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R&D : les big pharma la recherche d'un 2nd souffle · Recherche effectuée à Boston. 12 sites de développement, souvent spéciali-sés par domaine thérapeutique, et situés aux

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PHARMACEUTIQUES - SEPTEMBRE 2008

Essor des marchés émergents, des maladies chroni-ques et de la prévention, encadrement des pres-criptions, développement du pay-for-performance, aversion croissante pour le risque : le secteur phar-

maceutique est en effervescence. Le ministère de l’Eco-nomie, de l’industrie et de l’emploi 1 insiste sur la fin du modèle du blockbuster et les pertes de brevets majeurs 2 qui vont se poursuivre jusqu’en 2012, entraînant un ra-lentissement durable du marché. A cela s’ajoute la crise de la productivité de la R&D : aux Etats-Unis, les dépenses de recherche sont passées de 30 milliards à 44 milliards de

dollars entre 2001 et 2007. Dans le même temps, le nom-bre de nouvelles molécules autorisées est passé de 23 à 19.

Médicaments de spécialités et recentrageEn dépit de ces contraintes, l’innovation demeure la pier-re angulaire de la croissance future des laboratoires : en moyenne, les 10 leaders mondiaux ont d’ailleurs consacré 18 % de leur chiffre d’affaires aux dépenses de R&D en 2007 (graphe 1).La nature des médicaments qui rempliront les portefeuilles après 2012 est déjà connue : il s’agit en grande partie de pro-duits qui seront prescrits par des spécialistes ou à l’hôpital, et qui visent des pathologies ciblées, non encore traitées. Une tendance déjà largement enclenchée (selon IMS, 52 % des 106 blockbusters de 2007 sont des produits de spécialistes, contre un quart des 51 blockbusters de 2001), mais qui sera plus soutenue dans le futur : 40 % des médicaments vendus par Roche sont des produits de spécialistes qui constituent actuellement la totalité de son pipeline. Chez Merck & Co, Novartis et BMS, ils atteignent plus de 80 % des molécules en développement, contre 10 à 40 % des produits actuels. Autre caractéristique : la montée en puissance des biotechnologies. En 2012, selon Arthur D. Little, les médicaments biologiques représenteront plus du quart du marché total. Côté classes thé-rapeutiques, la tendance est tout aussi nette : les laboratoires réduisent le nombre de domaines sur lesquels ils investissent. Merck & Co a défini 9 classes prioritaires, recevant quelque 70 % des investissements. Certains domaines sont largement privilégiés : les anticancéreux (un quart des molécules en déve-loppement, contre 5 % il y a 40 ans), les vaccins et le métabo-lisme sont en plein essor, tandis que le système nerveux central

R&D : les big pharma à la recherche d’un 2nd soufflePour améliorer la productivité de leur R&D, de nombreux groupes mettent en place des organisations plus souples, fondées sur des centres autonomes et la signature de nombreux accords. Les acquisitions reviennent sur le devant de la scène.

Dossier Recherche

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et les anti-infectieux sont passés de respectivement 27 % et 19 % des pipelines à 9 % et 5 %... Aux Etats-Unis, 2 700 mo-lécules sont en cours d’essais cliniques ou d’enregistrement, dont près de 600 à un stade avancé dans le cancer…Evidemment, tous ces bouleversements ne sont pas sans conséquences sur le niveau et l’allocation des investissements de R&D : le développement clinique représente désormais 48 % des coûts, en hausse de 12 points par rapport à 2003 (graphe 2).Quant à la pharmacovigilance, en dépit de l’attention crois-sante qui lui est accordée, sa part est stable, autour de 13 %. En fait, la gestion du risque est intégrée de plus en plus en amont du développement clinique, afin d’identifier au plus tôt le meilleur profil bénéfice/risque et les patients ré-pondeurs ou toxiques : chez AstraZeneca, par exemple, un responsable est chargé de l’aspect pharmacovigilance d’une molécule tout au long de son développement… Certains groupes comme GSK et Novartis ne cachent d’ailleurs pas leur volonté de travailler en amont avec les autorités de régu-lation, afin d’intégrer le plus tôt possible leur demandes dans le design des essais cliniques... En plus des coûts, des change-

ments importants ont été apportés au fonctionnement de la R&D et les petites structures sont désormais plébiscitées par nombre de grands groupes : GSK a ainsi procédé à une réor-ganisation totale de sa R&D, avec un modèle reposant dé-sormais sur de petites unités indépendantes, chacune centrée sur une maladie et dotée d’une totale liberté d’action. Selon Jorge Kirilovsky, directeur du centre de recherches des Ulis et vice-président Biologie, la productivité de la R&D du groupe, mesurée à partir du nombre de développements cliniques, a été multipliée par deux en cinq ans. Même tendance chez Ro-che, dont la recherche est axée autour de cinq DBA (Disease Biology Area) autonomes, spécialisées sur un domaine théra-peutique, et allant de la recherche au marketing.

