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© 2 0 0 6 . E l s e v i e r M a s s o n S A S . T o u s d r o i t s r é s e r v é s .

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Recommandations professionnelles

Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales

A. Le Cesne, B. Landi, S. Bonvalot, G. Monges, I. Ray-Coquard, F. Duffaud, B. Bui Nguyen, R. Bugat, J.A. Chayvialle, P. Rougier, O. Bouché, F. Bonichon, N. Lassau, D. Vanel, B. Nordlinger,

E. Stoeckle, P. Meeus, J.M. Coindre, J.Y. Scoazec, J.F. Émile, D. Ranchère, J.Y. Blay

Résumé

Contexte :

La prise en charge des tumeurs stro-males gastro-intestinales (GIST) a considéra-blement évolué récemment, avec notammentla mise à disposition de l’imatinib. Les stan-dards de prise en charge restaient mal définis.Nous rendons compte du travail d’un grouped’experts français sur l’adaptation françaisedes recommandations de pratiques de l’Euro-péen Society of Medical Oncology (ESMO)récemment rapportées.

Matériels et méthodes :

Un groupe de vingt-deux experts français s’est réuni pour analy-ser le document de consensus ESMO etl’adapter à la pratique française. Quatregroupes de travail ont ainsi revu les proposi-tions concernant : l’anatomopathologie et labiologie moléculaire, l’imagerie en situationlocalisée ou métastatique et la prise en chargediagnostique des tumeurs de petite taille, lachirurgie des GIST localisées et métastati-ques, le traitement systémique des GIST.

Résultats :

L’examen histologique standarddoit être complété par une analyse immuno-histochimique à l’aide des marqueurs CD117,CD34, PS100, Desmine et SMA. Le recours à labiologie moléculaire pour l’identification dela mutation des gènes KIT et PDGFRA, estsouhaitable pour les GIST présentant unimmunomarquage négatif avec CD117 etpour prédire la réponse au traitement, maisreste un examen de recherche. La chirurgiede la tumeur primaire doit comprendre unerésection tumorale complète, incluant desmarges tumorales négatives. L’administration

d’imatinib en traitement adjuvant ou néoad-juvant est considérée comme une approcheexpérimentale, à effectuer dans le cadred’études cliniques prospectives. La résectiondes métastases est également considéréecomme une procédure expérimentale, avant,pendant ou après échec d’un traitement parimatinib. Il est recommandé d’instaurer l’ima-tinib dès le diagnostic de récidive métastati-que et de le poursuivre jusqu’à l’intoléranceou la progression multifocale de la maladie.Les critères optimaux de réponse tumorale àl’imatinib font encore l’objet de travaux pros-pectifs. Ils peuvent inclure : une réduction detaille de la tumeur ou une stabilisation de lamaladie, une diminution de la densité tumo-rale (unités Hounsfield) sur la TDM, une dimi-nution de l’activité métabolique (mesuréepar la captation de FDG sur TEP), la diminu-tion de la vascularisation tumorale, mesuréepar écho-Doppler avec injection de produitde contraste. Une augmentation de la taillede la tumeur ne traduit pas nécessairementune progression et doit donc être soigneuse-ment évaluée, sans interrompre le traitementpar imatinib avant confirmation définitive.

Conclusion :

Les recommandations françai-ses pour la prise en charge des GIST adop-tent la plupart des recommandations établiespar l’ESMO, et les complètent du point devue du gastroentérologue. Ce travail collé-gial a été soumis à une revue de pathologie,de gastroentérologie et d’oncologie et sonimpact sur les pratiques sera évalué pros-pectivement.

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ES

tumeurs stromales gastro-intesti-nales ont été décrites en 1983 comme

des tumeurs du tube digestif et dumésentère, se caractérisant par un profilhistologique et immunohistochimiquespécifique, la présence de mutationsactivatrices des proto-oncogènes KIT ouPDGFRA, et un risque élevé de récidivemétastatique, notamment dans le foie et

le péritoine, après intervention chirurgi-cale initiale sur la tumeur localisée. Cestumeurs sont résistantes à la chimiothé-rapie classique dans toutes les étudesrétrospectives et prospectives décritesjusqu’à présent. L’imatinib, un inhibiteurde tyrosines kinases bloquant les protéi-nes KIT et PDGFR

