Populations vulnérables :Trop peu, trop tard

ou nouvelle opportunité ?

Prof. Christine KatlamaProf. Mark WainbergDr. Réjean ThomasProf. Gilles Pialoux

• Cobicistat – Nouveau renforcement pharmacologique en alternative au

ritonavir• ATZ/r vs ATZ/cobicistat1

– Non infériorité démontrée au niveau virologique– Incidence des plus fréquents événements indésirables (ÉI)

similaire entre les bras – Taux d'abandon pour cause d'ÉI peu élevés et similaires entre les

bras – Hyperbilirubinémie de grade 3/4, augmentation de la créatinine

sérique et diminution du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) significativement plus importante avec le cobicistat qu'avec le ritonavir, mais cette différence n'a pas conduit à des taux d'abandon plus élevés en raison d'ÉI liés à la bilirubine ou d'ÉI rénaux

Nouvelles molécules

• > 350, et > 500 CD4 9,10

– « 20 % des patients traités à la Clinique médicale l’Actuel ont des

CD4 > 500 » (R. Thomas)

• Simplification des nouvelles approches thérapeutiques

• Toutefois les refus de traitement ne sont pas rares :– Jusqu’à 57 % refusent un traitement suggéré par leur médecin11

– 11 % des patients ne le commencent pas malgré s’y être commis11

Seuil de prise en charge thérapeutiqueOpportunités et défis

• Truvada en prophylaxie pré-exposition (iPrEx)12

– Risque potentiel de transmission de résistances13

– Des modèles mathématiques prédisent l’apparition de résistance :• < 4 % potentielle reliée à cette approche (PrEP)14

• 50-63 % associée au traitement ARV14 • 33-48 % par transmission de virus résistants14

• 3,5 % de risques de résistance vers 2030 associée au PrEP chez des couples sérodiscordants 15

– Résistance iPrEX16

• Aucun cas dans le bras iPrEX, mais 1 de K65R et 1 de M184V dans le bras placebo, rapportés à ce jour

Résistance : risques et réalité des nouvelles approches

• Taux élevés de K65R chez les patients naïfs de VIH de sous-type C après exposition au ténofovir (TDF)17

– d4T+3TC ou TDF+3TC plus un INNTI• 6 % d’échecs virologiques (n=35)• 69,7 % parmi ceux-ci présentent une mutation K65R• Raisons potentielles :

– Sélection plus rapide de ces mutations in vivo, période plus longue en échec thérapeutique, ou transmission de virus résistant

– Rôle potentiel du d4T comme vecteur de ce phénomène via transmission de virus résistants18

– 35,7 % de K65R chez les patients de sous-type C (vs 2,2 % pour le type B, et 3,7 % pour les non-B/C)19

Résistance : VIH sous-type C

• Risques liés à l’introduction de nouvelles molécules : ténofovir (TDF), abacavir (ABC) et LPV/r sur la résistance20

– Depuis l’utilisation accrue du TDF et ABC (2009), on observe une augmentation importante du K65R et du L74V

– Comparé à la combinaison TDF/3TC/EFV (EV=31 %), le risque de K65R est plus élevé en présence de NVP (EV=88 %) et plus bas avec le LPV/r (EV=7 %)

– 10 % (n=42) des patients présentaient une résistance au LPV/r – 4 % (n=17) montraient une résistance croisée au DRV/r

Résistance : Expérience Sud-Africaine

• Profil de ces patients– Moins de 350 CD4 21 ou une maladie définissant le

VIH sans égard au taux de CD4

• Ils représentent jusqu’à 59 % des patients dans certaines cohortes22

– Souvent ne se perçoivent pas à risque

Late Presenters : que faire ?

• Les coûts associés à leur traitement sont plus élevés même s’ils décèdent plus rapidement22

– Ces patients représentent 43,1 % des nouveaux patients– Le coût associé à leurs traitements varie entre 27,275 $ et 61,615 $ de plus

que pour ceux qui sont traités rapidement– Même après 7 et 8 ans de soins, la différence du coût de la prise en charge

entre ces patients et ceux qui se présentent tôt demeure substantielle

• Il est plus difficile de rendre leur charge virale indétectable23

– Après un traitement d’une durée moyenne de 3 ans, on observe 13,9 % d’échecs thérapeutiques

– Pour obtenir une réponse, il faut en moyenne 4,8 ± 2,1 (3-10) médicaments

• L’identification et la prise en charge de ces patients doivent constituer une priorité24

• Ils constituent l’un des trois plus importants problèmes associés au VIH aux États-Unis24

Late Presenters : défis économiques

• De tels patients courent plus de risques quant aux effets indésirables de leur traitement25

–Risque accru de neuropathie périphérique si en bas de 50 CD4

–Plus de risques de nausées et vomissements sous LPV/r que sous ATZ–Plus de risques d’arrêt de traitement sous LPV/r que sous ATZ

• 35 % vs 10 %

–Incidence accrue de lipodystrophie–Risque accru de toxicité hématologique sous AZT–Adhérence thérapeutique moindre–Taux de résistance accrue

• 10,4 % en Europe chez des patients naïfs • 9 % en Allemagne

– 7,6% aux INTI– 2,5 % aux IP et 2,6 % aux INNTI

Late Presenters : défis de tolérabilité

• Des différences entre les réponses thérapeutiques existent26

– Étude ARTEMIS • Réponse plus favorable au niveau virologique sous DRV/r que sous LPV/r27

– Étude CASTLE • Réponse plus favorable au niveau virologique sous ATZ/r que sous LPV/r28

