N u t r Clin M b t a b o l 1997; 11:217-220

Pour un apport syst matique d'insuline en nutrition parent rale chez les patients agress s

Paul Boul6treau

Departement d'Anesth6sie-R6animation, H6teI-Dieu, Lyon.

Parmi les multiples facteurs th6rapeutiques pouvant intervenir darts le pronostic des patients de soins intensifs, la nutrition artificielle joue un r61e im- portant en orientant le turn over prot6ique vers des m6canismes d'6pargne, elle permet de conserver au mieux la masse cellulaire active, et par l/t, intervient directement sur la survie. Comme pour toute th6ra- peutique, cette efficacit6 n'est pr~serv6e que si la iatrog~nie propre de la technique est r6duite au minimum, les complications li6es/t l 'apport nutritif risquant d'en masquer les b6n6fices 6ventuels. Sur ces deux objectifs majeurs, 6pargne prot6ique et r6duction de la iatrog6nie li6e /t l 'apport nutrition- nel, l 'hormonoth6rapie par l'insuline peut, pour un cofit modique et au prix d'une surveillance attentive mais simple, jouer un r61e d6cisif.

L'insuline est un facteur d'(~pargne prot~ique

La restauration de la masse cellulaire active chez le patient d6nutri ou agress6 n6cessite l 'apport conjoint de plusieurs substrats nutritifs : calories, prot6ines, oligo-616ments et vitamines. Dans ce processus, l'in- suline joue un r61e r6gulateur central largement mis en 6vidence sur le plan exp6rimental.

R~sultats cliniques globaux

Chez l 'homme, les premieres publications concer- nant l'effet de l'insuline exog+ne sur le m6tabolisme prot6ique, chez des patients hospitalis6s, remontent fi 1971 : Pamela Hinton et al., apr+s administration IV de fortes doses d'insuline (200 /t 600 U/jour) parall+lement / t une charge glucidique importante, observent chez des brfil6s une r6duction des pertes azot+es, estim6es par l'excr6tion ur6ique urinaire [1].

Cependant, l'effet b6n6fique attribu~ /t l 'insuline pourrait ~tre en relation simplement avec l'alimenta- tion hypercalorique. Wolfson et al. [2], dans un groupe de 22 patients souffrant d'agressions de niveaux vari6s, montrent que la r6duction de production d'ur6e est sup6rieure avec un m~lange glucose + insuline par rapport fi un apport de glucose seul, ceci n'6tant vrai que chez les patients hypercataboliques (ayant une production quotidienne sup6rieure /t 15 g), l'effet d'~pargne &ant d 'autant plus important que le catabolisme initial 6tait 61ev6. Parmi les travaux plus r~cents, utilisant des techni- ques globales plus sophistiqu6es d'estimations du m6tabolisme prot6ique ou du turn over prot6ique global, nous retiendrons, parmi bien d'autres, le travail de Shizgal et Posner [3]. La composition corporelle est mesur6e chez 135 pa- tients par m6thode isotopique (eau triti~e et 22Na) avant et apr~s 15 jours de nutri t ion parent6rale totale dans un contexte traumatologique ou de chi- rurgie digestive lourde. Tous les patients regoivent une nutrition parent6rale totale exclusive compor- tant glucose, acides amines et lipides, avec ou sans insuline /t ta posologie de 20 /t 30 UI par litre de s6rum glucos~ /t 25 %. Selon le niveau de leur rap- port Na /K, les patients sont secondairement class6s en normalement nourris et malnutris. Chez les pa- tients ayant initialement un 6tat nutritionnel normal, la masse cellulaire active ne se modifie pas apr6s 15 jours de nutrition parent+rale totale, ni dans le groupe contr61e, ni dans le groupe sous insuline. Chez les patients malnutris, on observe une augmen- tation de la masse cellulaire active (MCA). L'analyse statistique en r6gression lin6aire multiple montre que la restauration de la MCA est directement cor- r616e/t l 'apport calorique,/l la concentration d'insu- line plasmatique, au degr6 de malnutrition, et inver-

Correspondance : Pr. Paul Boul6treau, DAR, H6teI-Dieu, 69000 Lyon. Avis d'expert regu le 10 septembre 1996.