α

interrompt la prolifé-ration tumorale dans plus de 85 % des

L

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cas de GIST avancées, dans les études de pha-ses I, II et III décrites jusqu’à présent. Le trai-tement par imatinib des GIST constituedonc le paradigme des thérapeutiquesciblées sur l’oncogène causal dans lestumeurs solides. Les GIST constituant uneentité pathologique et moléculaire de défini-tion récente, leur prise en charge au momentdu diagnostic initial, et le traitement destumeurs locales et avancées n’ont pas faitl’objet de recommandations spécifiques. Lapratique clinique a généralement été fondéesur l’analyse de séries rétrospectives depatients, ainsi que de séries prospectives avecun suivi limité, le premier traitement par ima-tinib ayant été instauré en 2000. La prise encharge optimale des GIST au plan du diagnos-tic histologique, de la chirurgie, de l’imagerie,du traitement médical et de la biologie molé-culaire a récemment fait l’objet de nombreu-ses publications scientifiques au cours destrois dernières années. Dans ce contexte, lespraticiens ont donc exprimé la nécessitéd’établir des recommandations de pratiquescliniques. Le National Comprehensive CancerNetwork (NCCN) a établi en 2003 une exten-sion et une mise à jour des recommandationsde pratique clinique NCCN pour la prise encharge optimale des patients présentant destumeurs stromales gastro-intestinales. Pourélargir la diffusion de ces recommandationsde pratique clinique, s’est tenue sous les aus-pices de l’ESMO, une réunion consensuellemultidisciplinaire pour la prise en charge destumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)les 21 et 22 mars 2004 à Lugano. Cette réuniona rassemblé 41 spécialistes en oncologie, ana-tomopathologie, biologie moléculaire, chirur-gie provenant d’Europe, Asie, Australie etAmérique, dont 5 experts français. Cetteréunion a abouti à des recommandationsrécemment publiées. Ces recommanda-tions internationales ont été analysées etcommentées lors de la réunion d’un grouped’experts français lors d’une journée de travaille 20 novembre 2004 à Paris. Le présent docu-ment constitue le rapport de ce travail d’ana-lyse et de synthèse.

Méthodologie

Sélection des participants, organisation de la conférence et méthodes

Des représentants de chaque spécialitéimpliquée dans la prise en charge des GISTont été invités à participer : anatomopatho-

logie, biologie moléculaire, gastroentérolo-gie, radiologie, chirurgie, oncologie médicale.Au total, 22 experts se sont réunis pour unejournée de travail

(tableau I)

. Après uneintroduction commune, les spécialistes ontété répartis en quatre groupes de travail pourrépondre aux questions spécifiques abordéesà Lugano. Ils ont présenté en fin de journéeleurs conclusions qui sont détaillées dans leparagraphe « Résultats » en prévoyant la dif-fusion et l’évaluation prospective de l’impactde ces recommandations. Cet article résumeles conclusions de cette réunion

Classification par catégorie des éléments consensuels

Le document résume les différentes conclu-sions proposées par les spécialistes en fonc-tion des niveaux de preuve observés, relatifsaux classifications SOR (http://www.fnclcc.fr/sor.htm)

Catégories SOR de consensus

Les niveaux de preuve sont établis selon letype, la qualité et la cohérence des études.Il existe cinq niveaux : Niveau A : méta-analyseou étude contrôlée randomisée cohérentes ;

TABLEAU I. — Liste des participants.TABLE I. — Participants.

Blay Jean-Yves Oncologie médicale

Bonichon Françoise Gastroentérologie

Bonvalot Sylvie Chirurgie

Bouché Olivier Gastroentérologie

Bugat Roland Oncologie médicale

Binh Bui Nguyen Oncologie médicale

Chayvialle Jean Alain Gastroentérologie

Coindre Jean-Michel Anatomie-Pathologie

Duffaud Florence Oncologie médicale

Émile Jean-François Anatomie-Pathologie

Landi Bruno Gastroentérologie

Lassau Nathalie Imagerie

Le Cesne Axel Oncologie médicale

Meeus Pierre Chirurgie

Monges Ranchin

Geneviève Anatomie-Pathologie

Nordlinger Bernard Chirurgie

Ranchère Dominique Anatomie-Pathologie

Ray-Coquard Isabelle Oncologie médicale

Rougier Philippe Gastroentérologie

Scoazec Jean-Yves Anatomie-Pathologie

Stoeckle Éberhard Chirurgie

Vanel Daniel Imagerie

Recommandations pour la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales

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Niveau B : ECR parfois non cohérentes (B1)ou études prospectives/rétrospectives (B2) ;Niveau C : méthodologie des études dou-teuse, non cohérentes ; Niveau D : aucunedonnée ou étude de cas ; Accord des experts :aucune donnée, les experts sont unanimes.

