tryptase

MCP-6 TNF-α

H1, H2, H3

Anticoagulation, angiogénèse, développement mastocyte

Douleur , vasoconstriction

Remodelage tissulaire

angiogénèse, bronchoconstriction,

Synthèse de collagène

Chimiotactisme, activation Neutrophiles, cytotoxicité


92

Histamine Stimulation de H1: Vasodilatation /œdème

Contraction de Muscle lisse bronchique

sécrétion de mucus

Stimulation des Terminaisons nerveuses sensitives « rhinite: éternuement /prurit »

Expression de molécule d’adhésion (VCAM-1 et P-sélectine)

Recrutement des PNE et PNN

Activation PNN et macrophages


93

Histamine

• H2: - sécrétion de mucus

- vasodilatation • H3: - libération de l’acétylcholine

Médiateurs Basophile Mastocyte

Néoformés Médiateurs lipidiques :

Leucotriènes cystéinés

Cytokines :

IL 4, IL 8 IL 13 et MIP 1

Médiateurs lipidiques :

LT C4,PG D2

Cytokines : IL 3,IL4,IL5

IL6, IL8,IL10 IL13

TNF , GM.CSF RANTES,éotaxi

ne



95

Rôles biologiques des médiateurs

Néoformés effets biologiques

Leucotriène C4

PG D2

IL-3

IL-4

IL-5

IL-6

IL-8

IL-13

IFN- γ

Contraction muscle lisse , adhésion leucocytes aux c.endothéliales

Contraction muscle lisse, douleur

Différenciation et prolifération des mastocytes

Prolifération Mastocytes, synthèse d’IgE, réponse Th2

Différenciation et activation des Eosinophiles

Immunorégulation, différenciation LB en plasmocytes

chimiotactisme des leucocytes

Expression CMH classe II et des intégrines

Prolifération granulocytaire , développement macrophages


96

3.1.6. Polynucléaire Eosinophile



97

3.1.6. Éosinophile

Éosinophile : cellule sanguine décrite et identifiée par Paul Ehrilch (1879) éosine : coloration rouge-orangé 1970-1975: rôle anti-allergique


98

Cellule souche pluripotente CFU-SCellule souche

myéloïdeCellule souche

lymphoïde

CFU-GEMMkBFU-E

Proéryhtroblaste

Erythroblaste basophile 1

Erythroblaste basophile 2

E. polychromatophile

E. acidophile

Réticulocyte

GR

CFU-GM

Monoblaste Myéloblaste

Promonocyte Promyélocyte N

Myélocyte N

Métamyélocyte N

Polynucléaire NMonocyte

Myéloblaste MyéloblasteMégacaryoblaste

Mégacaryocyte

CFU-E CFU-M CFU-G CFU-Eo CFU-B CFU-Mk Pro-B Pro-T

Pré-B Pré-T

PE PB Plaquettes LB LT

CFU:colony forming unit

IL3.IL5


99

3.1.6. Éosinophile Morphologie Taille : 9 à 12μ Noyau : 2 lobes .Cytoplasme: nombreuse granulations volumineuses (0,5 à 1,5μ) « Protéines basiques » ECP, MBP, PAF Lipophospholipase :cristaux de Charcot-Leyden.


100

3.1.6. ÉosinophileRécepteurs: Récepteur pour les Ig: - FCεRI,FCεRII (IgE) - FCμR (IgM) - FCγRII, FCγRIII(IgG) - FCαR (IgA) Récepteur pour le complément: - CR1 - CR3 Molécule d’adhésion: - L sélectine(CD62-L) - Intégrine(VLA-4 VLA-6) - ICAM1- ICAM3.. R Chimiokine: CCR3..


