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«« Prophylaxie de la tuberculose chez les Prophylaxie de la tuberculose chez les
patients traités par antipatients traités par anti--TNF TNF αα» »
Recommandations 2005Recommandations 2005
Dominique SALMON
Groupe Hospitalier COCHIN
Journées Nationales d’InfectiologieJuin 2005
2
Recommendations AFSSAPS 2002Recommendations AFSSAPS 2002
• Avant d’initier un traitement par infliximab, évaluer le risque de TB latente ou active :
– Antécédents : TB ou primoinfection traitée ou non, contage..– IDR tuberculine à 10 UI– Radio poumon– voir recherche de BK si suspicion de TB
• Les problèmes de l’IDR tuberculine– Interpétation après BCG– Seuil déterminant le risque– Faux négatifs en cas d’immunodépression sévère
3
Les recommendations AFSSAPS 2002Les recommendations AFSSAPS 2002• Si diagnostic de tuberculose active, pas d’inititiation d’un
traitement par antiTNF-α
• Si diagnostic de tuberculose latente :
• Tous les patients doivent être informés du risqueinfectieux
– Contact avec un médecin en cas de signes évocateurs d’infection(fièvre, toux, perte de poids…)
Prophylaxie anti-TBà débuter au moins 3 semainesavant l’initiation de l’ anti TNF
ContageATCD de TB non traitéeIDR >10 mmCalcifications > 1 cm
5
AdalimumabAdalimumab et et tuberculosetuberculose• 8 cas sur ~542 pts traités (1.5%) dans les essais
• Après discussions avec la FDA, screening et prophylaxie:– Europe à RP, USA à IDR– Traitement préventif anti TB
• Depuis diminution de l’incidence de TB
fda.gov, march 2003, ACR, 2004
6
ActualisationActualisation sursur le le risquerisque TB et antiTB et anti--TNFTNFαα
27.11553.8Fréquence/100.000
1534106T6uberculose
55.342411.200197.000Patients traités
AdalimumabEtanerceptInfliximab
• Incidence estimée de la TB aux US : 6.2/100.000
Psur 2004, Carmona et al. J of Rheum 2003;30:1436;
Wolfe et al, Arthritis Rheum, 2004; 50:372
7
• > 50 % des cas au cours des 3 premiers mois
• Mortalité attribuable : 9,5%
• Facteurs de risque :
– Immunodépression médicamenteuse
– Etat débilité (durée de la PR)
– Age
– Emigration
– Immunodépression autre
ActualisationActualisation sursur le le risquerisque TB et antiTB et anti--TNFaTNFa
Carmona et al. J of Rheum 2003;30:1436;
Wolfe et al, Arthritis Rheum, 2004; 50:372
8
Question : comment évolue la réponse Question : comment évolue la réponse lymphocytaire antilymphocytaire anti--TB sous antiTB sous anti--TNFTNFαα ??
• Certaines protéines sont partagées entre BK et BCG (PPD, tuberculine) et d’autres sont spécifiques de Mycobacterium tuberculosis (CFP10).
• Méthode : étude in vitro de la réponse CD4+ contre des Ag mycobactériens
– Antigènes :PPD (toutes mycobactériesCFP10 (spécifique du BK)
– Tests :
• Lymphoprolifération• Production d’IFNγ par test ELISPOT
9
Groupes de l’ Etude
• Groupe IV : Témoins ayant des ATCD tuberculeux
anti-TNF α
• Groupe III : Témoins sans ATCD tuberculeux
Anti-TB, puis anti-TNF α• Groupe II : Maladie inflammatoire
ayant ATCD-TB
• Groupe I : Maladie inflammatoire sans ATCD-TB
Av
ApAv
Ap
20
20
30
30
14 sem
14 sem
10
Réponse aux antigènes mycobactérienschez les patients ayant une maladie
inflammatoire
APPD
TB - + - + - + - +
Infl + + - - + + - -
La maladie inflammatoire et son traitement ne modifient pas de manière significative l’intensité de la réponse anti-mycobactérie
Prolifération ELISPOT
0
20
40
60
80
100
120
140 p
rolif
erat
ion
(SI)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
IFN
gam
ma
rele
ase
( sp
ot/ 1
06 )
0
5
10
15
20
25
30
35
40
pro
lifer
atio
n (S
I)
0
20
40
60
80
100
120
IFN
gam
ma
rele
ase
( sp
ot/ 1
06 )
group I
group II
group III
group IV
* ****
***
***
******
BCFP-10
11
0
50
100
150
0 Wk0 Wk14
IFN
gam
ma
( S
pot/1
06 )
020
40
60
80
0 Wk0 Wk14
prol
ifera
tion
(SI)
0
50
100
150
0 Wk0 Wk14
IFN
gam
ma
( Spo
t/106
)
0
20
40
60
80
0 Wk0 Wk14
prol
ifera
tion
(SI)
p =0,5
p =0,41
p =0,0094
p =0,0063
APPD
GpI
Thymidin Elispot
0
20
40
60
80
0 Wk0 Wk14
prol
ifera
tion
(SI)
0
50
100
150
0 Wk0 Wk14
IFN
gam
ma
( Spo
t/106
)
p =0,46 p =0,051
BPPD
GpII
CCFP-
10
GpII
Cell memoires Cell effectrices
Effet des agents anti-TNF sur la réponse aux antigènes mycobactériens
Le traitement anti-TNF semble affecter la réponse CD4 effectrice tandis que la réponse mémoire est préservée.
