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Prophylaxie de la tuberculose chez les patients traités ... · risque de TB latente ou active : – Antécédents : TB ou primoinfection traitée ou non, contage.. – IDR tuberculine

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patients traités par antipatients traités par anti--TNF TNF αα» »

Recommandations 2005Recommandations 2005

Dominique SALMON

Groupe Hospitalier COCHIN

Journées Nationales d’InfectiologieJuin 2005

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Recommendations AFSSAPS 2002Recommendations AFSSAPS 2002

• Avant d’initier un traitement par infliximab, évaluer le risque de TB latente ou active :

– Antécédents : TB ou primoinfection traitée ou non, contage..– IDR tuberculine à 10 UI– Radio poumon– voir recherche de BK si suspicion de TB

• Les problèmes de l’IDR tuberculine– Interpétation après BCG– Seuil déterminant le risque– Faux négatifs en cas d’immunodépression sévère

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Les recommendations AFSSAPS 2002Les recommendations AFSSAPS 2002• Si diagnostic de tuberculose active, pas d’inititiation d’un

traitement par antiTNF-α

• Si diagnostic de tuberculose latente :

• Tous les patients doivent être informés du risqueinfectieux

– Contact avec un médecin en cas de signes évocateurs d’infection(fièvre, toux, perte de poids…)

Prophylaxie anti-TBà débuter au moins 3 semainesavant l’initiation de l’ anti TNF

ContageATCD de TB non traitéeIDR >10 mmCalcifications > 1 cm

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AdalimumabAdalimumab et et tuberculosetuberculose• 8 cas sur ~542 pts traités (1.5%) dans les essais

• Après discussions avec la FDA, screening et prophylaxie:– Europe à RP, USA à IDR– Traitement préventif anti TB

• Depuis diminution de l’incidence de TB

fda.gov, march 2003, ACR, 2004

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ActualisationActualisation sursur le le risquerisque TB et antiTB et anti--TNFTNFαα

27.11553.8Fréquence/100.000

1534106T6uberculose

55.342411.200197.000Patients traités

AdalimumabEtanerceptInfliximab

• Incidence estimée de la TB aux US : 6.2/100.000

Psur 2004, Carmona et al. J of Rheum 2003;30:1436;

Wolfe et al, Arthritis Rheum, 2004; 50:372

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• > 50 % des cas au cours des 3 premiers mois

• Mortalité attribuable : 9,5%

• Facteurs de risque :

– Immunodépression médicamenteuse

– Etat débilité (durée de la PR)

– Age

– Emigration

– Immunodépression autre

ActualisationActualisation sursur le le risquerisque TB et antiTB et anti--TNFaTNFa

Carmona et al. J of Rheum 2003;30:1436;

Wolfe et al, Arthritis Rheum, 2004; 50:372

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Question : comment évolue la réponse Question : comment évolue la réponse lymphocytaire antilymphocytaire anti--TB sous antiTB sous anti--TNFTNFαα ??

• Certaines protéines sont partagées entre BK et BCG (PPD, tuberculine) et d’autres sont spécifiques de Mycobacterium tuberculosis (CFP10).

• Méthode : étude in vitro de la réponse CD4+ contre des Ag mycobactériens

– Antigènes :PPD (toutes mycobactériesCFP10 (spécifique du BK)

– Tests :

• Lymphoprolifération• Production d’IFNγ par test ELISPOT

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Groupes de l’ Etude

• Groupe IV : Témoins ayant des ATCD tuberculeux

anti-TNF α

• Groupe III : Témoins sans ATCD tuberculeux

Anti-TB, puis anti-TNF α• Groupe II : Maladie inflammatoire

ayant ATCD-TB

• Groupe I : Maladie inflammatoire sans ATCD-TB

Av

ApAv

Ap

20

20

30

30

14 sem

14 sem

10

Réponse aux antigènes mycobactérienschez les patients ayant une maladie

inflammatoire

APPD

TB - + - + - + - +

Infl + + - - + + - -

La maladie inflammatoire et son traitement ne modifient pas de manière significative l’intensité de la réponse anti-mycobactérie

Prolifération ELISPOT

0

20

40

60

80

100

120

140 p

rolif

erat

ion

(SI)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

IFN

gam

ma

rele

ase

( sp

ot/ 1

06 )

0

5

10

15

20

25

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35

40

pro

lifer

atio

n (S

I)

0

20

40

60

80

100

120

IFN

gam

ma

rele

ase

( sp

ot/ 1

06 )

group I

group II

group III

group IV

* ****

***

***

******

BCFP-10

11

0

50

100

150

0 Wk0 Wk14

IFN

gam

ma

( S

pot/1

06 )