101

3.1.6. Éosinophile


102

3.1.6. Éosinophile: Contenu

ECP:protéine cationique des éosinophilie

EDN:neurotoxine dérive de l’éosinophilie

MBP: major binding protein

Radicaux libre O2

Les métabolites de l'acide arachidonique lipid bodies : inclusions denses observables en MELeucotrèines: LTC4,LTD4,LTE4PAF acether

Broncho-constriction – Vasodilatation -↑ Perméabilité vasculaire

Cytokines et chimiokines:

IL1α,IL2,IL3,IL4,IL5,IL6,IL8TNFα,TGFα,TGFβ ,GM-CSFMIP1α,RANTES,Eotaxine


103

3.1.6. Éosinophile

Cytokines et chimiokines:

Rôles: Immunorégulation TH1/TH2 inflammation facteurs de croissance et d'activation (GM-CSF, IL-3, IL-5) migration tissulaire cicatrisation, remodelage tissulaire et angiogénèse

→ Pérennisation de la réaction allergique


104

Les polynucléaires EosinophilesSiège:- dans la muqueuse bronchique- et la région intraépithéliale bronchique, chez

l’asthmatique( allergique ou non)

• IL5 , croissance ,activation et survie des éosinophiles


105

• Les Eo sont recrutés lors de l’expositions à l’allergène max après 24à48 H

• Activation Eo grace à l’intervention de nbreuse chimiokines


106

• Activation Eo entraine la libération de protéine basique, lipidique et chimiokine

Conséquence:- Abrasion des cellules épithéliales- œdème de la muqueuse- Bronchoconstriction - Recrutement d’autres cellules inflammatoires


107

3.1.7. Polynucléaire Neutrophile



108

• Polynucléaires neutrophiles (PNN) = granulocytes neutrophiles.

• Globules blancs = leucocytes.• Produits par la moelle osseuse.• Durée de vie courte (quelques jours)



109

3.1.7. Polynucléaire Neutrophile• sécrète de nombreux médiateurs (radicaux

libre de l’oxygène, IL, LTB4, myeloperoxydase, MMPnase)

• Rôle clef : lutte anti infectieuse, autres processus infl chronique avec agression tissulaire(DDB, fibrose…)

• Asthme sévère et asthme aigue grave


110


• Facteur favorisant recrutement de neutrophile dans les bronches:

- La corticothérapie systémique au long cours - l’exposition à des endotoxines - à l’ozones ou- à des agents viraux

- En activant les progéniteurs du neutrophile

-augmentant le nbre des neutrophile circulant

- et inhibant l’apoptose du neutrophile


111

Chemoattractant pour PNNActivation du PNN

Enzymes•Gélatinase•Élastase•Collagénase•Lysozyme•Cathepsine G

Médiateurs lipidiques LTB4, PAF• majore l’ HRB•Majore l’œdème•Chemoattractant pour le PNN

IL8IL12

Lésions cellulaires et tissulaireLésions épithélialesŒdème: augm perm épithéliale et endothélialeActivation cellulaire

H₂O₂, OH⁻myéloperoxydase


112


3.1.8. Macrophage/ monocyte


113

3.1.8.


114

Macrophage et monocyte• Exprime le recepteur de faible affinité pour Ig E(FcԑRI)

• Libèrent un certain nombre médiateur PGF2,LTB4,TXB2, tx accru des radicaux libre de l’o2


115

3.1.9. Les cellules épithéliales des voies aériennes



116


• Épithélium bronchique = Cible & Acteur de la réaction inflammatoire dans l’asthme

• Médiateurs cytotoxique libéré → abrasion responsable :

- d’une HRB- Perte de la sécrétion des facteurs relaxants (PGE2 , EpDRF, enképhaline)

- Perte de la fonction de barrière, terminaison nerveuse à nue


117


• Cellules épithéliales lésées sécrètent de nombreux médiateurs:

- GM-CSF→ chimioattractant des Eosinophiles → activation des Eo avec lib prot basique

- ICAM favorisant la migration des autres cell inflm


118

• Si la description des cellules inflammatoires et de leurs rôles se fait en individualisant chaque type de cellule, la situation in vivo est beaucoup plus complexe

• Cellule et médiateur interagissant en permanence aux différentes phases de la réponse inflammatoire allergique



119

• Les CD et Ly T agissent dans l’initiation et la régulation de la réponse allergique

• Les Mastocytes, les Eosinophiles, les macrophages et dans certain cas les neutrophile interviennent dans la phase effectrice



120

• Médiateurs inflammatoires libérés

- pérennisent l’inflammation et

- interviennent dans la réparation bronchique et le remodelage


121

Physiopathologie cellulaire et humorale de l’asthme allergique


122

Physiopathologie cellulaire et humorale de l’asthme allergique


123

Physiopathologie cellulaire et humorale de l’asthme


124


125



IV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEV. CONCLUSION

3.1. INFLAMMATION BRONCHIQUE ET CELLULES IMPLIQUEES

3.2. HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE3.3. OBSTRUCTION BRONCHIQUE


126

Mécanismes de l’HRB

● Plusieurs mécanismes déterminent le niveau d’HRB.