217

P. BOULI~TREAU

sement corr~16e A l'~ge du patient. Les autres para- m~tres 6tant constants, on d+montre que l'addition d'insuline acc616re la restauration de la MCA. Pour des concentrations sanguines de l'ordre de 100 fi 200 mU/L, l'insuline exerce donc un effet global d'~pargne protbique, chez les sujets d6nutris et chez les patients hypercataboliques. Cet effet n'est pas retrouv+ chez les normonutris ou soumis fi un stress mod6r6 [2-4].

Les m~eanismes

Inhibition de la prot$olyse

I1 s'agit lfi du principal effet d'6pargne de l'insuline, d6montr~ par de nombreux travaux tant sur le corps entier que sur membre isol6. Plusieurs travaux r6ali- s~s chez l 'homme sain en p6riode postabsorptive montrent une diminution de 25 fi 40 % de la prot6o- lyse (estim+e par les flux de leucine sous infusion de L-14C Leucine) [5-8]. Dans l'6tude de Fukagawa, la perfusion d'insuline ~t doses croissantes (en euglyc~mie) entraine une chute dose-d6pendante de la concentration de 3MH san- guin et du flux de leucine, traduisant la r6duction de la prot~olyse [7]. Les 6tudes r6alis~es sur membre isol~ montrent de la m~me fagon une diminution de 25 ~t 40 % de la prot~o- lyse musculaire, sous perfusion intra-art6rielle d'insu- line. Cet effet d'inhibition de la prot6olyse est major6 par une perfusion exog+ne d'acides amines [5-9].

Insuline et syntheses prot~iques

L'effet de l'insuline sur les synth+ses prot6iques est plus complexe, il d6pend en effet de la disponibilit+ des acides amines libres. L'hyperinsulin~mie isol6e, en euglyc+mie mais sans apport exog~ne d'acides amines, s'accompagne dans plusieurs travaux r~ali- s~s ehez le sujet sain (corps entier) d'une r+duction des syntheses prot6iques, at tr ibute fi la chute de concentration des acides amin6s plasmatiques par suppression du catabolisme prot+ique [5, 7, 8]. Par contre, si Ia concentration sanguine d'acides amin6s est maintenu au niveau basal par une perfu- sion d'acides amin6s exog6nes, cette r~duction des synth6ses prot~iques n'est pas retrouv6e [5, 8]. Enfin, une hyperaminoacid6mie induite par une per- fusion plus importante stimule fortement les synth6- ses prot~iques, sans que l'hyperinsulin~mie majore cet effet [5]. Des travaux plus rbcents de l'6quipe de R. Wolfe, font envisager diff6remment le r61e de l'insuline [10- 11]. Chez le volontaire sain, comme chez le brfil~, ces auteurs, par une m&hodologie associant isotopes stables et biopsie musculaire, mettent en ~vidence au niveau musculaire un effet pr~pond6rant de stimula- tion des syntheses prot6iques. Cet effet est observb

pour des niveaux d'insulin~mie de 77 mU/L chez le sujet sain, mais de 884 mU/L chez le brfil~, n6cessi- tant un apport massif de glucose pour maintenir l'euglyc6mie. La prot6olyse n'est en revanche pas modifi~e chez le sujet sain, et augment6e chez le brfil6 sous perfusion d'insuline, mais la balance prot6ique reste cependant positive. Une des explications des diff6rences avec les travaux pr6c6dents tiendrait dans une action diff~rente au niveau splanchnique, off l'insuline aurait un impact important sur la prot~olyse, alors qu'it serait moins net sur le muscle. Quoi qu'il en soit, m~me si les m6canismes intimes sont encore discut6s, l'effet global de l'hyperinstdin~- mie, et tout particuli~rement en pr6sence d'une hy- peraminoacid6mie, est toujours l 'orientation de la balance prot6ique vers un bilan positif.

