CAS CLINIQUE À TENDANCE THÉRAPEUTIQUE N°4

Prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire

© 2012 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Revue des Maladies Respiratoires Actualités (2012) 4, 61-66

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : david.montani@abc.aphp.fr

ISSN 1877-1203

Actualités

Maladies

RespiratoiresRevue

des

Organe Officiel de la Société de Pneumologie de Langue Française

www.splf.org7050

1

mars

Vol 4 2012n°2

Séminaire d’Approfondissement et de Perfectionnement en Pneumologie

Édition 2012Atteintes vasculaires pulmonairesParis, 16 et 17 mars 2012

Numéro réalisé grâce au soutien des laboratoires

Coordination : B. Maître, F. Chabot A. Bergeron pour la Revue des Maladies Respiratoires Actualités

D. Montani*, O. Sitbon

Université Paris Sud-11, Centre de Référence de l’Hypertension Pulmonaire Sévère, Service de Pneumologie, INSERM U999, Hôpital Antoine Béclère, Clamart, France

Commentaires

Quelle est votre principale hypothèse diagnostique ?

Le diagnostic le plus probable est celui d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et nécessite la réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit.

PAP moyenne à 55 mmHg, une pression auriculaire droite (POD) à 7 mmHg, une pression capillaire pulmonaire d’occlusion (PAPO) à 3 mmHg, un index cardiaque diminué à 2,01 L/min/m² et une SvO2 basse à 55 %. Les résistances vasculaires pulmonaires calculées étaient très élevés à 1248 dyn·s·cm . Le test de vasodilatation en aigu avec le monoxyde d’azote (NO) ne montrait pas de réactivité.

L’année 2009 a vu la publication des premières recommandations conjointes des Sociétés Européennes de Pneumologie (ERS) et de Cardiologie (ESC) sur la prise en charge de l’hyper-tension pulmonaire [1,2]. Parmi les nombreuses nouveautés abordées, ces recommandations

ou égale à 15 mmHg et un débit cardiaque normal ou diminué et l’HTP post-capillaire caractérisée par une PCP supérieure à 15 mmHg (Tableau 1).

Ces recommandations [1,2] rappellent aussi la nécessité de réaliser un test de vasodi-

patients « répondeurs en aigu » dont on sait qu’une partie d’entre eux sera « répondeurs aux inhibiteurs calciques » au long cours avec un excellent pronostic.

62 D. Montani, O. Sitbon

Ces nouvelles recommandations ont aussi été l’occasion de

physiopathologiques les plus récentes (Cf Tableau 2). Il est important de souligner que l’HTAP n’est qu’un sous-groupe des HTP pré-capillaires et donc que ces deux termes ne sont pas synonymes.

Quels examens effectuez-vous en première intention ?Le bilan biologique est normal en dehors des ASAT et ALAT à deux fois la normale. Les sérologies de l’hépatite B et C, et VIH sont négatives ainsi que le bilan auto-immun (anticorps anti-nucléaires, ANCA). Le BNP est élevé à 550 pg/ml (normal <100 pg/ml).

La scintigraphie pulmonaire ventilation/perfusion (Fig. 1)ne retrouve pas d’argument pour un cœur pulmonaire chro-nique post-embolique (absence de défects systématisés en perfusion). L’angioscanner retrouve des artères pulmonaires dilatées sans matériel endoluminal, et sans anomalies parenchymateuses.

L’échographie abdominale ne retrouve aucun signe d’hypertension portale.

La distance parcourue lors du test de marche de 6-minutes (TDM6) était de 519 m (79 % de la valeur théorique), avec un score de dyspnée BORG à 6. Lors du TDM6, la fréquence cardiaque passait de 78 à 82 /min et la saturation en oxygène de 96 à 79 %.

Les recommandations ERS/ESC ont proposé un algorithme d’évaluation des hypertensions pulmonaires (Fig. 2) :

Au vu de ces examens, le diagnostic retenu est celui d’HTAP idiopathique avec retentissement clinique (classe fonctionnelle NYHA/OMS III), fonctionnel (désaturation profonde et absence de réserve chronotrope lors du test de marche de 6-minutes) et hémodynamique (index cardiaque bas) important.

Il est important de souligner que malgré la sévérité de cette HTAP, le test de marche de 6-minutes peut être considéré

patients jeunes car les valeurs théoriques n’ont pas jamais été évaluées dans des populations de cet âge. Une désaturation lors du test de marche, l’absence d’élévation de la fréquence cardiaque ou la survenue de malaises lors du test de marche de 6-minutes sont des éléments qui doivent alerter le clinicien sur la sévérité de la maladie. L’épreuve d’effort peut apporter des informations complémentaires importantes sur l’adaptation à l’effort et constitue un bon examen pronostique et de suivi de l’HTAP. Elle doit être réalisée dans un centre ayant l’expertise de l’HTP.

