Revue des Maladies Respiratoires (2013) 30, 879—902

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

RECOMMANDATIONS

Recommandations pratiques pour lediagnostic et la prise en charge de la fibrosepulmonaire idiopathique. Élaborées par lecentre national de référence et les centresde compétence pour les maladiespulmonaires rares sous l’égide de la Sociétéde pneumologie de langue francaise

French practical guidelines for the diagnosis and management ofidiopathic pulmonary fibrosis. From the National Reference andthe Competence centers for rare diseases and the Société dePneumologie de Langue Francaise

V. Cottina,∗, B. Crestanib, D. Valeyrec, B. Wallaertd,J. Cadranele, J.C. Dalphin f, P. Delaval g,D. Israel-Bieth, R. Kessler i, M. Reynaud-Gaubert j,J.F. Cordiera, B. Aguilaniuk, B. Bouquillon l,P. Carrém, C. Daneln, J.-B. Faivreo, G. Ferretip,N. Justq, S. Kouzanr, F. Lebargys,S. Marchand Adamt, B. Philippeu, G. Prévotv,B. Stachw, F. Thivolet-Béjuix

a Inra, UMR754, IFR 128, centre national de référence des maladies pulmonaires rares, centrede compétences de l’hypertension pulmonaire, service de pneumologie, université de Lyon,université Claude-Bernard Lyon 1, hospices civils de Lyon, hôpital Louis-Pradel, 28, rue duDoyen-Lépine, 69000 Lyon, Franceb CHU Bichat, centre de compétences pour les maladies pulmonaires rares, 46, rue

Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, France

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : vincent.cottin@chu-lyon.fr (V. Cottin).

0761-8425/$ — see front matter © 2013 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.09.007

880 V. Cottin et al.

c Hôpital universitaire Avicenne, hôpital Avicenne, CHU de Bobigny, centre de compétencespour les maladies pulmonaires rares, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, Franced Hôpital Albert Calmette, CHU de Lille, centre de compétences pour les maladiespulmonaires rares, boulevard du Pr-Jules-Leclerc, 59037 Lille, Francee Hôpital Tenon, CHU Tenon, centre de compétences pour les maladies pulmonaires rares, 4,rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, Francef Hôpital Jean Minjoz, CHU de Besancon, centre de compétences pour les maladiespulmonaires rares, 3, boulevard Alexandre-Fleming, 25030 Besancon, Franceg Hôpital Ponchaillou, CHU de Rennes, centre de compétences pour les maladies pulmonairesrares, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes, Franceh Hôpital européen Georges Pompidou, CHU Georges-Pompidou, centre de compétences pourles maladies pulmonaires rares, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, Francei Hôpital Hautepierre, CHU de Strasbourg, centre de compétences pour les maladiespulmonaires rares, 1, avenue Molière, 67098 Strasbourg, Francej Hôpital Nord, CHU de Marseille, centre de compétences pour les maladies pulmonairesrares, chemin des Bourrely, 13915 Marseille cedex 20, Francek Clinique du Mail, 43, avenue Marie-Reynoard, 38100 Grenoble, Francel Opened Mind Health, 10, rue de la Poste, 59100 Roubaix, Francem Polyclinique Montréal, BP1014, 11850 Carcassonne, Francen Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex 18, Franceo Hôpital Albert Calmette, boulevard du Pr-Jules-Leclerc, 59037 Lille, Francep Hôpital Albert Michallon, boulevard de la Chantourne, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9,Franceq Centre hospitalier Victor Provo, 11, boulevard Lacordaire, 59056 Roubaix, Francer Centre hospitalier intercommunal Sud-Léman, Valserine (Saint-Julien-en-Genevois) BP14110, 74164 Saint-Julien-en-Genevois, Frances Hôpital Maison Blanche, 45, rue Cognacq-Jay, 51092 Reims, Francet Hôpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnelé, 37044 Tours, Franceu Centre hospitalier René Dubos, 6, avenue de l’Île-de-France, 95 Pontoise, Francev Hôpital Larrey, 24, chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse, Francew Cabinet médical, 73 bis, avenue Saint-Roch, résidence Saint-Michel, 59300 Valenciennes,Francex Centre de biologie et pathologie est, hôpital Louis Pradel, 28, avenue Doyen-Lépine, 69677Lyon, France