Insuline et m~tabolisme glucido-lipidique

Dans tous les ~tats d'agression (except6 l'infection par le VIH), le m6tabolisme glucidique est caract~- ris6 par une diminution de la sensibilit6 h6patique et tissulaire /t l'insuline et une augmentation du turn over du glucose [12]. La perfusion glucidique en- traine une hyperglyc6mie li~e A la persistance d'une production endogbne h6patique et fi une diminution de l'oxydation p6riph6rique du glucose. Diverses &udes ont bien mis en 6vidence cette r6- duction de l'oxydation glucidique dans l'6tat post- agressif ; l'unanimit~ n'est cependant pas faite sur ce point [13]. Sous insuline, on observe dans certains travaux une normalisation de l'oxydation glucidique ; la lipolyse, spontan6ment 6levee en cas d'agression, et totale- ment supprim6e par l'insulinoth6rapie chez le sujet sain, n'est que partiellement inhib6e dans l'btat post- agressif [14-15].

L'hyperglycdmie est inutile et dangereuse

Hyperglyc~mie et captation p~riph~rique du glucose

Le respect d'un certain degr~ d'hyperglyc~mie est souvent recommand6 dans l'6tat postagressif, car elle favoriserait la captation de glucose ind6pen- dante de l'insuline. Ce m~canisme, qui intervient aussi bien dans les tissus non insulino-d6pendants qu'insulino-d~pendants, est important puisqu'il re- pr6sente chez le sujet normal en p6riode postabsorp- tive 75/t 85 % de l'utilisation totale du glucose [16]. Chez le rat septique, l'utilisation totale du glucose est augment6e et la captation non insulino-d6pen- dante reste du m~me ordre (79 %), en euglycbmie. Cependant, l'616vation de la glyc~mie A 17 mmol /L

218

POUR UN APPORT SYSTI~MATIQUE D'INSULINE...

accroR la captation glucidique non insulino-d6pen- dante de 107% chez le rat sain, contre 32% seule- ment chez le rat septique : on peut supposer que cette captation, d~jfi tr+s augment~e par l'6tat sep- tique (stimulation du nombre ou de l'activit6 de prot6ines transporteuses?), serait proche de son seuil maximum et ne serait donc que faiblement influenc6e par l'hyperglyc6mie [16].

L'hyperglyc~mie augmente le risque infectieux

Chez les patients en 6tat d'agression et en l'absence d'insulinoth6rapie, l'hyperglyc6mie est une constata- tion fr6quente, spontan6e et plus encore induite par l'apport glucidique, d6finissant << l'intol6rance gluci- dique postagressive >>. Chez le diab6tique, la correlation entre un mauvais contr61e de la glyc6mie et l 'augmentation du risque infectieux est bien 6tablie : les infections de cath6- ters, chez les patients diab6tiques sous nutrit ion parent6rale, sont 3 fi 5 fois plus fr6quentes que dans une population normale [17, 18]. Dans une ~tude concernant 100 patients diabbtiques de chirurgie r6- gl~e [19], la fr6quence des infections nosocomiales, au cours des 15 premiers jours postopbratoires, passe de 12 % chez les patients dont toutes les glyc6- mies du premier jour postop6ratoire sont infbrieures /t 2,2 g/L fi 34 % lorsqu'une seule de ces glyc6mie est supbrieure /t 2,2 g/L. Pour les bact6ri6mies et les pneumonies, le taux d'infections passe de 0 (0 sur 22) fi 20 % (9 sur 45). Chez les non-diab6tiques, les r6sultats des rbcentes grandes ~tudes randomis~es ~valuant le b6n~fice de la nutrition artificielle doivent ~tre analys~es /t la lumi6re de la qualit6 du contr61e glyc6mique. Dans l'6tude des Vdtdrans [20], les infections post- op+ratoires, en chirurgie r6gl6e, sont 3,2 fois plus fr6quentes chez les malades recevant une nutrition parent6rale totale compar6s aux contr61es (14,1 vs

6,4 %). Or, dans cette ~tude, les patients recevaient une moyenne de 45 kcal/kg, soit environ 200% de leur DER th~orique, et une glyc6mie sup6rieure/t 3 g /L 6tait observ6e chez 20 % des patients sous nutri- tion parent6rale totale contre 1% des patients du groupe contrble. On peut se demander si l'augmen- tation de fr6quence des infections li6e ~t cette hyper- glyc6mie n'a pas totalement annul~ le b~n~fice ~ven- tuel de la nutrition parent6rale. Dans la m~ta-analyse de Moore [21] comparant chez des patients de soins intensifs la nutrition parent6- rale/t une nutrition entbrale prbcoce, une r6duction significative des infections est not6e dans le groupe sous nutrition ent6rale (17 % vs 35 %), attribu6e aux effets bbn6fiques propres/t la nutrition ent6rale pr6- coce. On remarque cependant que la glyc6mie moyenne n'est que de 1,32 g/L dans le groupe sous nutrition ent6rale contre 2,20 g/L dans le groupe