Figure 1. Scintigraphie de ventilation/perfusion de la patiente.

Tableau 1.

Critères hémodynamiques

Hypertension pulmonaire (HTP) Tous les groupes

HTP pré-capillaire PCP < 15 mmHg

Débit cardiaque normal ou diminué

1. HTAP

1’. MVO et HCP

3. HTP des maladies respiratoires et/ou hypoxémies chroniques

4. HTP post-embolique chronique

5. HTP de mécanisme multifactoriel ou incertain

HTP post-capillaireDébit cardiaque normal ou diminué

HTP des cardiopathies gauches

Cas clinique à tendance thérapeutique n°4 - Recommandations HTAP : quelle place pour le traitement combiné séquentiel ? 63

Si l’hypothèse diagnostique principale

débutez-vous ? Avec quels objectifs ?

Selon les recommandations ERS/ESC, plusieurs options thérapeutiques sont envisageables dans cette situation (Fig. 3). Malgré les avancées thérapeutiques ces dernières années, aucun traitement ne permet de guérir l’HTAP. En revanche, ils permettent d’améliorer le pronostic, l’allongement de durée avant aggravation clinique et la qualité de vie. D’après les experts, en cas de tableau d’HTAP sévère (classe fonctionnelle IV), le traitement de première intention est l’epoprostenol en injection intraveineuse continue. Les possibilités de traitement pour les classes fonctionnelles III comprennent les antagonistes

des récepteurs de l’endothéline ou les inhibiteurs de PDE5 ou l’epoprostenol et ses analogues. Pour les classes moins

fonctionnelle II.

Chez cette patiente en classe fonctionnelle NYHA/OMS III, en plus du traitement conventionnel, un traitement

l’endothéline (bosentan) a été initié à la dose de 62,5 mgdeux fois par jour, augmenté à la dose de 125 mg deux fois/j après 1 mois sous surveillance des transaminases hépatiques.

Le suivi de cette patiente impose une réévaluation clinique, fonctionnelle et hémodynamique dans les 3 à

la stratégie thérapeutique.

Tableau 2.

1. Hypertension Artérielle Pulmonaire

1.1. Idiopathique1.2. Héritable 1.2.1. Mutations BMPR2 1.2.2. Mutations ALK1, endogline (avec ou sans maladie de Rendu-Osler) 1.2.3. Mutations inconnues.1.3. Induite par des médicaments ou des toxiques1.4. Associée à : 1.4.1. Connectivites 1.4.2. Infection par le VIH 1.4.3. Hypertension portale 1.4.4. Cardiopathies congénitales 1.4.5. Schistosomiases 1.4.6. Anémies hémolytiques chroniques1.5. HTP persistante du nouveau-né

1’. Maladie veino-occlusive pulmonaire et hémangiomatose capillaire pulmonaire

2. HTP des cardiopathies gauches

2.1. Dysfonction systolique2.2. Dysfonction diastolique2.3. Valvulopathies

3. HTP des maladies respiratoires et/ou hypoxémies chroniques

3.1. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)3.2. Pneumopathies interstitielles3.3. Autres maladies respiratoires restrictives et/ou obstructives3.4. Syndromes d’apnées du sommeil3.5. Syndromes d’hypoventilation alvéolaire3.6. Exposition chronique à l’altitude élevée3.7. Anomalies du développement

4. HTP post-embolique chronique

5. HTP de mécanisme multifactoriel ou incertain

5.1. Maladies hématologiques : syndromes myéloprolifératifs, splénectomie.

5.3. Maladies métaboliques : glycogénoses, maladie de Gaucher, dysthyroïdies.

64 D. Montani, O. Sitbon

OUI

NON

OUI

NON

NON

NON

OUI

Symptômes / Signes cliniques / Antécédents suggérant une HTP

Evaluation non invasive compatible avec une HTP ?

Envisager les causes les plus fréquentes d’HTP

Antécédents / Symptômes / Signes cliniques

ECG, RT, ETT, EFR, scanner haute résolution

Groupe 2 ou 3 : diagnostic confirmé

Réaliser une scintigraphie pulmonaire V/P

Défects segmentaires de perfusion

Considérer les autres causes moins féquentes

Réaliser un cathétérisme cardiaque droit

(selon probabilité d’HTAP*)

Tests dignostiques

spécifiques

Rechercher d’autres

causes et/ou revérifier

Groupe 3

Maladies pulmonaires

et/ou hypoxie ?