Délocalisation et accordsLe chauvinisme n’a plus cours en matière de R&D et le temps où la recherche s’effectuait dans le pays d’origine du groupe est révolu : GSK se targue ainsi d’avoir réalisé d’im-portantes économies en n’effectuant plus que 50 % de ses essais cliniques dans les pays développés, contre 100 % il y a 10 ans : aux dires du groupe, une étude effectuée dans les meilleurs centres indiens représente 20 % du coût améri-cain. La hausse des coûts de R&D entraîne des fermetures et rationalisations de centres et les nouvelles créations se font désormais surtout en Asie : coûts réduits, recrutement aisé des patients et importance du marché potentiel expliquent ce phénomène. Aucun grand groupe ne résiste plus aux si-rènes de l’Orient : Roche, Pfizer, GSK, Novartis ou encore Novo Nordisk ont ainsi ouvert des centres en Chine. Sa-nofi-Aventis et AstraZeneca s’y implantent également, ainsi qu’en Inde. Les délocalisations ne sont pas le seul remède au manque de productivité de la R&D : les accords, déjà im-portants au sein de certains labos, sont en forte accélération (graphe 3). En 2006, Novartis, Bayer-Schering, Roche et Johnson & Johnson ont été les plus actifs. Environ un tiers de la recherche de GSK vient désormais de l’extérieur via l’achat de programmes venant renforcer ceux développés en interne. Le groupe vise 50 %. Moins risquées, les molécules en phase III sont privilégiées par les labos mais leur coût s’est enchéri et le nombre de licences concernant des phases II tend à augmenter.Et puis à côté des accords, il y a les fusions/acquisitions, qui ont repris en 2005 : si la R&D n’est pas forcément l’objectif prioritaire, l’analyse montre qu’elle explique près de 40 % des opérations conclues entre 2005 et 2007. Les petites biotechs sont une cible privilégiée, mais les opérations plus importan-tes sont également de mise : en 2006, acquisition de Chiron (vaccins) par Novartis et de Serono par Merck KGaA ; en 2007, acquisition de MedImmune (biotechs et vaccins) par AstraZeneca ; et en 2008, rachat de Ventana (diagnostics) et des 44 % restants de Genentech par Roche, de Speedel par Novartis, d’Acambis (vaccins) par Sanofi Pasteur, sans parler de l’OPA sur ImClone par BMS… Plus de doute possible : les pipelines suscitent toutes les convoitises... n

Valérie Moulle

(1) « R&D des compagnies pharmaceutiques : Ruptures et mutations », Etude du ministère de l’économie, de l’industrie et de l’emploi. 2008.(2) Cf. «Les pipelines face à la menace générique», Pharmaceu-tiques n°155, mars 2008.

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PHARMACEUTIQUES - SEPTEMBRE 2008

Pfizer N°1 mondialR&D pharma 2007 :

5 Mds d’euros

GSK N°2 mondialR&D pharma 2007 :

4,3 Mds d’euros

Roche N°5 mondial R&D pharma 2007 :

4,6 Mds d’euros

Merck & Co N°8 mondialR&D pharma 2007 :

3,3 Mds d’euros

Organisation de la R&D

Réduction du nombre de centres de R&D de 11 à 4. Aux USA : 1 site de R&D à Groton, 1 site de recherche à Saint-Louis, 1 site de développement à La Jolla (une partie trans-formée en incubateur biotech en 2007). Au R-U : 1 site de développement.

Par ailleurs: 1 site clinique en Inde et 1 autre en Chine (ouvert en 2005). Investissements prévus en Corée du Sud pour les essais cli-niques.

Réorganisation de la R&D en 2000 : des unités de plus en plus petites, fonctionnant comme des start-up.

8 CEDD (Centers of excellence for drug disco-very), autonomes, en concurrence sur les bud-gets et dédiés chacun à une maladie : 3 au RU, 1 en Italie, 3 aux USA, 1 à Singapour.

Création récente d’un nouveau centre de R&D à Shanghai, dédié à la neuro-dégé-nérescence.

Réorganisation de la R&D en 2007 autour de 5 DBA (Disease biology Area), situées en Suisse (SNC et métabolisme) et aux USA (maladies inflammatoires, virologie et oncologie), allant de la recherche à la commercialisation.

Centres cliniques répartis à travers le monde. Ouverture d’un centre en Chine en 2004. Inde à l’étude.

Recherche effectuée à Boston.

