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Journal de Chirurgie Viscérale (2014) 151, S21—S24 Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com MISE AU POINT Place de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique dans le traitement des métastases hépatiques colorectales Place of hepatic intra-arterial chemotherapy in the treatment of colorectal liver metastases M.A. Allard a , D. Malka b,a Département de chirurgie générale, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France b Unité de gastro-entérologie, département de médecine oncologique, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France Disponible sur Internet le 12 mars 2014 MOTS CLÉS Chimiothérapie intra-artérielle hépatique ; Cancer colorectal ; Métastases ; Oxaliplatine Résumé Le rationnel de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) repose sur la vascularisation à prédominance artérielle des métastases hépatiques (MH). La voie d’administration intra-artérielle hépatique (IAH) permet ainsi d’augmenter l’exposition des cellules tumorales aux agents cytotoxiques tout en limitant la toxicité systémique. La chi- miothérapie est administrée à l’aide d’un cathéter placé dans l’artère gastroduodénale par voie chirurgicale ou par voie percutanée. Plusieurs agents anticancéreux peuvent être admi- nistrés par voie IAH dans le cadre des métastases hépatiques d’origine colorectales (MHCR). La fluorodésoxyuridine (FUDR), utilisée principalement aux États-Unis, a un taux d’extraction intra-hépatique élevé mais comporte une toxicité hépatobiliaire. La voie IAH est moins appro- priée à l’irinotécan, son métabolite actif nécessitant un premier passage hépatique. En France, l’oxaliplatine est le principal anticancéreux administré par voie IAH, en association à une chi- miothérapie intraveineuse selon le schéma LV5-FU2. Les trois principales indications de la CIAH sont : (1) les MHCR potentiellement résécables, (2) en traitement adjuvant de la résection de MHCR chez des patients à haut risque de récidive intra-hépatique, (3) en situation palliative chez des patients présentant une maladie majoritairement intra-hépatique et définitivement non résécable. Dans le cadre des MHCR potentiellement résécables, la CIAH permet d’augmenter le taux de réponse et le taux de résécabilité secondaire. En adjuvant, la CIAH semble amélio- rer la survie sans récidive après résection complète de MHCR chez des patients à risque élevé de récidive intra-hépatique. Enfin, en situation palliative, la voie IAH permet de prolonger la survie sans progression même chez des patients ayant progressé sous oxaliplatine administrée par voie intraveineuse. © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS. DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2013.12.003. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸aise de cet article, mais celle de l’article original paru dans Journal of Visceral Surgery, en utilisant le DOI ci-dessus. Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (D. Malka). 1878-786X/$ see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.jchirv.2013.12.001

Place de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique dans le traitement des métastases hépatiques colorectales

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Page 1: Place de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique dans le traitement des métastases hépatiques colorectales

Journal de Chirurgie Viscérale (2014) 151, S21—S24

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

MISE AU POINT

Place de la chimiothérapie intra-artériellehépatique dans le traitement desmétastases hépatiques colorectales�

Place of hepatic intra-arterial chemotherapy in the treatment ofcolorectal liver metastases

M.A. Allarda, D. Malkab,∗

a Département de chirurgie générale, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant,94805 Villejuif cedex, Franceb Unité de gastro-entérologie, département de médecine oncologique, institutGustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France

Disponible sur Internet le 12 mars 2014

MOTS CLÉSChimiothérapieintra-artériellehépatique ;Cancer colorectal ;Métastases ;Oxaliplatine

Résumé Le rationnel de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) repose surla vascularisation à prédominance artérielle des métastases hépatiques (MH). La voied’administration intra-artérielle hépatique (IAH) permet ainsi d’augmenter l’exposition descellules tumorales aux agents cytotoxiques tout en limitant la toxicité systémique. La chi-miothérapie est administrée à l’aide d’un cathéter placé dans l’artère gastroduodénale parvoie chirurgicale ou par voie percutanée. Plusieurs agents anticancéreux peuvent être admi-nistrés par voie IAH dans le cadre des métastases hépatiques d’origine colorectales (MHCR).La fluorodésoxyuridine (FUDR), utilisée principalement aux États-Unis, a un taux d’extractionintra-hépatique élevé mais comporte une toxicité hépatobiliaire. La voie IAH est moins appro-priée à l’irinotécan, son métabolite actif nécessitant un premier passage hépatique. En France,l’oxaliplatine est le principal anticancéreux administré par voie IAH, en association à une chi-miothérapie intraveineuse selon le schéma LV5-FU2. Les trois principales indications de la CIAHsont : (1) les MHCR potentiellement résécables, (2) en traitement adjuvant de la résection deMHCR chez des patients à haut risque de récidive intra-hépatique, (3) en situation palliative chezdes patients présentant une maladie majoritairement intra-hépatique et définitivement nonrésécable. Dans le cadre des MHCR potentiellement résécables, la CIAH permet d’augmenterle taux de réponse et le taux de résécabilité secondaire. En adjuvant, la CIAH semble amélio-rer la survie sans récidive après résection complète de MHCR chez des patients à risque élevéde récidive intra-hépatique. Enfin, en situation palliative, la voie IAH permet de prolonger lasurvie sans progression même chez des patients ayant progressé sous oxaliplatine administréepar voie intraveineuse.© 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jviscsurg.2013.12.003.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais celle de l’article original paru dans Journal of Visceral Surgery,