OUI

HTP

« disproportionnée »

Rechercher

une autre cause

PAPm 25 ≥ mmHg

PAP0 ≤ 15 mmHG

Schistosomiases,

autres du groupe 5

Hémolyses

chroniques

Hypertension

porto-pulmonaire

Groupe 2

Cardiopathies

gauches ?

OUIHTP « proportionnée »

à la sévérité

Traitement de la causesous-jacente et évaluer

la progression

Considérer le Groupe 4

HTP TEC

MVO,

HCP

Connectivites

Médicaments,

toxiques

Infection

VIH

HTAP idiopathique

ou héritable

BMPR2, ALK-1, endogline

(maladie de Rendu Osler),

histoire familiale

Cardiopathies

congénitales

Signes cliniques,Scanner, Anticorps

anti-nucléaires

Antécédents

Sérologie VIH

ETT, ETO,IRM cardiaque

Examen physique,Echographie,

Bilan de la fonction hépatique

Examen physique,Bilan biologique

Figure 2. Algorithme diagnostique des hypertensions pulmonaires (reproduit de [1]). HTP : hypertension pulmonaire, HTPTEC : hypertension pulmonaire thromboembolique chronique, PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne, PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion, MVO : maladie veino-occlusive, HCP : hémangiomatose capillaire pulmonaire.

Contraception (I-C)

Vaccination antigrippale

et antipneumococcique (I-C)

Réhabilitation à l’exercice (IIa-B)

Eviction des activités physiques

excessives (III-C)

Traitement symptomatique et mesures générales

Centre de référence ou de compétence (I-C)

Test de vasoréactivité en aïgu

(I-C pour HTAPi)

(IIb-C pour HTAPa)

RÉPONDEUR EN AÏGU NONRÉPONDEUR

CF OMS I-IIIInhibiteurs calciques (I-C)

Réponse persistance(CF OMS I-II)

Poursuite des inhibiteurscalciques

Diurétiques (I-C)

Oxygène# (I-C)

Anticoagulants oraux :

HTAPi/HTAPh et HTAP due aux anorexigènes (IIa-C) HTAPa (IIb-C)Digoxine (IIb-C)

RÉPONSE CLINIQUE INSUFFISANTE

RÉPONSE CLINIQUE INSUFFISANTE

Atrioseptostomie (I-C) et/ouTransplantation pulmonaire (I-C)

Traitement combiné séquentiel (IIa-B)+

ARE

Prostacycline IPDE-5

+ +

+

THÉRAPIE INITIALE

RecommandationEvidence

I-A

I-B

IIa-C

IIb-B

Classe fonctionnelleOMS II

AmbrisentanBosentanSildénafil

Tadafil

Sitaxentan***

Classe fonctionnelleOMS III

Classe fonctionnelleOMS IV

Ambrisentan, Bosentan,Sitaxentan***, Sildénafil,Epoprosténol IV, Iloprost inh.

Tadafil, Tréprostinil SC, inh*.

Iloprost IV**, Tréprostinil IV*

Beraprost*

Epoprosténol IV

Ambrisentan**, Bosentan**, Sitaxentan***, Sildénafil**, Tadafil**, Iloprost IV**, inh*.Tréprostinil SC**, IV**, inh*.Traitement combiné d’emblée

OUI NON

Figure 3. Algorithme de traitement selon les recommandations ERS/ESC selon la classe fonctionnelle NYHA/OMS.* : non approuvé à ce jour en France ; ** : pas d’AMM pour cette indication à ce jour en France, *** : retiré du marché en Europe en décembre 2010Les traitements encadrés en rouge sont les traitements proposés en première intention.

Cas clinique à tendance thérapeutique n°4 - Recommandations HTAP : quelle place pour le traitement combiné séquentiel ? 65

Une des nouveautés des recommandations ERS/ESC est de proposer des objectifs thérapeutiques à partir des principaux examens réalisés dans le suivi des patients atteints d’HTAP (clinique, test de marche de 6-minutes, épreuves d’effort, BNP ou NT-proBNP, échocardiographie et évaluation hémo-dynamique invasive). Ces facteurs sont présentés dans le tableau 3. Si l’évaluation retrouve des facteurs de mauvais pronostic ou de pronostic intermédiaire, une augmentation de la pression thérapeutique doit être proposée (traitement combiné de l’HTAP). L’objectif étant d’atteindre tous les critères de « bon pronostic ». Malheureusement, cette situa-tion ne peut pas toujours être obtenue avec les traitements actuellement disponibles.

