Nutr. Clin. M6tabol. 1996 ; t 0 :11 S-14S

Rationnel du d6veloppement d'une nouvelle 6mulsion lipidique : ClinOl6ic ®

Guy Dutot

Clintec Technologies, V61izy.

L'apparition d'6mulsions d'huiles de soja dans les ann~es soixante a largement contribu6 au d6velop- pement de l'utilisation des lipides en nutrition pa- rent@ale. En effet, ces bmulsions, qui associent un apport ~nerg6tique 61ev6 et un apport d'acides gras essentiels (AGE), ont permis d'am61iorer la tol@ance et l'efficacit6 globales de la nutrition parent6rale. Cependant, apr~s plus de 30 ans d'utilisation de ces 6mulsions, l'huile de soja, en raison de sa composi- tion en acides gras, n 'apparah plus comme la meil- leure source de lipides pour des patients recevant une nutrition parent6rale. En effet, les connaissances acquises sur les fonctions m6taboliques des diffbren- tes familles d'acides gras ont permis de pr6ciser les besoins pour certains d'entre eux, notamment les AGE. Les apports recommand6s se situent dans les valeurs suivantes : - acide linol6ique n-6 : 3 /t 10 % de l 'apport 6nerg~- tique - a c i d e c~-linol6nique n-3 : 0,5 /t 1% de l 'apport 6nergbtique. Ces recommandations comportent un seuil mini- mum en dessous duquel les besoins ne sont pas couverts et un seuil maximum au-dehi duquel des effets dbl6t~res apparaissent.

Une alt6ration du statut en d6riv6s sup6rieurs de ces acides gras essentiels avec de possibles r6percus- sions sur la production des m6diateurs lipidiques eicosanoYdes (prostaglandines, leucotri6nes). De tel- les modifications ont 6t6 rapport6es par diff6rents auteurs au cours de nutrition parent6rale totale [1, 2].

Un stress oxydatif : il est directement lib au carac- t~re tr~s insatur6 de l'huile de soja. Ce ph6nom6ne a tr6s bien 6t6 d~crit par Lemoyne et al. [3, 4] chez l'adulte en nutrition parentbrale au long cours et confirmb chez l'enfant notamment par Pitkanen et al. [5, 6]. Le nouveau-n6 est particuli@ement sensible au stress oxydatif en raison d'un statut antioxydant plus pr6caire. - L'effet immunod6presseur des 6mulsions d'huile de soja est g6n6ralement attribu6 fi leur forte teneur en acide linol6ique. Cet effet est d'autant moins souhai- table que les lipides injectables sont administr6s /t des patients souvent immunod6ficients. Ces effets d616t6res s'expliquent par les propri6t6s chimiques et m~taboliques des AGE polyinsatur6s abondants dans l'huile de soja.

M6tabolisme des acides gras essentiels (figure 1)

Inconv6nients li6s b un apport excessif d'AGE polyinsatur6s

L'huile de soja est tr~s riche en AGE puisque ceux-ci constituent environ 60 % des acides gras totaux. Des posologies tr~s faibles vont donc permettre de cou- vrir les apports en AGE. En revanche, l'utilisation de l'huile de soja fi dose plus 61ev6e comme source de calories va avoir pour effet d 'apporter un exc6s d'acides gras essentiels polyinsatur6s avec un certain nombre de cons6quences m+taboliques, dont les principales sont :

Les AGE sont l'acide linol6ique et l'acide ~-linol6- nique d6finissant respectivement les s~ries n-6 et n-3. La s6rie n-9 est la principale famille d'acides gras non essentiels, dont l'acide ol6ique est le repr6sen- tant le plus abondant. Le m6tabolisme de ces acides gras vers leurs d6riv6s sup6rieurs est sous la d6pendance d'enzymes qui assurent successivement la cr6ation de doubles liai- sons (les d6saturases) et l 'allongement de la chaine carbon6e (les 61ongases). Certains d6riv~s des AGE ont une importance particuli6re puisqu'ils sont les pr6curseurs de m6diateurs lipidiques ayant de multi- ples activit6s : c'est le cas des acides di -homo-

Correspondance : G. Dutot, Clintec Technologies, 8, rue des Fr6res-Caudron, BP 131, 78148 Velizy.

l l S

G. D U TO T

A6 D6saturase

18:1 t ol6ique

61ongase

18:2 l

18:2 - - - - 18:3 linol6ique

t8:3 18:4 c~-Iinol6nique

20:2 20"3

PG1 PG2 r i P -

20:3 20:4 dihomo arachidonique

~, linol~nique

20:4 20:5 EPA

Figure 1 " Mbtabol isme des acides gras polyinsaturks

gamma-linol6nique (DGLA), arachidonique (AA) et eicosapentaenoique (EPA). L'action des eicosano~des d6riv6s de ces acides gras s'exerce /t diff6rents ni- veaux, no tamment l 'agr6gation plaquet taire , le tonus vasculaire et la r6ponse immunitaire. L'huile de soja apporte des quantit6s importantes d'acide linol6ique et ~-linol6nique. L'analyse du pro- fil d'acides gras de patients sous nutrition parent6- rale montre g6n6ralement un appauvrissement des d6riv6s de l'acide linol6ique. Deux m6canismes sont avanc6s pour expliquer ces perturbations du m&a- bolisme des AGE : - u n e inhibition de la A6 d6saturase dont le fonc- tionnement serait bloqu6 par un exc6s de substrat linol6ique ; - u n e substitution directe d'une partie des acides gras fi tr6s longue chaine D G L A et AA par l'acide linol6ique apport6 ~i forte dose.