Recu le 28 juin 2013 ; accepté le 1er septembre 2013Disponible sur Internet le 25 octobre 2013

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a fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la forme lalus fréquente de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)diopathique chronique chez l’adulte. Il s’agit d’une mala-ie fibroproliférative, irréversible, de cause inconnue, dont’évolution est habituellement progressive, survenant prin-ipalement à partir de 60 ans et limitée aux poumons.ualifiée de maladie orpheline notamment en raison de

’absence de traitement ayant fait la preuve formellee son efficacité jusqu’à une période très récente, laPI est une maladie rare dont la prévalence a été éva-uée aux Etats-Unis entre 14 et 28/100 000 personnes [1],e qui correspondrait à un minimum de 9000 patients enrance, et une incidence entre 6,8 et 8,8/100 000 par an1], soit un minimum de 4400 nouveaux patients par an enrance.

L’organisation du diagnostic et de la prise en charge de

a FPI, en France, repose sur un centre national de réfé-ence pour les maladies pulmonaires rares et de 9 centreségionaux de compétences dans le cadre du plan nationalaladies rares.

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Cu

Depuis la publication en 2011 de recommandations inter-ationales sur le diagnostic et la prise en charge de la FPI2], de nouvelles données ont été publiées notamment sur’efficacité et la tolérance de certains traitements proposésour modifier l’évolution de la maladie ou utilisés à titreymptomatique. Le présent travail, réalisé par le centre deéférence et les centres de compétences, a pour objectif deroposer aux pneumologues un document synthétisant lesonnées actuellement disponibles, et de définir en termesussi clairs que possible et adaptés à la réalité de la pra-ique quotidienne les modalités de diagnostic et de prise enharge de la FPI.

éthodes

esponsabilité des groupes

e document rédigé par des spécialistes francais de la FPI estne synthèse pratique des recommandations internationales

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Fibrose pulmonaire idiopathique

sur le diagnostic et la prise en charge de la FPI publiéesen 2011, complétée d’une analyse critique de la littératurepubliée ultérieurement dans ce domaine. Il résulte du travaild’un groupe de coordination, d’un groupe de rédaction, etd’un comité de lecture constitués à cette occasion.

Ce document a été rédigé en respectant les règlesd’élaboration des « Bonnes pratiques cliniques » selon laméthode des « Recommandations pour la pratique clinique »de la Haute autorite de santé [3].

Le groupe de coordination a eu pour missions de sou-mettre le protocole d’élaboration et de validation auprèsde la société de pneumologie de langue francaise (SPLF) etde la Revue des Maladies Respiratoires (RMR), de réaliserune revue systématique et une synthèse de la littérature, depréparer une première version du document pour le groupede rédaction, d’organiser et veiller au bon déroulement duprotocole d’élaboration et de validation et de soumettre lesrecommandations validées par le groupe de rédaction et lecomite de lecture à la SPLF et à la RMR pour publication.

Le groupe de rédaction a eu pour missions d’évaluerla première version du document élaborée par le groupede coordination, d’apprécier à l’aide d’une échelle(« d’accord », « j’hésite », « pas d’accord »), d’identifier lespoints à retravailler, de proposer des suggestions sur laforme et sur le fond, et de valider le document à soumettreau comité de lecture.