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Observatoire RATIO Observatoire RATIO FévFév 20052005--Avril 2005Avril 2005
• 18 cas entre le 1/2/04 et le 30/05/05
• Aucun cas n’a reçu de prophylaxie anti-TB
• Anti-TNF α reçu Infliximab 8 casAdalimumab 6 casEtanercept 4 cas
• Délai médian de survenue : 8 mois
Tuberculoses après les recommandationsTuberculoses après les recommandations
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Série2
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• Présence de facteurs de risque de TB 53% des cas
– Contage 5 cas
– IDR positive avant anti-TNFα 5 cas
> 10 mn 1 cas
5 – 10 mn 4 cas
– Origine d’un pays de forte endémie 2 cas
Observatoire RATIO Observatoire RATIO FévFév 20052005--Avril 2005Avril 2005
Tuberculoses après les recommandationsTuberculoses après les recommandations
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Observatoire RATIO Observatoire RATIO FévFév 20052005--Avril 2005Avril 2005
• Indication de l’anti-TNFα– PR 10 cas– SAA 5 cas– Autre 2 cas
• Localisations– Pulmonaire 25%– Extra-pulmonaire + pulmonaire 75%
• Guérison 100%
Tuberculoses après les recommandationsTuberculoses après les recommandations
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Syndrome de restauration immunitaire?Syndrome de restauration immunitaire?C. C. StradyStrady, Reims, Reims
• 46 ans, spondylarthrite ankylosante• 8 sem après début infliximab,
– fièvre + miliaire– BK (sensible) + dans HC et pus ganglionnaire
• Quadrithérapie anti TB efficace. Disparition de la miliaire à M2• Arrêt de l’anti-TNFα
• M3 à M7 : abcès fistuleux muscle pectoral droit et gg nécrotiques jugulocarotidiens
• Lors de chaque épisode:• nécrose caséeuse• BAAR au direct , cult -
• Drainage itératifs• Bithérapie 12 mois => guérison• Reprise anti-TNFα sans récidive
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Evolution des recommandations : Evolution des recommandations : rationnel rationnel
• Risque de TB démontré en cas d’IDR entre 5 et 10 mm
• Etanercept :
– Risque de TB plus élevé que dans pop générale
– In vitro, étanercept diminue réponse CD4+ anti BK
• Généralisation en Europe de la prophylaxie à tous les anti-TNFα
• Nouvelle IDR à 5 UI (0,1ml )
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Actualisation des recommandationsActualisation des recommandations
• Les recommandations sont élargies aux trois anti-TNFα
• Le TUBERTEST° 5 UI remplace l’IDR à 10 UI : volume injection et interpétation inchangée
• La définition de TB latente est élargie– IDR > 5 mm– Contact proche avec un sujet ayant un ATCD de TB– Sujets de pays de forte endémie (Afrique, Am centrale et du
Sud, Ex-URSS, Asie sauf Japon) : Vigilance particulière
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Actualisation des recommandationsActualisation des recommandations
• Rifadine° 10 mg/kg/j et Rimifon° 4 mg/kg/j– Cominaison possible : Rifinah °, Rimactazine° si faible
poids
• Rimifon° seul 5 mg/kg – alternative chez les patients très agés, ou cirrhotiques.
• Rifadine° 10 mg/kg/j et Pirilène° 20 mg/kg/j – si CI à l’INH. A éviter si hépatopathie ou co- prescription
hépatotoxique
TraitementTraitement prophylactiqueprophylactique d’uned’une TB TB latentelatente
3 mois
2 mois
9 mois