sous nutrition parent6rale, et l'on peut se demander si ce facteur n'est pas 6galement en cause dans les r6sultats observ6s. Les m6canismes fi l'origine de cette diminution des d6fenses anti-infectieuses chez le diab6tique, ou plus g6n~ralement en prbsence d'une hyperglycbmie mal contrbl~e, ont 6t6 pr6cis6s par de nombreux travaux exp6rimentaux in vi tro et chez l'animal. Ils reposent sur une alt6ration des fonctions des polynucl6aires (adh6rence, ch6motactisme, phagocytose, activit6 bact6ricide) qui se corrige avec un meilleur contrble de la glyc6mie [22]. Une inhibition de Faction du compl6ment [23] et de l'opsonisation, et une inactivation des immunoglo- bulines G par glycolysation ont aussi ~t6 d6crites [24].

Conclusion

Une insulinoth~rapie syst6matique para~t utile chez les malades les plus graves de soins intensifs : ce sont eux en effet qui sont les plus exposes aux complications infectieuses, et c'est chez eux que les effets b6nbfiques de l'insuline sur le mbtabolisme prot6ique paraissent le plus net. L'objectif de la th6rapeutique nutritionnetle sera de maintenir le malade en euglyc6mie tout en assurant un apport glucidique conforme aux recomman- dations actuelles (60 A 70 % des calories non pro- tbiques). On bvitera ainsi les inconv6nients de l'hy- perglyc6mie dont les avantages parfois cites, augmentation de la captation glucidique au niveau des tissus non insulino-d6pendants, sont tr+s discu- tbs en cas d'agression, la captation du glucose ~tant d6jfi proche de ses niveaux maximum [16]. Cette euglyc6mie sera obtenue par l'emploi syst6ma- tique d'insuline, quitte/t majorer au besoin l'apport glucidique, soit par perfusion continue fi la seringue automatique, soit par adjonction darts le flacon de sbrum glucosb ou la poche de nutrition (la disponi- bilit6 de l'insuline ordinaire 6tant alors de 80/t 90 % [25, 261. L'insulin6mie optimale est mal d6finie. On peut consid~rer que c'est celle qui donnerait le meilleur b6n6fice sur le m6tabolisme prot+ique, tout en res- tant fi des niveaux permettant un contrf le facile de la glyc6mie. Elle pourrait se situer entre 50 et 100 mU/L [7], ce qui correspond chez le sujet sain environ 0,5/t 1 mU/kg/min [27, 28], mais on manque de courbes concentration-r6ponse chez le patient de soins intensifs. Enfin, comme toute th6rapeutique, cette insulinoth6- rapie a ses inconv~nients et ses complications pro- pres. Une surveillance attentive par un personnel entrain~ permet cependant de les minimiser et de profiter pleinement de ses b6n~fices.

219

P. B O U L F ; T R E A U

Bibliographie 1. Hinton P, Littlejohn S, Allison SP, Lloyd J. Insulin and

glucose to reduce catabolic response to injury in burned patients. Lancet 1971; April 17: 767-9.

2. Wooltson AM J, Heatley RV, Alison SP. Insulin to inhibit protein catabolism after injury. N Engl J Med 1979; 300: 14-7.

3. Shizgal HM, Posner B. Insulin and the efficacy of total parenteral nutrition. Am J Clin Nutr 1989; 50: 1355- 63.

4. McFie J, Yule AG, Hill GL. Effect of added insulin on body composition of gastroenterologic patients re- ceiving intravenous nutrition a controlled clinical trial. Gastroenterology 1981; 81: 285-9.

5. Castellino P, Luzi L, Simonson DC, Haymond M, DeFonzo RA. Effect of insulin and plasma amino acid concentrations on leucine metabolism in man. J Clin Invest 1987; 80: 1784-93.

6. Flakoll PJ, Kulaylat M, Frexes-Steed M, Hourani H, Brown LL, Hill JO. Amino acids augment insulin's suppression of whole body proteolysis. Am J PhysioI 1989; 257: E839-E847.