Le comité de lecture, constitué de 3 pneumologuesexercant en CHU (à l’exclusion des centres de compéten-ces), 3 pneumologues exercant en centre hospitalier géné-ral, 3 pneumologues exercant en secteur privé, 2 radiologuesspécialisés, et 2 anatomo-pathologistes spécialisés en patho-logie thoracique, a eu pour mission d’apprécier à l’aided’une échelle de 1 (désaccord total) à 9 (accord total)l’ensemble des thématiques abordées et des recomman-dations correspondantes dans le document soumis par lecomité de lecture. Le vote a été conduit par voie électro-nique, l’analyse des votes étant conduite de facon anonyme.Une proposition de recommandation figure dans le texte desrecommandations soumis à l’avis du groupe de lecture sielle a obtenu l’approbation d’au moins 80 % des membresdu groupe de rédaction [3]. La cotation devait être fon-dée sur la synthèse des données publiées dans la littérature(jointe au questionnaire), et sur l’expérience du lecteurdans le domaine abordé. Les membres du groupe de lec-ture pouvaient ne répondre qu’aux parties du questionnairequi relevaient de leur compétence.

Composition des groupes

Groupe de pilotage : V. Cottin (Lyon), B. Crestani (Paris), D.Valeyre (Bobigny), B. Wallaert (Lille), J.F Cordier (Lyon).

Groupe de rédaction : élargi aux autres responsables descentres de compétences des maladies pulmonaires rares :V. Cottin (Lyon), B. Crestani (Paris), D. Valeyre (Bobigny),B. Wallaert (Lille), J.F. Cordier (Lyon), J. Cadranel (Paris),J.C. Dalphin (Besancon), P. Delaval (Rennes), D. Israel-Biet(Paris), R. Kessler (Strasbourg), M. Reynaud-Gaubert (Mar-

seille).

Groupe de relecture : élargi aux médecins ci dessous.Pneumologues libéraux :

• Dr Philippe Carré (Carcassonne) ;

•

881

Dr Bruno Stach (Valenciennes) ;Dr Bernard Aguilaniu (Grenoble).

Pneumologues de centres hospitaliers généraux :Dr Nicolas Just (Roubaix) ;Dr Serge Kouzan (Saint-Julien en Genevois) ;Dr Bruno Philippe (Pontoise).

Pneumologues de centres hospitaliers universitaires :Pr Francois Lebargy (Reims) ;Pr Sylvain Marchand Adam (Tours) ;Dr Grégoire Prévot (Toulouse).

Radiologues :Pr Gilbert Ferreti (Grenoble) ;Dr Jean Baptiste Faivre (Lille).

(Anatomo)-pathologistes :Dr Claire Danel (Paris)Pr Francoise Thivolet (Lyon)

tapes d’établissement des recommandations

es différentes étapes de l’élaboration de ces recommanda-ions ont été les suivantes :

rédaction d’une première version du document par legroupe de coordination ;lecture de la première version du document par le groupede rédaction ;réponses et version révisée par le groupe de coordination ;lecture et votes du comité de lecture ;réponses et version révisée par le groupe de coordinationdes questions de niveau de consensus insuffisant ;lecture et votes du comité de lecture ;réponses et version révisée par le groupe de coordination ;lecture par le conseil scientifique de la SPLF ;réponses et version révisée par le groupe de coordination ;soumission à la Revue des Maladies Respiratoires.

Le conseil scientifique de la SPLF a émis un avis sur laertinence, la rédaction, et l’applicabilité des recomman-ations.

Une recommandation figure dans le texte des recom-andations si elle a obtenu l’approbation d’au moins 90 %es membres du groupe de lecture (≥ 90 % des réponses duroupe de lecture dans l’intervalle [5 — 9]) [3].

Les recommandations ont été formulées de la facon sui-ante :

« Il est recommandé de » signifie que la mesure doit êtreappliquée chez la majorité des patients (exemple d’untraitement d’efficacité établie) ;« il est proposé de » signifie que la mesure peut êtreappliquée chez une partie des patients (exemple d’untraitement d’efficacité très vraisemblable) ;« il est possible » signifie que la mesure peut êtreappliquée chez certains patients sans que les données dis-ponibles ne permettent plus de se prononcer (exempled’un traitement d’efficacité incertaine) ;« il n’est pas recommandé de » signifie que la mesure nedoit pas être appliquée chez la majorité des patients

(exemple d’un traitement inefficace) ;« il est recommandé de ne pas » signifie que la mesure nedoit pas être appliquée (exemple d’un traitement dontl’effet serait délétère).