Diff6rents marqueurs peuvent ~tre utilis6s pour ap- pr~cier l'efficacit~ de l'utilisation m&abolique des acides gras essentiels.

Carence en acides gras essentiels

Statut en d6riv6s sup6rieurs d'acides gras essentiels

Pour 6valuer l'efficacit6 de la conversion des AGE n-6 en leurs d6riv6s sup6rieurs, plusieurs index peu- vent 6tre utilis~s : - l a somme des d6riv6s form6s fi partir de l'acide linol6ique : Z (n-6) > C18 +18:3, n-6 - l a somme de ces m~mes d~riv~s rapport6e /t la quantit6 de substrat • Z (n-6) > C18 +18:3, n-6

18:2, n - 6 - d e s rappor t s plus sp6cifiques sont 6galement calcul6s qui permet ten t une 6valuation indirecte de la d6saturation A6 (20:3, n _- .6 ~ ou de l'ensemble

A6 + 20:4, n - 6 \18:2, n A5 (18:2, n _ 6 )"

6 )

M6tabolisme des eicosano'l'des

En l'absence d'une mesure globale et directe des eicosanoides, impossible fi obtenir compte tenu du nombre de compos6s diff6rents concern6s, le rapport 20:3, n 6 constitue un t6moin indirect de l'6quilibre 20:4, n - 6 entre les deux s6ries de prostaglandines 1 et 2.

Tout d'abord, la carence en AGE est 6valu6e par le tr6s classique rapport tri6ne, t6tra~ne • 20:3n - 9

20:4n - 6 Si l 'apport en acide linol6ique est insuffisant, la A6 d6saturase va produire moins d'acide arachidonique (20:4, n-6) et util iser davantage l 'acide ol6ique comme substrat, d'ofi une production plus impor- tante de 20:3, n-9 et donc une ~16vation du rapport tri~ne/t6tra~ne.

Peroxydation lipidique

La peroxydation lipidique est un autre 616ment qui peut ~tre influenc6 par la nature des acides gras pr6sents dans l'~mulsion lipidique. La peroxydation est impliqu6e dans de nombreuses pathologies. Ainsi, des affections telles que le trauma, la brfilure ou le sepsis, se caract6risent notamment par l'exis- tence d'un syndrome inflammatoire li6 fi une pro-

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NOUVELLE I~MULSION LIPIDIQUE : ClinO16ic ®

duction 61ev6e de radicaux libres. Dans de telles situations, une nutrition parent6rale avec des lipides tr6s insatur6s va contribuer ~t entretenir ou fi ampli- fier une peroxydation d~j~ anormalement 61ev6e par la pathologie existante. En effet, les acides gras polyinsatur6s (AGPI) sont la cible privil6gi6e des radicaux libres qui vont attaquer les doubles liaisons en donnant naissance fi des compos6s instables et tr6s r6actifs qui, en pr6sence d'oxyg6ne, forment des lipo- et hydroperoxydes. Ces derni+res vont pouvoir r6agir avec des groupements amin6s et former des d6riv6s plus stables qui vont s 'accumuler dans certains tissus. Un exemple est constitu6 par les lipofuscines ou pigments lipidiques qui ont 6t6 retrouv6s dans les cellules de Kupffer sur des biopsies h6patiques effectu6es chez des patients ayant regu une nutrition parent6rale avec lipides [7]. Ces compos6s, t6moins d'un processus de peroxyda- tion lipidique, ont 6t6 incrimin6s par certains au- teurs comme facteurs responsables de la toxicit6 h6patique de la nutrition parent6rale. La nature chimique de l'acide gras influence sa sen- sibilit6 ~i la peroxydation. La peroxydabilit6 aug- mente avec le nombre de doubles liaisons. Ainsi, les acides gras satur6s (acides palmitique et st6arique) sont moins sensibles que les acides gras monoinsatur6s (acide ol6ique), eux-m~mes moins sensibles que les AGPI (acides linol6ique et c~-linol6- nique) o I1 apparait donc que l'utilisation d'6mulsions d'huile de soja fi des fins 6nerg~tiques a pour cons6quence un apport excessif d 'AGPI qui sont mal utilis6s et peuvent ~tre toxiques pour l 'organisme. Ces 618- ments ont amen6 Clintec fi d~velopper le concept d'une 6mulsion plus 6quilibr6e dans sa composition en acides gras afin de mieux r6pondre aux besoins nutritionnels du patient en nutrition parent6rale. Cette composition de triglyc6rides fi cha~nes longues doit pouvoir se substituer aux 6mulsions d'huile de soja dans leurs indications actuelles, en ayant les propri~t~s suivantes : - c e t t e 6mulsion doit avoir une tol6rance clinique 6quivalente ;

la stabilit6 en m61ange ternaire doit ~tre 6quiva- lente ou sup6rieure ; - l a composi t ion en acides gras doit permet t re d'am61iorer l'efficacit6 et la tol6rance m6tabolique.