12 sites de développement, souvent spéciali-sés par domaine thérapeutique, et situés aux Etats-Unis (5 sites), au Canada (1 site), en Europe (5 sites) et au Japon (1).

Principaux axes de recherche

Principaux axes : cardiovasculaire, méta-bolisme, système nerveux central, inflam-mation, respiratoire, maladies infectieuses, oncologie, urologie, ophtalmologie.

Les projets de biotechnologie sont passés de 1 à 35 entre 1996 et 2006, grâce à des acquisitions et alliances...

Principaux axes : cardiovasculaire, méta-bolisme, oncologie, neurologie, maladies infectieuses, antiviraux, inflammation, urologie, respiratoire, vaccins.

Volonté récemment affichée de travailler en amont sur les produits du pipeline avec les autorités de régulation.

Principaux axes : oncologie, système nerveux central, cardiovasculaire, métabolisme, virolo-gie, inflammation et maladies auto-immunes.

Modèle axé sur la recherche translationnelle (allers-retours entre recherche fondamen-tale et recherche clinique) et l’intégration du diagnostic.

9 axes prioritaires : Alzheimer, Athérosclé-rose, cardiovasculaire, diabète, douleur, obésité, oncologie, sommeil, vaccins.

A côté, investissements ciblés : infectiolo-gie, asthme, bronchite chronique obstruc-tive, neurodégénérescence, ophtalmologie, ostéoporose, schizophrénie.

Accords de R&D

Une cinquantaine d’accords de R&D conclus entre 2000 et 2006.

Nombreux accords de recherche axés sur des technologies et des domaines thérapeutiques stratégiques. Une dizaine d’accords de R&D concernant des produits et une douzaine concernant des domaines thérapeutiques ou des technologies signés en 2006/2007.

Environ 25% de l’activité R&D réalisée à l’extérieur.

Au sein de Pfizer, une équipe est chargée de gérer les collaborations avec les acadé-mies et les biotechs.

Accords de R&D : 74% de l’ensemble des accords. Parmi eux, plus de 60% concer-nent la recherche. A terme, plus de 50% de la recherche devrait venir de l’extérieur.

Une douzaine d’accords de R&D concer-nant des produits et une vingtaine concer-nant des domaines thérapeutiques signés en 2006/2007.

Plus de 50% sont signés avec les Etats-Unis.

Au sein de GSK : une entité dédiée à la veille technologique et à la stratégie

Une poignée d’accords de R&D concernant des produits et une dizaine concernant des domaines thérapeutiques ou des technolo-gies signés en 2006/2007.

Au sein de Roche : une entité dédiée à la recherche et à la gestion des partenariats.

Roche est relativement peu dépendant des licences externes.

Politique d’accords menée depuis peu.

Une douzaine d’accords de R&D concer-nant des produits et une vingtaine concer-nant des domaines thérapeutiques ou des technologies signés en 2006/2007. Les accords relatifs aux nouvelles technologies sont particulièrement importants (plus de 60% des accords entre 2003 et 2006).

Au sein de Merck, une équipe est chargée d’identifier, négocier et concrétiser les op-portunités de licence.

Plus de 60% des accords sont signés avec des partenaires US.

Acquisitions à visée R&D

2007. 2 biotechs : CovX (recherche pré-clinique en oncologie et métabolisme), Bio-Rexis Pharmaceuticals (diabète type 2).

2006. 1 biotech US : Rinat NeuroSciences (SNC). 1 biotech britannique, Powderned (vac-cins). Acquisition de 4 % de Nicox (France).

2005. 4 biotechs US, Angiosyn (ophtal-mologie), Vicuron (anti-infectieux), Bioren (anticorps), Idun Pharmaceuticals (cibles thérapeutiques).

2007. Reliant Pharmaceuticals, biotech spécialisée dans les thérapies cardiovacu-laires.

2006. Dominatis, intégré au CEDD « Activi-tés biopharmaceutiques ».

2005. Dans les vaccins : ID Biomedical et Corixa Coyoratim.

2008. Ventana Medical Systems (US), spécialisé dans les diagnostics de cancers, 44% restants de sa filiale Genentech.

2007. 454 Life Science (séquençage de l’ADN à haut débit), BioVeris (immunochi-mie), Therapeutic Human Polyclonals (an-ticorps), NimbloGen Systems (puces ADN de haute densité)

2006. 3 biotechs US, Glycofi (protéines thérapeutiques), Abmaxis (fabrication d’anticorps : permet au groupe d’acquérir une plateforme technologique), Sirna (acti-vité des gênes).

2004. Aton Pharma (biotech US spéciali-sée dans le cancer).

2001. Rosetta Informatics (génomique et informatique).

LA R&D DE QUATRE LEADERS DE LA PHARMACIE MONDIALE

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