882 V. Cottin et al.

Tableau 1 Diagnostic de la FPI : critères tomodensitométriques idiopathique.

Présence de critères de l’aspect depneumopathie interstitielle commune (PIC)

Signes tomodensitométriques incompatibles avecun aspect de PIC(un au moins de ces signes)

PIC certaine(4 critères)

PIC possible(3 critères)

Prédominancesous-pleurale basale

Prédominancesous-pleurale basale

Prédominance aux sommets ou à la partiemoyenne des poumons

Réticulations Réticulations Prédominance péri-bronchovasculaireRayon de miel avec ou

sans bronchectasies detraction

Absence de signesincompatibles avecaspect de PIC (voirci-contre)

Opacités en verre dépoli plus étendues que lesréticulations

Absence de signesincompatibles avecaspect de PIC (voirci-contre)

Micronodules profus (bilatéraux, prédominantdans les lobes supérieurs)

Kystes non contigus (multiples, bilatéraux, àdistance des zones de rayon de miel)

Atténuation diffuse en mosaïque/trappageaérique (bilatéral, dans 3 lobes ou plus)

Condensation segmentaire ou lobaire

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Tableau 2 Diagnostic de synthèse.

Aspect tomodensitométrique Aspect histopathologique

FPI certainePIC certaine Pas de biopsie

PIC certainePIC probablePIC possibleFibrose inclassable

PIC possible PIC certainePIC probable

FPI probablePIC possible PIC possible

Fibrose inclassable

FPI possibleNon compatible avec PIC PIC certaine

Incompatible avec une FPIPIC certaine Non PICPIC possible Non PIC

Non compatible avec PIC PIC probablePIC possibleFibrose inclassableNon PIC

Dans certains cas, le scanner thoracique montre un aspectde PIC possible, et il n’est pas réalisé de biopsie pulmonairevidéo-chirurgicale (biopsie contre-indiquée ou dont le risque est

La méthodologie des recommandations a été approuvéear le conseil scientifique de la SPLF le 10/1/2013. Le textees recommandations a été approuvé par le conseil scienti-que de la SPLF le 12/06/2013.

Un soutien logistique a été apporté par OpenedMindealth, avec un soutien financier de la Fondation partena-iale Lyon 1 (http://www.lyon1fondation.org/).

Les déclarations d’intérêts des experts des différentsroupes sont mentionnées à la fin du présent document.

iagnostic de la fibrose pulmonairediopathique

a FPI est une PID fibrosante de cause inconnue, associée un aspect histopathologique et/ou radiologique de pneu-opathie interstitielle commune (PIC) selon la terminologie

nglo-américaine, ou usual interstitial pneumonia : UIP [2].n l’absence de biopsie pulmonaire vidéo-chirurgicale, leiagnostic peut être retenu en présence d’une PID idio-athique (en l’absence de manifestation extra-respiratoiressociée et de contexte étiologique), si le scanner thora-ique de haute résolution montre un aspect de PIC (certaine)Fig. 1) (Tableau 1). Lorsqu’une biopsie pulmonaire vidéo-hirurgicale est réalisée, le diagnostic de FPI est retenuelon une combinaison de l’aspect du scanner thoraciquet de la biopsie pulmonaire montrant un aspect de PICTableau 2). Dans tous les cas, l’exclusion des autres formese PID est nécessaire pour retenir le diagnostic de FPI, enarticulier celles qui sont liées à une exposition environ-ementale notamment professionnelle, un médicament, oune maladie systémique, en particulier une connectivite.