Après 4 mois de traitement, l’état clinique était stable avec un test de marche de 6-minutes stable. Il existait de plus une amélioration hémodynamique avec une augmenta-tion de l’index cardiaque à 2,5 l/min/m².

Cependant, la patiente était toujours en classe fonction-nelle NYHA/OMS III et le BNP était élevé à 217 pg/ml. Dans ce contexte où tous les objectifs de bon pronostic n’avaient pas

par l’adjonction d’un inhibiteur des phosphodiesterases de

Après 4 mois de bithérapie, l’état clinique de la patiente s’est détérioré, la patiente restant en classe fonctionnelle NYHA/OMS III mais présentant une diminution de la distance parcourue lors du test de marche de 6-minutes (441 m).

cardiaque droit montrant une chute de l’index cardiaque (2,09 l/min/m²). Le BNP était augmenté à 360 pg/ml. Nous avons donc décidé de majorer le traitement en associant de la prostacycline intraveineuse continue (FLOLAN®), aboutissant à une « trithérapie séquentielle ».

Le bilan à 4 mois de trithérapie montrait une amélio-ration franche permettant de répondre à tous les objectifs thérapeutiques proposés dans les recommandations ERS/ESC : classe fonctionnelle NYHA/OMS II, test de marche de 6-minutes 601m, POD 3 mmHg, IC 3,35 l/min/m² et BNP < 100 pg/ml. A un an de traitement, la patiente était stable sous cette stratégie thérapeutique.

Conclusion

L’année 2009 a vu la publication des premières recommandations conjointes des Sociétés Européennes de Pneumologie (ERS) et de Cardiologie (ESC) sur la prise en charge de l’hypertension pulmonaire [1,2]. Ces recommandations proposent une nouvelle définition et classification des hypertensions pulmonaires et proposent aussi un algorithme d’exploration des patients suspects d’hypertension pulmonaire.

Une des avancées majeures de ces recommandations est de proposer des recommandations thérapeutiques fondées sur les niveaux de preuve et de proposer pour la

(objectifs cliniques, fonctionnels, échocardiographiques et hémodynamiques).

Ce cas clinique illustre l’importance d’évaluer de manière régulière les patients atteints d’HTAP sous traitement spéci-

Trop souvent, les équipes médicales prenant en charge les patients atteints d’HTAP se contentent de réponses modérées au traitement. Ce cas illustre qu’une augmentation théra-peutique (bi ou trithérapie) guidée par les recommandations peut permettre d’obtenir de franche amélioration clinique, fonctionnelle et hémodynamique, et espérer améliorer le pronostic de cette maladie.

Tableau 3 Facteurs pronostiques devant orienter la prise en charge de l’HTAP

Facteurs pronostiques Bon pronostic Intermédiaire Mauvais pronostic

Non - oui

Rythme de progression Lente - Rapide

Syncope Non - Oui

Classe fonctionnelle NYHA/OMS I ou II III IV

Test de marches de 6 minutes > 500 m 300-500 m < 300 m

Épreuves d’effort : VO2max > 15 ml/kg/min 12 à 15 ml/kg/min < 12

BNP/NT-proBNP Normal ou subnormal Élevé Très élevé

ÉchocardiographieAbsence d’épanchement péricardique

TAPSE > 20 mm

Présence d’épanchementpéricardique

TAPSE < 15 mm

Hémodynamique : POD et index cardiaque (IC)

POD < 8 mmHg2

8 < POD < 15 mmHg

2 < IC < 2,5 l/min/m2

POD > 15 mmHg

IC < 2 l/min/m2

66 D. Montani, O. Sitbon

Une des stratégies futures de prise en charge de ces malades sera probablement d’associer précocement les différents traitements disponibles (association de 3 classes

possibles les objectifs thérapeutiques. Même si les premiers résultats de cette stratégie semblent encourageants, de nouvelles études sont nécessaires pour évaluer leur impact sur la survie de ces malades.

Déclarations d’intérêts

D. Montani et O. Sitbon : Essais clinique en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Actelion, Bayer Shering Pharma, GlaxoSmithKline, Lilly, Novartis, Pfizer) ; Conférences : invitations en qualité d’intervenant (Actelion, Bayer Shering Pharma,

invitations en qualité d’auditeur (frais de déplacement et d’hébergement pris en charge par une entreprise (Actelion, Bayer Shering Pharma, GlaxoSmithKline, Lilly, Novartis,

Références[1] Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL,

Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34:1219-63.

[2] Galie N, Hoeper mm, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al. Guidelines for the diagnosis and treat-ment of pulmonary hypertension : The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the european society of cardiology (esc) and the european respiratory society (ers), endorsed by the international society of heart and lung transplantation (ishlt). Eur Heart J 2009;30:2493-537.