Composit ion de I '~mulsion ClinOIdic ®

Cette ~mulsion se caract6rise par un contenu en AGE fix~ fi 20 % des acides gras totaux et un ratio n-6/n-3 entre 6 et 10. Cette composition permet, avec une posologie de 1 g lipide/kg.j, de r6aliser un apport en acide linol6ique repr6sentant 5 % d'une ration 6nerg6tique de 2 000 kcal chez un sujet de

70 kg et 0,8% de cette m~me ration sous forme d'acide ~-linol6nique, donc conforme aux recom- mandations d'apport cit6es pr6c6demment. Cette composition est obtenue fi l'aide d'un m61ange d'huiles d'olive et de soja purifi6es dans un ratio proche de 80 parties d'huile d'olive pour 20 parties d'huile de soja. Le choix de ces deux huiles se justifie par l 'abondante documentation existant sur l'huile de soja en nutrition parent~rale et la valeur nutri- tionnelle bien 6tablie de l'huile d'olive. La composition g6n6rale de ClinOl6ic ® est tr6s simi- laire fi celle des 6mulsions injectables /t 20% (tableau I). Seule diff6re la phase huileuse qui est un m61ange d'huiles d'olive et de soja caract6ris6 par une teneur en AGE de 20 %.

Tableau I . Formule et caract4ristiques physico- chimiques de l'dmulsion ClinOl4ic ®

ClinO16ic ® 20 % : composition et caract6ristiques

M61ange d'huiles d'olive ( ~ 80 %) et de soja ( ~ 20 %) purifi6es correspondant fi 20 % d'AGE Phosphatides d'eeuf purifi6s O16ate de sodium Glyc6rol Hydroxyde de sodium qs pH Osmolarit6 Diam~tre moyen des globules lipidiques Apport calorique

200 g /L

12 g /L 0,3 g /L

22,5 g /L pH = 7 fi 9

7 / t 9 270 mOsm/L

0,3 - 0,4~xm 2 000 kcal /L

La composition en AG montre une teneur identique en AG satur6s dans les deux 6mulsions (figure 2). La diminution du taux d'acides gras essentiels polyin- satur6s est donc obtenue au profit d'une augmenta- tion de la proportion des seuls acides gras mono- insatur6s, notamment l'acide ol6ique apport6 par l'huile d'olive. La composition en acides gras/L cha]ne longue r6ali- s6e par le m61ange d'huiles d'olive et de soja purifi6es doit permettre : - d'assurer la couverture des besoins en acides gras essentiels sans exc6s d'apport ;

d'am61iorer la synth6se des d6riv6s sup~rieurs des AGE pr6curseurs des eicosano~des (prostaglandines, leucotri6nes) ; - d e limiter le stress oxydatif li6 fi la perfusion de lipides ; - d ' a t t 6 n u e r l'effet immunosuppresseur des lipides injectables (acide linol6ique). La composition 6quilibr6e de ClinO16ic ® est adapt6e /t son utilisation comme source d'6nergie et d'acides gras essentiels chez le patient n6cessitant une nutri- tion par voie parent6rale.

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G. D U T O T

®~

AGM 63%

AGPI 60%

AGMI 23%

Figure 2 : ClinOlOie ® ." composition moyenne en acides gras. AG." acides gras, M I : monoinsatur~s, PI." polyinsatur~s, S : saturks.

( H. Soja I

Bibliographie 1. Innis SM, Yuen DE. Microsomal desaturation-elonga-

tion of linoleic acid following parenteral feeding with lipid emulsions in the rat. Lipids 1988 ; 23, 6 : 546-550.

2. Martinez M, Ballabriga A. Effects of parenteral nutri- tion with high doses of linoleate on the developing human liver and brain. Lipids 1987 ; 22 : 133-138.

3. Lemoyne M, Van Gossum A, Kurian R, Ostro M0 Axler J, Jeejeebhoy KN. Breath pentane analysis as an index of lipid peroxidation: a functional test of vitamin E status. Am J Clin Nutr 1987 ; 46 : 267- 272.

4. Lemoyne M, Van Gossum A, Kurian R, Jeejeebhoy KN. Plasma vitamin E and selenium and breath pentane in home parenteral nutr i t ion patients. Am J Clin Nutr 1988 ; 48 : 1310-1315.

5. Pitkanen O, Hallman M, Andersson S. Generation of free radicals in lipid emulsion used in parenteral nutrition. Pediatr Res 1991 ; 29 : 56-59.

6. Pitkanen O, Hallman M, Andersson S. Correlation of free oxygen radical induced lipid peroxydation with outcome in very low birth weight infants. J Pediatr 1990 ; 116 : 760-764.

7. Koga Y, Swanson VL, Hays D.M. Hepatic << intrave- nous fat pigment >~ in infants and children receiving lipid emulsion. J Ped Surg 1975 ; 10 : 641-648.

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