• Choix d’options avec des seuils de résistance plus significatifs– Il est important d'inclure un médicament possédant une haute barrière

génétique dans le traitement ARV de ces patients28

– Les IP boostés, plutôt que les INNTI, constituent le régime thérapeutique de choix pour cette population28

• Envisager un génotypage pré-traitement pour diriger nos stratégies si l’obtention d’un test avec résultat rapide est possible30

Late Presenters : défis thérapeutiques

Prise en charge :•Expérience en hépatite C31 avec un traitement avec interféron

– Résultats de méta-analyse :• Taux de réponse de 54,3 % chez les UDVI• Patients avec une hépatite aigüe : les réponses sont de 68,5 % pour les UDVI et de 81,5 % chez

les non-UDVI

•Nouvelles options sans interféron– ALS 2200 : chute de la charge virale de 4,54 log10 chez des patients de génotype 131

– GS-7977 (Gilead) et daclatasvir (BMS) 100 % de SVR à 4 semaines33

– BI201335 et BI207127, étude SOUND-C234

•Résultats avec des IP boostés– Le TAHA avec de l’atazanavir boosté a été le régime thérapeutique le plus résilient et il a

été plus efficace que le TAHA avec de l’éfavirenz chez les UDVI35

•Revoir le modèle de la prise en charge de l’hépatite basé sur le modèle VIH

– Prise en charge globale

Utilisateurs de drogues injectables

•Réduction des surdoses36

– Réduction de 35 %, 500 m autour du site vs 9 % ailleurs en ville

•Réduction des risques de VIH et hépatites37

– Prévention de 35 cas de VIH par année– Prévention de 3 décès par année

•Point central de prise en charge des utilisateurs/patients

•Une intervention efficace au point de vue coût-bénéfice

Approche via les sites supervisés d’injection Expérience du modèle INSITE de Vancouver

• Pays de l’ex URSS38,39

– Ukraine : près de 1,6 % de la population des 15-49 ans sont séropositifs (n=440 000)

– La toxicomanie y est un vecteur important de transmission– La transmission hétérosexuelle du VIH constitue un problème

criant surtout chez des clientèles normalement à faible risque39

– La toxicomanie y est criminalisée38

• Confiscation des seringues par la police• Arrestation pour possession de seringues• Torture des UDVI par la police

• Afrique et populations spécifiques et particulières– UDVI : oui même là-bas, Situation Nigérienne40

– MSM et VIH en Afrique : sous-évaluation d’une réalité cachée41,42

Concentration de l’épidémie

• Centre de santé sexuelle – Approche globale :

• VIH, hépatites, santé sexuelle, HPV, toxicomanie• Prophylaxie post-exposition

• Point de service sur la rue : L’Actuel sur rue – Dépistage rapide et simple– Importance d’une voie de suivi clinique

Nouveau modèle de prise en charge : de la clinique, à la rue

• Approbation d’un test oral aux USA43

– Sensibilité de 92 % • 1 individu sur 12 peut obtenir un test ne détectant pas leur statut

séropositif

• Controverse – Dépistage à la maison– Absence de support et de suivi dans le cas d’un test positif

• Encourager le dépistage• Informer la population sur les traitements maintenant

plus simples et plus efficaces

Nouveaux tests de dépistage à la maison : controverses ou bénéfices ?

Conclusions•Défis

– Éliminer le contexte de criminalisation du VIH et de la toxicomanie– Stigmatisation du VIH– Besoins éducatifs grandissant quant aux nouveaux traitements– Rejoindre les nouvelles clientèles

• UDVI• Late presenters

– Traitement comme prévention, tant pour soi que pour les autres

•Dangers– Impacts négatifs sur les programmes de prévention en transmettant

un message trop positif; le VIH/sida n’est ni guéri, ni réglé, ni disparu– La prévention demeure nécessaire

RéférencesNouvelles molécules1.Gallant J et al. Cobicistat versus ritonavir as pharmacoenhancers in combination with atazanavir plus tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine: phase 3 randomized, double blind, active-controlled trial, week 48 results [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUAB0103.

Inhibiteurs de l’intégrase2.Sax, P. et al. Analysis of efficacy by baseline HIV RNA: week 48 results from a phase 3 study of elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF (Quad) compared to efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF in treatment-naïve HIV-1-positive subjects [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE028

3.DeJesus E. , et al. Analysis of efficacy by baseline viral load: phase 3 study comparing elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF (quad) versus ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF in treatment-naïve HIV-1-positive subjects: week 48 results. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE043

Inhibiteurs de l’intégrase (résistance)4.Margot, N.A. et al. Low rates of integrase resistance for elvitegravir and raltegravir through week 96 in the phase 3 clinical study GS-US-183-0145[Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE0505.Raffi, F. et al. Once-daily dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) is non-inferior to raltegravir (RAL) in antiretroviral naive adults: ‑48 week results from SPRING-2 (ING113086) [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: THLBB046.Karmon, S. et al. Acquisition of transmitted HIV-1 integrase drug resistance mutations in a New York City cohort [Abstract]. AIDS 2012; July 22-27, 2012; Washington, DC: TUPE2647.Blanco, J.L. et al. HIV-1 Integrase Inhibitor Resistance and Its Clinical Implications. J Infect Dis. 2011 May 1;203(9):1204-14. Review.8.Mesplède, T. et al. Resistance to HIV integrase inhibitors. Curr Opin HIV AIDS 2012, 7:000–000. DOI:10.1097/COH.0b013e328356db89

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Late Presenters : défis de tolérabilité25.Rockstroh, J. et al. Management of late-presenting patients with HIV infection. Antiv Ther 2010;15(Suppl1):25-30

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