en utilisant le DOI ci-dessus.∗ Auteur correspondant.

Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (D. Malka).

1878-786X/$ — see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.http://dx.doi.org/10.1016/j.jchirv.2013.12.001

Page 2: Place de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique dans le traitement des métastases hépatiques colorectales

S22 M.A. Allard, D. Malka

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Hepatic arterialchemotherapy;Colorectal cancer;Metastases;Oxaliplatin

Summary The rationale

predominantly arterial vasadministration thus increassystemic toxicity. Chemothdenal artery by either a suradministered to hepatic meridine (FUDR), used mainlyalso has intrinsic hepatobiliactive metabolite requires

used agent administered bya 5-FU-Leucovorin protocol.HMCRC, (2) adjuvant treatmtic recurrence, (3) palliativdefinitely unresectable. In tchemotherapeutic responsevant setting, HACT seems topatients at high risk of intraprogression-free survival, eadministered oxaliplatin.© 2014 Published by Elsevie

ntroduction

nviron 20 % des patients atteints de cancer colorectal (CCR)résentent des métastases hépatiques (MH) au moment duiagnostic [1]. De plus, près de 20 % des patients initialementon métastatiques développeront des MH au cours du suivi.’association de nouvelles chimiothérapies systémiques plusfficaces et du traitement chirurgical visant à la résectionou la destruction) complète des lésions a transformé le pro-ostic des MH colorectales (MHCR) permettant des surviesrolongées, voire des rémissions complètes [2]. Malgré cesrogrès majeurs, les MHCR restent non accessibles à unepproche à visée curative pour 75 % à 90 % des patients etonstitue à ce titre un véritable défi thérapeutique. C’estans ce contexte que s’est développée la chimiothérapie

ntra-artérielle hépatique (CIAH). Cet article a pour objec-if de faire le point sur la place de la CIAH dans le traitementes MHCR.

ationnel de la CIAH

a vascularisation des MH est principalement d’origine arté-ielle (d’autant plus qu’elles sont de grande taille) auontraire du parenchyme hépatique dont la vascularisationrovient principalement du système porte. Par conséquent,a CIAH augmente le temps d’exposition des cellules tumo-ales et les concentrations locales des agents cytotoxiquesout en diminuant la toxicité systémique. La CIAH per-et ainsi d’optimiser les anticancéreux disponibles chez lesatients avec MH exclusives.

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a CIAH est administrée au travers d’une chambre implan-able reliée à un cathéter qui est placé dans l’artèreastroduodénale à la jonction des artères hépatiques propret commune. La mise en place du cathéter peut se faireoit par voie chirurgicale [3] ou percutanée radiologique

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epatic intra-arterial chemotherapy (HACT) is based on theization of liver metastases (HM). The intra-arterial route ofe exposure of tumor cells to cytotoxic agents while limiting

is administered through a catheter placed in the gastroduo-l or percutaneous approach. Several anticancer agents can beases from colorectal cancer (HMCRC) by HACT. Fluorodeoxyu-e United States, has a high intrahepatic extraction rate but

oxicity. The HACT route is less suitable for irinotecan, since itspass metabolism. In France, oxaliplatin is the most commonlyT in combination with intravenous chemotherapy according to

three main indications for HACT are: (1) potentially resectableafter resection of HMCRC in patients at high risk of intrahepa-atment of patients with primarily intrahepatic disease that istting of potentially resectable HMCRC, HACT can increase the

and improve the rate of secondary resectability. In the adju-ove disease-free survival after complete resection of HMCRC intic recurrence. Finally, in the palliative setting, HACT prolongsin patients whose disease has progressed with intravenously

sson SAS.

nterventionnelle. D’éventuelles variations anatomiquesexistence d’une artère hépatique droite ou gauche) doiventtre identifiées, avec le cas échéant ligature (voie chi-urgicale) ou embolisation (voie radiologique). Lorsquee cathéter est posé par voie chirurgicale, la perfusione l’ensemble du foie et l’absence de perfusion extra-épatique sont vérifiées par injection de fluorescéine. Àistance de la procédure, il est recommandé de réaliser unecintigraphie au 99m-Technétium ou une angiographie pour’assurer que la totalité du foie est perfusée et du caractèretrictement hépatique de la perfusion.