Résultats

Anatomopathologie et Biologie moléculaire

J.M. Coindre, J.F. Émile, G. Monges, D. Ran-chère, J.Y. Scoazec

Critères histologiques de diagnostic

Le diagnostic de GIST est fondé sur un exa-men histologique standard, avec relecturecentrale effectuée par un expert dans cettepathologie pour les cas équivoques (SORNiveau B2). La majorité des cas de GIST peu-vent être classés en trois grandes catégo-ries : à cellules fusiformes (70 %), à cellulesépithélioïdes (20 %) ou mixtes (10 %).L’immunohistochimie est nécessaire au dia-gnostic, en particulier la recherche de l’expres-sion de KIT (CD117), retrouvé positif dans95 % des cas. Il est actuellement recommandéde faire ce marquage avec l’anticorps poly-clonal A4502 au 1/50 sans restauration anti-génique ou au 1/300 après restaurationantigénique (tampon citrate pH6). Le mar-quage est considéré comme positif, qu’il soitcytoplasmique, membranaire ou en pointjuxtanucléaire. Sa répartition peut être hété-rogène et son intensité variable, sans inci-dence sur le pronostic ni, selon les donnéesactuelles, sur la réponse à l’imatinib.D’autres marqueurs sont souvent utiliséspour étayer le diagnostic : CD34 (dans 70 %des cas), h-caldesmone (dans 80 % des cas),actine musculaire lisse alpha (dans 40 % descas), PS100 (dans 5 % des cas), desmine(dans 2 % des cas). Une forte positivité dif-fuse de la PS100 ou de la desmine doit faireremettre en cause le diagnostic, même si latumeur est KIT positive. Il est rappelé quel’expression de KIT n’est pas spécifique desGIST, et que d’autres tumeurs digestives ouintra-abdominales, conjonctives, mélanocy-taires ou endocrines peuvent simuler uneGIST. Les plus fréquemment confonduesavec une GIST sont les tumeurs musculaireslisses et les fibromatoses.Moins de 5 % des GIST suspectées histolo-giquement sont KIT négatives. Il faut en pre-

mier lieu éliminer un faux négatif, lié à unproblème technique ou d’échantillonnage.La négativité des cellules tumorales ne peutêtre affirmée que s’il existe un témoin internepositif (mastocytes, cellules interstitielles deCajal). Pour affirmer formellement un diagnos-tic de GIST KIT négative, il est actuellementrecommandé de rechercher une mutationdes gènes KIT et PDGFRA.

Facteurs pronostiques des GIST localisées

Pour les tumeurs localisées, la classificationdu risque de malignité selon la taille de latumeur et l’index mitotique, établi lors d’unconsensus antérieur, reste la règle même s’ilreste à effectuer une évaluation prospectivesur une cohorte à grande échelle (SORNiveau B2)

(tableau II)

. Le nombre de mito-ses est évalué sur 50 champs à objectif 40.D’autres paramètres topographiques,

histo-logiques, immunohistochimiques etmoléculaires

sont en cours d’évaluation.Recherche de mutations KIT et PDGFRA :routine ou recherche ?Cette recherche doit être pratiquée au seinde laboratoires spécialisés (pour informationsur les sites de ces laboratoires se référeraux anatomopathologistes coauteurs de l’arti-cle). Elle est pratiquée de manière optimaleà partir de l’ADN extrait de tissus congelés,mais est également possible à partir de tis-sus fixés et inclus en paraffine. Pour cetteraison, la fixation en Bouin doit désormaisêtre proscrite (SOR niveau B2). Un contrôlehistologique de l’échantillon est nécessaireavant l’extraction des acides nucléiques.La seule application actuellement recomman-dée en routine est le diagnostic des tumeursintra-abdominales suspectées d’être des GIST

TABLEAU II. — Groupes pronostiques.TABLE II. — Prognostic groups.