La FPI débute majoritairement entre 60 et 70 ans, avecne légère prédominance masculine [4—7]. Les signes cli-iques de la FPI ne sont pas spécifiques, et le diagnostic estouvent porté (trop) tardivement. Le tableau initial associe

important, biopsie non proposée pour des raisons diverses, refusdu patient) ; il n’est alors pas possible de porter le diagnosticde FPI selon les recommandations internationales [2].

Fibrose pulmonaire idiopathique

Figure 1. Algorithme diagnostique de la fibrose pulmonaire idio-pathique. FPI, fibrose pulmonaire idiopathique ; PIC, pneumopathie

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interstitielle commune ; PID, pneumopathie interstitielle diffuse,TDM, tomodensitométrie.

une dyspnée d’effort, d’installation progressive, une touxnon productive ; les râles crépitants secs bilatéraux (repro-duisant le bruit du « velcro », râles velcro) sont constantset précoces [2,8—10]. Un hippocratisme digital est présentdans près de 50 % des cas. Un amaigrissement ou une altéra-tion de l’état général sont plus rares. La cyanose et les signesd’insuffisance ventriculaire droite ne s’observent qu’à unstade avancé. La maladie évolue vers l’insuffisance respi-ratoire chronique restrictive et le décès. Une hypertensionpulmonaire précapillaire est souvent présente à un stadeavancé, notamment en cas d’emphysème associé. La pré-sence d’un aspect de PIC, radiologique et/ou histologique,est indispensable pour que le diagnostic de FPI puisse êtreposé.

Quelles sont les principales causes depneumopathie interstitielle diffuse àrechercher cliniquement chez un patient chezlequel une FPI est suspectée ?

Le diagnostic de FPI est un diagnostic qui nécessitel’exclusion des autres PID [11]. Celles-ci comprennent prin-cipalement les pneumopathies interstitielles :• de cause connue : antigène organique inhalé respon-

sable de pneumopathie d’hypersensibilité, médicaments(voir www.pneumotox.com), agent minéral responsablede pneumoconiose (silice, amiante), cancer primitif ousecondaire, œdème pulmonaire lésionnel ou hémodyna-mique ;

• de cause inconnue mais survenant dans un contextedéfini :◦ d’une connectivite ou autre maladie systémique, en

particulier la polyarthrite rhumatoïde et la scléroder-mie systémique,

◦ d’une sarcoïdose,◦ d’une PID bien définie comme une lymphangioléiomyo-

matose, une granulomatose pulmonaire à cellules deLangerhans ou une pneumopathie chronique idiopa-thique à éosinophiles.

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883

Ces différentes affections peuvent le plus souventtre évoquées sur les données de l’interrogatoire et de’imagerie, et posent assez peu de difficultés de dia-nostic différentiel avec la FPI, à l’exception de l’asbestoseulmonaire, et de formes chroniques de pneumopathie’hypersensibilité (notamment aviaires), dont la présen-ation est parfois comparable à celle de la FPI. Desuestionnaires standardisés sont utiles pour identifierne cause professionnelle (amiante) ou une exposition

un antigène organique. Les causes infectieuses (Myco-lasma pneumoniae, virus, Pneumocystic jiroveci) sontlutôt responsables de PID aiguës. L’identification éven-uelle d’une cause exclut le diagnostic de FPI. Une foises causes de PID exclues, on admet le diagnostic deID idiopathique, et il est alors important de distinguera FPI des autres PID idiopathiques, sur les données de’imagerie et si elle est disponible de l’histopathologie.n pratique, le diagnostic différentiel de la FPI seose surtout avec la pneumopathie interstitielle nonpécifique (PINS) et les formes inclassables de PID idiopa-hique.