gents cytotoxiques utilisés

eux agents anticancéreux principaux ont été employésar voie IAH dans le cadre des MHCR. En premier lieu, lauorodésoxyuridine (FUDR), seul agent approuvé pour laoie IAH aux États-Unis, qui présente l’avantage d’un taux’extraction au premier passage hépatique de 94 % à 99 %ermettant une exposition du parenchyme hépatique de00 à 400 fois supérieure à la voie systémique, d’où une forteoncentration tumorale et une toxicité systémique quasiulle. Cependant, sa demi-vie très courte (< 10 minutes)blige à une administration continue sur 14 jours par uneompe implantable [4]. En outre, le FUDR a une toxicitéépatobiliaire pouvant notamment évoluer vers une cholan-ite sclérosante secondaire [5]. Des protocoles associant dea dexaméthasone ont permis de réduire cette toxicité [6].e 5-fluoro-uracile (5-FU), autre fluoropyrimidine, présentene concentration intra-hépatique 5 à 10 fois supérieuresprès administration par voie IAH. Le 5-FU est en fait peutilisé pour la CIAH.

Le deuxième anticancéreux principalement utilisé pour laIAH est l’oxaliplatine [7]. Des études de pharmacocinétiquent montré que l’administration par voie IAH permettaitne diminution du pic plasmatique de platine avec desoncentrations intra-hépatiques 4,3 fois supérieures à cellesbtenues après administration intraveineuse [8]. À l’inverse,’irinotécan est moins adapté à la voie IAH. Son métabolite

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La chimiothérapie intra-artérielle hépatique

actif, le SN38, a un métabolisme hépatique, nécessitantpar conséquent un premier passage hépatique. De plus, lesétudes ayant évalué l’utilisation de l’irinotécan par voie IAHn’ont pas mis en évidence d’augmentation de la réponsetumorale ni de diminution de la toxicité [9,10].

Métastases hépatiques potentiellementrésécables

Les réponses tumorales majeures observées avec les pro-tocoles récents de chimiothérapie systémique permettentde rendre résécables des MHCR considérées initialementcomme non résécables, offrant ainsi des taux de surviecomparables à ceux chez les patients opérables d’emblée[11]. Les taux de résécabilité secondaire après chimiothé-rapie systémique varient d’une étude à l’autre en raisonde l’hétérogénéité des protocoles et des patients et d’uneappréciation de la résécabilité variable d’un centre àl’autre, mais semblent se situer autour de 15 % avec les pro-tocoles les plus récents dans les essais de phase III chezdes patients non sélectionnés, et atteignent ou dépassent30 % dans des essais de phase II chez les patients sélection-nés (MHCR exclusives) [2,12]. La place de la CIAH commemoyen d’améliorer la résécabilité secondaire a été récem-ment étudiée. Kemeny et al. [13] ont rapporté une sériede 49 patients avec MHCR non résécables traités par FUDRet dexaméthasone par voie IAH en association avec del’oxaliplatine ou de l’irinotécan par voie intraveineuse. Letaux de résection secondaire était de 38 % parmi les patientsayant été traités par chimiothérapie systémique avant letraitement par voie IAH et de 57 % chez les patients naïfsde toute chimiothérapie systémique. Dans une autre étude,un protocole associant de l’oxaliplatine par voie IAH et unechimiothérapie intraveineuse selon un schéma LV5-FU2 chezdes patients avec MHCR isolées non résécables a permisd’amener 24 % d’entre eux à une résection à visée cura-tive [14]. La survie à 5 ans était de 56 % dans le groupe despatients réséqués et nulle pour les patients non opérés. Deplus, le taux de résécabilité secondaire était plus élevé dansle groupe des patients ayant recu la CIAH en première ligne

comparé aux patients ayant progressé ou ayant recu unepremière ligne auparavant (53 % vs 19 %).

CIAH adjuvante

Environ 70 % des patients opérés pour MHCR développentune récidive intra-hépatique, survenant le plus souvent dansles deux premières années suivant la résection. L’avantagepotentiel de l’association d’une chimiothérapie adminis-trée par voie IAH à une chimiothérapie systémique aprèsrésection de MHCR n’a été évalué que dans un seul essairandomisé [15]. Cette étude ayant inclus 156 patients a com-paré l’association de FUDR et dexaméthasone par voie IAH etde 5-FU intraveineux à un traitement par 5-FU intraveineuxseul. La survie globale à 2 ans était supérieure dans le groupetraité par association des deux voies d’administration (86 %vs 72 % ; p = 0,03). Cette différence était plus marquée pourla survie sans récidive hépatique à 2 ans (90 % vs 60 % ;p < 0,001). D’autres études ont comparé des protocoles dechimiothérapie par voie IAH à la chirurgie seule, avec desrésultats contradictoires [16—18]. Il convient néanmoins depréciser que ces études sont pour la plupart antérieures à2000, et que les protocoles employés ne comportaient pasde chimiothérapie systémique. Plus récemment, nous avons