I/ Médiateurs cellulaires ( sus décrit)

II/Anomalies de l’épithélium bronchique


127

PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITEMécanismes de l’HRBII/ Anomalies de l’épithélium bronchique :

Due à– toxicité des produits relâchés par les cellules inflammatoires (PBM, radicaux oxygénés) ;– Oedème sous-muqueux.


128

Anomalies de l’épithélium bronchique :

● contribuent à l’HRB par :

– le relargage de médiateurs

– l’exposition des terminaisons nerveuses

– l’exposition antigénique des cellules de la sous-muqueuse

– la perte d’enzymes épithéliales de dégradation des tachykinines (enképhalinase) ;

– la perte du facteur de relaxation épithélial (EDRF).


129

Hypertrophie Mxcontractilité aNaltération des

récepteur mbnre


130

PLANI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUES


IV. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEV. CONCLUSION

3.1. INFLAMMATION BRONCHIQUE ET CELLULES IMPLIQUEES

3.2. HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE

3.3. OBSTRUCTION BRONCHIQUE


131

• Obstruction est liée à:

- Œdème muqueux

- Hypersécrétion

- HRB secondaire anomalie épithélium- Phénomène de remodellage


132

Le remodellage bronchique

= altération structure bronchique + réparation• MMP: métalloprotéine

• Famille protéinase

• Détruisent les fibres de collagènes et d’élastine

• 2 éléments majeurs de la structure du poumon


133


• MMP-9: + incriminé dans l’asthme

• Elle est exprimé par:

PNNMacrophagePNELymphocyteMastocyteCD

cellule Mx lisse, fibroblaste cell épith activé, cell endoth active


134


Conséquence:• Épaississement de la paroi bronchique due

épaississement mbne basale

• dépôt de collagène I,II, IV de fibronectine de tenascine


135


• Conséquence(suite):fibrose sous épithélialeHyperplasie du mx lisseHyperplasie des glandes muqueuses

→→ asthme sévère réfractaire ß₂ mimétique, corticoïde, TVO permanant peu /

pas réversible


136

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUESIII. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITE

IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES CIRCULATOIRES

V. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION


137

4.1. Mécanique ventilatoire

4.2. Echanges gazeux

4.3.ConséquencesHémodynamiques

IV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRES


138


4.1. Mécanique ventilatoire• La crise d’asthme est associée à ↓ calibre VA

avec collapsus de certaines bronches, en particulier au cours de l’expiration.

• Conséquences:- Trouble ventilatoire obstructif (TVO)- Ventilation à haut volume pulmonaire- Pression intrathoracique modifiée


139

4.1.1. Trouble ventilatoire obstructif (TVO)

– ↓ du VEMS et du débit de pointe (peak-flow).– ↑ des résistances des voies aériennes.– ↑du volume résiduel (VR)( par fermeture précoce des petites voies aériennes, de la CRF

et de la CPT).

• Il en résulte un freinage : ↑ du temps expiratoire ne permettant cependant pas une vidange complète avant le cycle suivant.



Toux sèche isolée ou productive. Oppression (au repos ++).

Dyspnée expiratoire nocturne +++ récurrente soulagé spontanément/ T³ Sifflements récidivants. Hypersécrétion bronchique. Intolérance aux variations d’environnement, à l’exercice physique, au rire…


140

Entre les crises, les paramètres fonctionnels sont classiquement normaux.

On peut voir :- un aspect convexe vers le bas de la courbe

débit/volume (au niveau des petites voies aériennes).