• Chez un patient chez lequel une FPI est suspectée,il est recommandé de rechercher des arguments enfaveur d’une cause déterminée de pneumopathieinterstitielle diffuse, en particulier une exposition àdes médicaments, à un antigène organique inhalé,à des agents minéraux, une connectivite, ou uncontexte de cancer.

uels examens biologiques prescrire chez unatient chez lequel une FPI est suspectée ?

ne pneumopathie interstitielle diffuse réalisant un aspectadiologique et/ou histopathologique compatible avec uneneumopathie interstitielle commune (PIC) [12] peut êtrea manifestation clinique inaugurale d’une connectivite13]. Lorsqu’un diagnostic de FPI est suspecté, il convientonc de rechercher une connectivite par la rechercheystématique de signes extra-respiratoires et de mar-ueurs biologiques. Cette recherche est d’autant plusmportante s’il s’agit d’une femme et/ou d’un sujetgé de moins de 50 ans. Les examens proposés sontes suivants : anticorps anti-nucléaires, anticorps anti-eptides cycliques citrullinés et facteur rhumatoïde. Enonction de l’orientation clinique, ou s’il existe des anti-orps anti-nucléaires, l’analyse peut être élargie, parxemple vers la recherche d’anticorps et de biomar-ueurs associés au syndrome de Gougerot-Sjögren (anti-SSA,nti-SSB), à la sclérodermie systémique (anti-centromères,nti-topoisomérase), aux myopathies inflammatoires (anti-orps anti-Mi-2, anti-U3RNP, anti-ARNt-synthétases, créa-ine phosphokinase par exemple), et aux thyroïditesanticorps anti-thyroïde). L’existence d’un auto-anticorpsans manifestation extra-respiratoire est possible au cours

e la FPI comme dans la population générale (anticorpsnti-nucléaires, facteur rhumatoïde notamment). Les anti-orps anti-ARNt-synthétase comportent les anticorps anti-istidyl-ARNt-synthétase (Jo1), anti-alanyl-ARNt-synthétase

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PL12), anti-thréonyl-ARNt-synthétase (PL7), anti-isoleucyl-RNt-synthétase (OJ), anti-glycyl-ARNt-synthétase (EJ),nti-phénylalanyl-ARNt-synthétase (Zo), anti-tyrosyl-ARNt-ynthétase (Ha), anti-asparaginyl-ARNt-synthétase (KS), etnti-glutaminyl-ARNt-synthétase (JS). L’apparition au course l’évolution de signes, symptômes ou anomalies séro-ogiques évocateurs d’une connectivite peut conduire àemettre en cause le diagnostic de FPI. Le bilan biologiqueomporte également des éléments destinés à détecter unyndrome inflammatoire ou une atteinte extra-respiratoire :umération formule sanguine, protéine C-réactive, créa-ininémie, transaminases, gamma-glutamyltransférase, ethosphatases alcalines. La recherche d’anticorps anticy-oplasme des polynucléaires neutrophiles (caractéristiqueses vascularites) est proposée par certains [14]. Laecherche de précipitines est justifiée s’il existe une expo-ition à des antigènes organiques ou une suspicion deneumopathie d’hypersensibilité. La recherche d’agentsnfectieux notamment par lavage broncho-alvéolaire est jus-ifiée en cas de doute pour une infection. La recherche d’uneathologie lymphoproliférative (électrophorèse et immu-oélectrophorèse des protéines, immunofixation urinaire,ryoglobulinémie) est justifiée en cas de présentation fai-ant suspecter une PID autre qu’une FPI.

• Il est recommandé de rechercher des signesbiologiques de connectivite lorsqu’un diagnostic deFPI est suspecté.

• Il est proposé de réaliser un bilan biologiquelorsqu’un diagnostic de FPI est suspecté,comportant : numération formule sanguine,protéine C-réactive, créatininémie, transaminases,gamma-glutamyltransférase, phosphatases alcalinesanticorps anti-nucléaires, anticorps anti-peptidescycliques citrullinés, facteur rhumatoïde, et selonl’orientation clinique ou en cas de détectiond’anticorps anti-nucléaires, anticorps spécifiques dusyndrome de Gougerot-Sjögren (anti-SSA, anti-SSB),de la sclérodermie systémique (anti-centromères,anti-topoisomérase-1, anti-U3RNP), anticorps anti-synthétases, anticorps anti-thyroïde, créatinephosphokinase, et électrophorèse des protéinessanguines.