S23

évalué le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante adminis-trée par voie IAH parmi les patients à haut risque de récidiveintra-hépatique (au moins 4 MHCR réséquées) [19]. La sur-vie sans récidive à 3 ans était significativement supérieuredans le groupe des patients traités par voie IAH comparati-vement à celle chez les patients traités par chimiothérapieadjuvante (folfox ou folfiri) par voie systémique (33 % vs 5 %,p < 0,001). De plus, en analyse multivariée, une chimiothé-rapie adjuvante administrée par voie IAH était associée àune survie sans récidive significativement meilleure.

CIAH en situation palliative

Une méta-analyse récente a rassemblé les 10 études ran-domisées ayant comparé la CIAH avec la chimiothérapiesystémique chez des patients avec MHCR considérées commedéfinitivement non résécables [20]. Dans la plupart de cesétudes, le protocole consistait en une association FUDR parvoie IAH et 5-FU par voie intraveineuse. Le taux de réponseobjective était significativement augmenté chez les patientstraités par voie IAH en comparaison aux patients traitéspar voie systémique (41—62 % vs 9—27 %, risque relatif de2,26 ; p < 0,00001). Cependant, le réel bénéfice sur la sur-vie globale était moins clair (ratio de risque [HR] : 0,90 ;p = 0,24). Il faut toutefois garder à l’esprit que 7 des 10 essaisinclus dans cette méta-analyse présentaient une méthodolo-gie discutable (métastases extra-hépatiques concomitantes,cross-over autorisé, doses non optimales, problèmes tech-niques avec les cathéters. . .), les 3 essais restants rapportanttous trois un bénéfice significatif de survie globale avecla CIAH. Nous avons conduit un essai de phase II multi-centrique évaluant l’oxaliplatine IAH en association à unechimiothérapie intraveineuse selon un schéma LV5-FU2 [7].Les 28 patients inclus avaient des MHCR exclusives non résé-cables, et 75 % d’entre eux avait déjà recu une premièreligne (sans oxaliplatine). Une réponse objective a été obser-vée dans 64 % des cas, avec un contrôle de la maladie dans100 % des cas au cours des 8 premiers cycles. Les médianes desurvie globale et sans progression étaient de 27 mois. Dansune série rétrospective de 44 patients tous prétraités par

oxaliplatine et/ou irinotécan, nous avons montré que la CIAHpar oxaliplatine permettait d’obtenir une réponse objectivedans 67 % des cas et un contrôle de la maladie dans 80 %des cas. Cette étude a ainsi montré que l’oxaliplatine IAHpouvait être efficace malgré un échappement préalable àl’oxaliplatine administré par voie intraveineuse, constituantde fait une preuve du concept à la base de la CIAH [21].Enfin, nous avons conduit une étude de phase II multicen-trique évaluant l’association oxaliplatine IAH plus LV5-FU2 etcétuximab intraveineux chez 36 patients avec MHCR nonrésécables ou difficilement résécables et n’ayant pas recude chimiothérapie en situation métastatique [22]. Le tauxde réponse objective a été de 85 % (92 % chez les patientsavec statut tumoral KRAS/BRAF sauvage), le taux de résec-tion secondaire a été de 66 % (74 % chez les patients avecstatut tumoral KRAS/BRAF sauvage) et la médiane de surviesans progression de 29 mois.

Conclusion

Les MHCR non ou difficilement résécables, exclusives ouprédominantes (maladie extra-hépatique limitée) consti-tuent probablement la meilleure indication de CIAH. Lespatients à haut risque de récidive intra-hépatique semblent

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[17] Kemeny MM, Adak S, Gray B, et al. Combined-modality treat-

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tre les meilleurs candidats à une CIAH adjuvante. Laombinaison oxaliplatine IAH - LV5-FU2 intraveineux est bienolérée, avec un retentissement hépatobiliaire mineur (auontraire du FUDR) et offre des perspectives de résection àisée curative chez des patients initialement non opérables,ême après progression sous oxaliplatine IV. La questionu moment optimal pour instaurer une CIAH (d’emblée oun recours, après une voire deux lignes) reste encore nonésolue. L’association à des thérapies ciblées est en cours’évaluation, mais les premiers résultats sont très encoura-eants.

éclaration d’intérêts

. Malka : honoraires et subvention de recherche Merckerono, consultant Sanofi-Aventis ; M.A. Allard : aucun.

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