7. Fukagawa NK, Minaker KL, Rowe JW et al. Insulin- mediated reduction of whole body protein breakdon. J Clin Invest 1985; 76: 2306-11.

8. Tessari P, Inchiostro S, Biolo G et al. Differential effects of hyperinsulinemia and hyperamonioacide- mia on leucine-carbon metabolism in vivo. J Clin Invest 1987; 79: 1062-9.

9. Gelfand RA, Barrett EJ. Effect of physiologic hyper- insulinemia on skeletal muscle protein synthesis and breakdown in man. J Clin Invest 1987; 80: 1-6.

10. Biolo G, Fleming D, Wolfe RR. Physiologic hyperin- sulinemia stimulates protein synthesis and enhances transport of selected amino acids in human skeletal muscle. J Clin Invest 1995; 95: 811-9.

11. Sakttrai Y, Aarsland A, Herndon DN et aL Stimula- tion of muscle protein synthesis by long-term insulin infusion in severely burned patients. Ann Surg 1995; 222: 283-97.

12. Henderson AA, Frayn KN, Galasko CSB, Little RA. Dose-response relationships for the effets of insulin on glucose and fat metabolism in injured patients and control subjects. Clin Sei 1991; 80: 25-32.

13. Mizock BA. Alterations in carbohydrate metabolism during stress : a review of the literature. Am J Med 1995; 98: 75-84.

14. Sauerwein HP, Pesola GR, Godfried MH, Jeevanadam M, Brennan MF. Relationship between glucose oxi-

dation and FFA concentration in septic cancer- bearing patients. Metabolism 1988; 11: 1045-50.

15. Sauerwein HP, Pesola GR, Godfried MH, Levinson MR, Jeevanadam M, Brennan MF. Insulin sensiti- vity in septic cancer-bearing patients. JPEN 1991; 15: 653-8.

16. Lang CH, Dobrescu C. Gram-negative infection in- creases noninsulin-mediated glucose disposal. Endo- crinology 1991; 128: 645-53.

17. Overett TK, Bistrian BR, Lowry SF et al. Total paren- teral nutrition in patients with insulin-requiring dia- betes mellitus. J A m Coll Nutritionnel 1986; 5: 79-89.

18. Porter KA, Bistrian BR, Blackburn GL. Guidewire catheter exchange with triple culture technique in the management of catheter sepsis. JPEN 1988; 12: 628-32.

19. Baxter JK, Babineau TJ, Apovian CM et al. Periope- rative glucose control predicts increased nosocomial infection in diabetics. Crit Care Med 1990; 18: $207.

20. The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Coo- perative Study Group. Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. N Engl J Med 1991; 325: 525-32.

21. Moore FA, Feliciano DV, Andrassy RJ et al.. Early enteral feeding, compared with parenteral reduces postoperative septic complications. The results of a meta-analysis. NEng JMed 1991; 325: 525-32.

22. Mowat AG, Baum J. Chemotaxis of polymorphonu- clear leukocytes from patients with diabetes mellitus. NEngl JMed 1971; 284: 621-7.

23. Hostetter MK. Perspectives in diabetes. Handicaps to host defense. Effects of hyperglycemia on C3 and Candida albicans. Diabetes 1990; 39: 271-5.

24. Black CT, Hennessey PJ, Andrassy RJ. Short-term hyperglycemia depresses immunity through nonen- zymatic glycosylation of circulating immunoglobu- lin. J Trauma 1990; 30: 8303.

25. Marcuard SP, Dunham B, Hobbs A, Caro JF. Availa- bility of insulin from total parenteral nutrition solu- tions. JPEN 1990; 14: 262-4.

26. Weber SS, Wood WA, Jackson EA. Availability of insulin from parenteral nutrition solutions. Am J Hosp Pharm 1977; 34: 353-7.

27. Riza RA, Mandarino LJ, Gerich JE. Dose response characteristics for effects of insulin on production and utilization of glucose in man. Am J Physiol 1981; 240: E630-E639.

28. Sherwin R, Kramer K, Tobin J et al. A model of the kinetics of insulin in man. J Clin Invest 1974; 53: 1481-92.

220