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J. HONNORAT

Éditorial

Quand et comment traiter un « gliome de bas grade » ?

J. Honnorat

Dans ce numéro de la revue neurologique, Lebrun et coll.(voir page : 533), rapportent les résultats du traitement parchimiothérapie de 6 patients présentant un astrocytomefibrillaire de grade II, non opérable et discutent l’intérêt decette thérapeutique dans la prise en charge de ces gliomes.Cette question est d’actualité puisque pas moins de 4 étudesde phase II traitant de ce sujet ont été publiées à la fin del’année 2003 (Quinn et al., 2003 ; Buckner et al., 2003 ;Brada et al., 2003 ; Pace et al., 2003).

L’intérêt et la place de la chimiothérapie dans le traite-ment des gliomes se posent de façon accrue depuis ladécouverte, il y a 16 ans, de la chimiosensibilité des oligo-dendrogliomes anaplasiques (Cairncross et al., 1988). Cettechimiosensibilité serait corrélée à certains profils d’expres-sion génique des tumeurs, notamment à la perte des chro-mosomes 1p et 19q, qui serait corrélée à 100 p. 100 deréponse à la chimiothérapie (Cairncross et al., 1998). Cerésultat incite à croire qu’il nous sera possible un jour deprédire avec exactitude, après étude moléculaire de latumeur, l’efficacité potentielle des thérapeutiques et doncde disposer de traitements curateurs des tumeurs gliales. Dece fait, de plus en plus d’auteurs proposent de traiter defaçon agressive les gliomes de bas grade dès leur décou-verte. Cette vision optimiste de l’avenir est encourageante,mais avant de se lancer dans des stratégies thérapeutiquesagressives, il convient d’en connaître le prix et les basesscientifiques sur lesquelles elles reposent.

Auparavant, il faudra définir avec précision ce que recou-vre le terme de gliome de bas grade, car cette notion n’estpas claire dans la littérature. Ce terme regroupe en effetplusieurs entités histologiques distinctes aux pronosticsévolutifs différents (astrocytomes, oligodendrogliomes ouoligo-astrocytomes). Il existe encore de grandes difficultésde classement de ces sous-types histologiques dans l’un oul’autre groupe, du fait de l’absence de marqueurs histologi-ques clairs (Poirier, 2000). Il en découle d’inévitables évo-lutions dans les classifications histologiques et des bataillesentre les différentes écoles de pensée (Daumas-Duport,2000 ; Coons et al., 1997). De plus, en pratique, les mêmesmots regroupent souvent dans les publications des entitésdifférentes, ce qui rend difficile les comparaisons entre les

articles, d’autant que pour un même aspect histologique, lesprofils d’expression moléculaire peuvent être différentssuggérant l’existence au sein du même groupe histologiquede sous-types tumoraux aux potentiels évolutifs variables.

Même en faisant abstraction de ces problèmes de classi-fication histologique, l’évolution naturelle des gliomes debas grade est mal connue. Il est pratiquement impossibleactuellement de prévoir l’évolution d’une tumeur gliale debas grade nouvellement diagnostiquée. Suivant les études,le taux de survie à 5 ans est estimé entre 27 et 85 p. 100 età 10 ans entre 14 et 70 p. 100 (Wessels et al., 2003). Avecde telles variations dans les estimations, on conçoit aisé-ment les difficultés d’évaluation de tel ou tel traitement surl’évolution naturelle de ces tumeurs. Malgré cela, quelquestravaux sont à notre disposition pour nous faire une opinionsur les stratégies thérapeutiques possibles.

1) La chirurgie. Le bon sens et toutes les études semblentdémontrer qu’elle est indispensable en cas de volume tumo-ral élevé et de risque vital à court terme du fait de l’effet demasse (Steiger et al., 1990). En revanche, son rôle est beau-coup plus discutable en cas de masse infiltrante et indolente(Keles et al., 2001). Ces dernières années, se sont dévelop-pées des stratégies chirurgicales agressives, de manière àobtenir une résection complète de la lésion après contrôleIRM sur les séquences T2 ou Flair. Il semblerait que si cettelésion était complètement retirée, le pronostic soit meilleur,mais ceci reste à démontrer par des études prospectives(Lopes et al. 2002).