- Au maximum, TVO permanent…


4.1.Mécanique ventilatoire/ TVO


141

4.1.2. Ventilation à haut volume pulmonaire= mécanisme compensateur, objectif maintenir

le plus grand nombre possible de VA ouvertes et d’optimiser les débits expiratoires.

– Assurée par ↑ du travail des Mx inspiratoires, pour vaincre les résistances bronchiques à l’écoulement aérien et distendre les poumons.




142

Inconvénients : diminution de l’efficacité contractile du diaphragme ,

étiré (conformation anatomique défavorable à son bon

fonctionnement)• Au maximum, inversion de son action avec

rétrécissement paradoxal du calibre thoracique• au niveau des dernières côtes : signe de Hoover.

Fatigue des muscles respiratoires favorisant ou entraînant l’hypoventilation alvéolaire


4.1. Mécanique ventilatoire4.1.2. Ventilation à haut volume pulmonaire


143

4.1.3. Pression intrathoracique modifiée• Le travail important développé par les Mx

inspiratoires → un régime de pression pleurale très négatif pendant l’inspiration

• encore négatif pendant la première partie de l’expiration

• et nul ou faiblement positif en fin d’expiration.

→→ Risque de pneumothorax+++++




144



4.3.Conséquences Hémodynamiques



145

• L’hypoxémie : due à la diminution (effet shunt) ou l’abolition (shunt) de la ventilation dans des territoires correctement perfusés.

• L’hypocapnie habituellement observée au cours des crises d’asthme non sévères résulte d’une hyperventilation réflexe à l’hypoxémie.




146

• Une normocapnie, voire une hypercapnie (signes de gravité) peuvent apparaître si l’effet shunt et le shunt intéressent un pourcentage trop important des alvéoles

• L’hypercapnie (hypoventilation alvéolaire) → la fatigue des muscles inspiratoires

En cas de Crise d’asthle sévère/très sévère




147



4.3.Conséquences Hémodynamiques



148

a) Circulation pulmonaire

Les crises d’asthme sévères sont associées:- à des signes cliniques - et/ou électriques d’insuffisance ventriculaire

droite

→ coeur pulmonaire aigu


4.3. Conséquences hémodynamiques


149

b) Circulation systémique• Le pouls paradoxal = « Diminution de 10 mmHg et plus de la

pression artérielle systémique au cours de l’inspiration »

• s’observe lors des crises sévères,• Due à dépression intrathoracique inspiratoire

transmise (pression transmurale) aux vaisseaux intrathoraciques


4.3. Conséquences hémodynamiques


150

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASTHMEI. INTRODUCTION1.1. Définitions1.2. Intérêt1.3. RappelsII. FACTEURS ETIOLOGIQUESIII. PHYSIOPATHOLOGIE PROPREMENT DITEIV. CONSEQUENCES RESPIRATOIRES ET CIRCULATOIRESVI. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON

ALLERGIQUEVI. CONCLUSION


151

ASTHME NON ALLERGIQUE

• Défini par l’absence de test cutané positif et d’IgE sérique spécifique pour les allergènes suspecté

• Représente:30% des asthmatiques1/3 des asthmes chez les adultes

• Cause: exposition à des irritants nocifs pour les poumons


152

ASTHME NON ALLERGIQUE

• Physiopathologie imparfaitement élucidé à ce jours

• Asthme non allergique ,modification VA, asthme allergique

• profil clinique différent des atopiques


153



V. CAS PARTICULIERS:ASTHME NON ALLERGIQUEVI. CONCLUSION


154

Conclusion• Asthme , maladie multifactorielle

• Mécanisme physiopathologique complexe

• Dicotonie TH1/TH2 , rôle LyT régulateur↑

• Progrès dans la compréhension , mécanisme physiopathologique , avancés thérapeutique (anti IgE)


155

Conclusion

• De nouvelle cible thérapeutique notamment LyTreg / CD / MMP

• Développement des T³ plus adapté; phénotypes particuliers

• Amélioration de la prise en charge, individuelle


156

MERCI POUR VOTRE ATTENTION

Documents

Physiopathologie de l’asthme