020

40

60

80

0 Wk0 Wk14

prol

ifera

tion

(SI)

0

50

100

150

0 Wk0 Wk14

IFN

gam

ma

( Spo

t/106

)

0

20

40

60

80

0 Wk0 Wk14

prol

ifera

tion

(SI)

p =0,5

p =0,41

p =0,0094

p =0,0063

APPD

GpI

Thymidin Elispot

0

20

40

60

80

0 Wk0 Wk14

prol

ifera

tion

(SI)

0

50

100

150

0 Wk0 Wk14

IFN

gam

ma

( Spo

t/106

)

p =0,46 p =0,051

BPPD

GpII

CCFP-

10

GpII

Cell memoires Cell effectrices

Effet des agents anti-TNF sur la réponse aux antigènes mycobactériens

Le traitement anti-TNF semble affecter la réponse CD4 effectrice tandis que la réponse mémoire est préservée.

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Observatoire RATIO Observatoire RATIO FévFév 20052005--Avril 2005Avril 2005

• 18 cas entre le 1/2/04 et le 30/05/05

• Aucun cas n’a reçu de prophylaxie anti-TB

• Anti-TNF α reçu Infliximab 8 casAdalimumab 6 casEtanercept 4 cas

• Délai médian de survenue : 8 mois

Tuberculoses après les recommandationsTuberculoses après les recommandations

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Série2

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• Présence de facteurs de risque de TB 53% des cas

– Contage 5 cas

– IDR positive avant anti-TNFα 5 cas

> 10 mn 1 cas

5 – 10 mn 4 cas

– Origine d’un pays de forte endémie 2 cas

Observatoire RATIO Observatoire RATIO FévFév 20052005--Avril 2005Avril 2005

Tuberculoses après les recommandationsTuberculoses après les recommandations

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Observatoire RATIO Observatoire RATIO FévFév 20052005--Avril 2005Avril 2005

• Indication de l’anti-TNFα– PR 10 cas– SAA 5 cas– Autre 2 cas

• Localisations– Pulmonaire 25%– Extra-pulmonaire + pulmonaire 75%

• Guérison 100%

Tuberculoses après les recommandationsTuberculoses après les recommandations

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Syndrome de restauration immunitaire?Syndrome de restauration immunitaire?C. C. StradyStrady, Reims, Reims

• 46 ans, spondylarthrite ankylosante• 8 sem après début infliximab,

– fièvre + miliaire– BK (sensible) + dans HC et pus ganglionnaire

• Quadrithérapie anti TB efficace. Disparition de la miliaire à M2• Arrêt de l’anti-TNFα

• M3 à M7 : abcès fistuleux muscle pectoral droit et gg nécrotiques jugulocarotidiens

• Lors de chaque épisode:• nécrose caséeuse• BAAR au direct , cult -

• Drainage itératifs• Bithérapie 12 mois => guérison• Reprise anti-TNFα sans récidive

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Evolution des recommandations : Evolution des recommandations : rationnel rationnel

• Risque de TB démontré en cas d’IDR entre 5 et 10 mm

• Etanercept :

– Risque de TB plus élevé que dans pop générale

– In vitro, étanercept diminue réponse CD4+ anti BK

• Généralisation en Europe de la prophylaxie à tous les anti-TNFα

• Nouvelle IDR à 5 UI (0,1ml )

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Actualisation des recommandationsActualisation des recommandations

• Les recommandations sont élargies aux trois anti-TNFα

• Le TUBERTEST° 5 UI remplace l’IDR à 10 UI : volume injection et interpétation inchangée

• La définition de TB latente est élargie– IDR > 5 mm– Contact proche avec un sujet ayant un ATCD de TB– Sujets de pays de forte endémie (Afrique, Am centrale et du

Sud, Ex-URSS, Asie sauf Japon) : Vigilance particulière

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Actualisation des recommandationsActualisation des recommandations

• Rifadine° 10 mg/kg/j et Rimifon° 4 mg/kg/j– Cominaison possible : Rifinah °, Rimactazine° si faible

poids

• Rimifon° seul 5 mg/kg – alternative chez les patients très agés, ou cirrhotiques.

• Rifadine° 10 mg/kg/j et Pirilène° 20 mg/kg/j – si CI à l’INH. A éviter si hépatopathie ou co- prescription

hépatotoxique

TraitementTraitement prophylactiqueprophylactique d’uned’une TB TB latentelatente

3 mois

2 mois

9 mois