2) La radiothérapie. Trois essais prospectifs nous permet-tent de nous faire une idée sur l’intérêt de la radiothérapiedans le traitement de ces tumeurs (Karim et al., 1996 et2002 ; Shaw, 2002 ; Brown et al., 2003). Aucun de ces tra-vaux n’a démontré de bénéfice en terme de survie globale.Seule une étude montre une augmentation de la survie sansrécidive en l’absence d’effet sur la survie globale (Karim etal., 2002). Naturellement, il n’a été tenu compte des sous-types histologiques dans aucune de ces études. En pratique,il n’est pas recommandé, actuellement, de proposer uneradiothérapie lors de la découverte d’un gliome de basgrade et cette thérapeutique est réservée à la progression.Néanmoins, il s’agit d’études anciennes menées entre 1986

Tirés à part : J. HONNORAT, Service de Neurologie B, Hôpital Neurologique, 59 Bd Pinel, 69394 Lyon Cedex 03.E-mail : jerome.honnorat@chu-lyon.fr

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et 1995. Depuis, de nouvelles techniques de radiothérapieen 3 dimensions avec fusion d’images, scanner et IRM, ontpermis de mieux distinguer le volume tumoral des tissussains. De plus, à cette époque, la plupart des équipes ne dis-posaient pas des moyens de repérage de dosimétrie, actuel-lement accessibles par tous. L’intérêt de cette techniquemériterait donc d’être de nouveau évalué sur certains grou-pes de patients parfaitement définis en terme de volumetumoral et de type histologique.

3) La chimiothérapie. Le rationnel onco-pharmacologiquepour l’utilisation d’une chimiothérapie dans le traitementd’un gliome de bas grade n’est pas clair. En effet, la proli-fération cellulaire de ces tumeurs est, par définition, lente. Ily a donc un faible pourcentage de cellules en cycle suscep-tible d’être sensible aux drogues. De plus, la néo-vasculari-sation est modérée et la barrière hémato-encéphalique n’estpas altérée limitant la pénétration des produits. L’ensemblede ces éléments est peu en faveur d’une action possible dela chimiothérapie sur les gliomes de bas grade. Malgré cela,les premières données publiées, à partir de quelquespatients, étaient assez encourageantes et laissaient supposerune action possible de la chimiothérapie à la fois sur levolume tumoral et la symptomatologie clinique (Mason etal., 1996). Curieusement, malgré ces premiers résultats pro-metteurs, les données de la littérature sont restées limitéesjusqu’à ces derniers mois et la publication de quatre étudesde phases II (Quinn et al., 2003 ; Buckner et al., 2003 ;Brada et al., 2003 ; Pace et al., 2003). Malgré des titres rela-tivement similaires, ces quatre études ont utilisées desméthodologies différentes et regroupent des patients atteintsde type de tumeurs et de niveaux d’évolution hétérogènes,ce qui rend les comparaisons difficiles. Par exemple, lemoment où l’indication d’une chimiothérapie doit être envi-sagée est extrêmement important. Faut-il traiter dès ladécouverte de la lésion comme le proposent certains auteurs(Buckner et al., 2003 ; Brada et al., 2003) ou lorsque lepatient a une évolutivité clinique (épilepsie pharmaco-résis-tante, signes déficitaires, hypertension intra-crânienne)comme le proposent d’autres auteurs (Quinn et al., 2003 ;Pace et al., 2003) ou encore, lors de l’apparition d’une prisede contraste sur l’imagerie ? Dans ce dernier cas, le passageà l’anaplasie de la tumeur est fort probable et nous entronsalors dans une problématique totalement différente puisqu’ils’agit de chimiothérapie de gliomes anaplasiques. Or danstrois études sur quatre, une prise de contraste était présenteau début de la chimiothérapie chez 45 à 70 p. 100 despatients, ce qui laisse supposer qu’ils ont majoritairementtraité des gliomes anaplasiques (Quinn et al., 2003 ; Buc-kner et al., 2003 ; Pace et al., 2003). À l’inverse, certainsauteurs avaient inclus plus de 10 p. 100 de patients avec desastrocytomes pilocytiques (Quinn et al., 2003) dont onconnaît l’évolution beaucoup plus favorable que celle desgliomes de grade II. Les critères pour évaluer la réponseétaient également différents suivant les études, certainsemployant des critères cliniques et d’autres des critères