• Taille• (plus grande

dimension)

• Nombre de mitoses

• /champs à fort grandissement

Très faible < 2 cm < 5/50

Faible 2-5 cm < 5/50

• < 5 cm• 5-10 cm

• 6-10/50• < 5/50

Intermédiaire

• > 5 cm• > 10 cm• Taille, quelle

qu’elle soit

• > 5/50• Nombre quel

qu’il soit• > 10/50

Élevé

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mais n’exprimant pas KIT en immunohisto-chimie (SOR Accord des experts). Dans lesautres cas, y compris pour la prédiction de laréponse au traitement, cette technique resteactuellement une procédure de recherchedans le cadre de projets ou de protocoles thé-rapeutiques.Jusqu’à présent, plusieurs techniques ont étéutilisées pour détecter et identifier les muta-tions KIT ou PDGFRA. Actuellement, la chro-matographie en phase liquide à haute

performance dénaturante (DHPLC, denatu-ring high-performance liquid chromatogra-phy), complétée par le séquençage direct,est la stratégie la plus adaptée au diagnosticde routine.

Ces Recommandations ont été publiées dansleur intégralité dans le Bulletin du Cancer,volume 92, n

°

10, octobre 2005. Nous remer-cions les Éditions John Libbey pour leur aima-ble autorisation de reproduction.

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Société Française

de Gynéco-Pathologie (E.P.U.)

Pathologie vulvaire : données récentesVendredi 29 Septembre 2006, Hôpital Nord,Amiens

• 8 h 30 : Accueil et pré-test• 9 h :

Kystes et tumeurs épithéliales béni-gnes

(H. Sevestre, CHU d’Amiens)

• 9 h 30 :

Carcinome vulvaire : diagnostic surbiopsie, prise en charge des vulvectomies,ganglion sentinelle

(I. Abd El Samad, CHIde Créteil)

• 10 h 15 : Discussions, pause, examen deslames

• 11 h :

Les lésions pigmentées : de la théo-rie… à la pratique

(T. Petit, Cabinet dePathologie, Amiens)

• 11 h 30 :

Tumeurs des tissus mous

(J.M. Coindre, Institut Bergonié, Bordeaux)

• 12 h : Discussions, examen des lames

• 13 h : Déjeuner sur place

• 14 h 30 :

Prurit vulvaire : étiologies etconduite à tenir

(L. Dehen, HôpitalSaint-Louis)

• 15 h :

Interprétation de la biopsie dans cesindications

(M. Grossin, Hôpital LouisMourier, Colombes)

• 15 h 30 :

VIN : une approche clinique

(L Dehen)

• 16 h :

VIN : une approche histopathologique

(M Grossin)

• 16 h 30 : Discussions, pause et examen deslames

• 17 h 15 : Goûter et post-test

Renseignements et inscriptions :

Pr. Henri SEVESTREService Central d’Anatomie et de CytologiePathologiquesCHU — Hôpital Nord80054 AMIENS cedex 1Tel. : 03 22 66 84 41Fax : 03 22 66 84 87e-mail : sevestre.henri@chu-amiens.fr

Nombre de participants limité. Les premiersinscrits sont retenus.

Frais d’inscription

(incluant le déjeuner et lespauses café) :Membre SFGP = 140

€

Non membre = 170

€

Frais d’inscription réduits à 80

€

pour lesinternes et assistants (sur justificatif)

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Première Journée d’Imagerieet de Pathologie Digestives

de l’Hôpital Saint-Antoine

Une journée multidisciplinaire organisée sous la forme de cas cliniques de pathologie digestive

Vendredi 6 octobre 2006

Hôpital Saint-Antoine184, rue du Faubourg Saint-Antoine7557, Paris Cedex 12

Renseignements et inscriptions :

Pascale DonoService de RadiologieHôpital Saint-Antoine184, rue du Faubourg Saint-Antoine75571, Paris Cedex 12Tel : 01 49 28 22 58e-mail : secret-arrive.radio-sat@sat.ap-hop-paris.fr

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