radiologiques. Or, les critères classiques de Mac Donald(1990) ne sont pas recevables pour ce type de tumeur étantdonné l’absence de prise de contraste. On doit donc tra-vailler sur une autre grille d’analyse, privilégiant les para-mètres cliniques (fréquence des crises d’épilepsie,régression de l’hypertension intracrânienne ou des signesfocaux, simplification du traitement cortisonique...), ou ima-giner d’autres critères neuro-radiologiques qui restent à défi-nir (effet de masse, hypersignaux T2, hypersignaux Flair,etc.). Malgré toutes ces imperfections, ces études suggèrent,comme l’article de Lebrun et coll., que la chimiothérapiepourrait avoir un rôle favorable sur le contrôle évolutif desgliomes de bas grades. Même si l’effet semble modeste surla qualité de vie (Brada et al., 2003), il est notable sur lecontrôle des crises d’épilepsie ; or on connaît la difficulté deprise en charge de ces troubles chez ce type de patients. Deplus, des réponses tumorales au moins partielles et durablessont observées chez certains patients uniquement traités parchimiothérapie. Par ailleurs, la toxicité de ce type de traite-ment semble faible et tout à fait acceptable.

Au total, la chimiothérapie semble donc avoir une placedans l’arsenal thérapeutique des gliomes de bas grade.Néanmoins, plusieurs questions devront être résolues avantde proposer ce type de traitement : Faudra-t-il faire interve-nir les données de biologie moléculaire comme les délé-tions chromosomiques 1p ou 19q dans le choix de lathérapeutique ? Quelles drogues utiliser ? avec quel profilde tolérance ? etc. Enfin, la question principale sera deconnaître l’impact réel de la chimiothérapie sur l’histoirenaturelle de ces tumeurs. Seule une étude de phase III ran-domisée sur une population très homogène de patients peutpermettre de répondre à cette question.

Ensuite, se posera le problème de la place de la chimio-thérapie par rapport à la radiothérapie et à la chirurgie.

En conclusion, il apparaît de plus en plus clairement quele terme de gliome de bas grade est obsolète et qu’il nedevrait plus être utilisé. Une définition rigoureuse histolo-gique, moléculaire et radiologique devrait être employée,mais elle devra utiliser des critères reproductibles et fiables.Actuellement, faut-il attendre ou traiter immédiatement unetumeur gliale de bas grade ? La question est certainementdifférente pour les tumeurs indolentes révélées à la suited’une crise d’épilepsie, versus les tumeurs évolutives pro-voquant un handicap neurologique. Dans le premier cas, iln’existe pas actuellement de réponse claire et la décisiondoit être prise au cas par cas après avoir informé clairementle patient des risques et des avantages de chacune des pos-sibilités. Dans le deuxième cas, un traitement est indispen-sable pour tenter de soulager le patient, mais la stratégiethérapeutique idéale reste à définir. La chimiothérapie asemble-t-il une place possible, mais son rôle est à évaluerscientifiquement, idéalement par des études prospectivesrandomisées. Dans ce cas, des problèmes méthodologiqueset éthiques vont certainement se poser que les générationsfutures auront à résoudre.

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