aut-il réaliser un lavage broncho-alvéolairehez un patient chez lequel une FPI estuspectée ?

e lavage broncho-alvéolaire montre au cours de la FPIne hypercellularité avec augmentation des polynucléaireseutrophiles, fréquemment une augmentation moindre desolynucléaires éosinophiles. Une augmentation des lympho-ytes fait évoquer un autre diagnostic que celui de FPI15], en particulier une forme chronique de pneumopathie’hypersensibilité [16], une PINS (qui doit faire rechercher

ne connectivite), ou une sarcoïdose. L’apport diagnos-ique du lavage broncho-alvéolaire est surtout importantorsque la présentation radiologique n’est pas typique deIC, et notamment si une pneumopathie d’hypersensibilité

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•

V. Cottin et al.

hronique est envisagée [2]. Un pourcentage de lymphocytesupérieur à 30 % n’est pas en faveur d’une FPI [16].

• Il est proposé de réaliser un lavage broncho-alvéolaire lorsqu’un diagnostic de FPI est suspecté,surtout si l’aspect radiologique n’est pas typique dePIC.

uand faut-il faire une enquête génétiquehez un patient chez lequel une FPI estuspectée ?

es formes familiales de FPI, affectant moins de 5 % desatients ont été décrites [17—20]. Lorsqu’il existe plu-ieurs cas de PID dans une famille, ces cas peuvent être’expression radiologique et histologique différente au sein’une même famille et peuvent survenir à des âges diffé-ents (il peut s’agir par exemple d’une FPI chez un patientt d’une PINS idiopathique chez un autre patient de la mêmeamille). La probabilité d’une cause génétique semble pluslevée chez les sujets les plus jeunes (moins de 50 ans enarticulier).

Le mode le plus probable de transmission génétique de laPI dans ces cas familiaux serait autosomique dominant avecénétrance variable [18,19,21—23]. Des mutations rares ontté identifiées chez une minorité de patients atteints d’uneorme familiale de FPI ; en revanche, aucun facteur géné-ique constamment associé aux FPI sporadiques n’a étédentifié.

Des mutations des gènes hTERT and hTERC, codant res-ectivement pour la telomerase reverse transcriptase et leomposant ARN de la télomérase, ont été impliquées dansertaines formes familiales de FPI [24]. Ces mutations sontbservées dans 15 à 20 % des formes familiales de FPI. Cer-ains éléments chez le patient (ou un apparenté au premieregré) pourraient orienter vers une dyskératose congéni-ale caractérisée par une mutation des gènes du complexee la télomérase : macrocytose, anémie réfractaire due

une érythroblastopénie, cirrhose hépatique cryptogé-ique, anomalies de la pigmentation cutanée, anomalies desuqueuses telles qu’une leucoplakie du bord de la langue,

u une leucotrichie (blanchissement prématuré des che-eux) [25].

Des mutations des gènes de la protéine C du surfactantSFTPC) [26—28] et d’autres mutations moins fréquentesSFTPA2 codant pour la protéine A2 du surfactant parxemple) ont également été associées à certaines formesamiliales de FPI.

uelles explorations fonctionnellesespiratoires faut-il pratiquer lors duiagnostic de la FPI ?

es explorations fonctionnelles respiratoires permettent de

esurer le retentissement fonctionnel de la maladie.Elles montrent au repos :

un trouble ventilatoire restrictif (diminution de la capa-cité vitale et de la capacité pulmonaire totale) ;

Fibrose pulmonaire idiopathique 885

• Chez un patient suspecté de présenter une FPI, ilest recommandé de rechercher à l’interrogatoire laprésence d’autres cas de PID dans la famille, et derechercher chez le patient la présence d’argumentscliniques et biologiques pour une cause génétique(anomalies hépatiques, cutanéomuqueuses,hématologiques).

• Chez un patient présentant une FPI dans uncontexte familial, il est proposé d’adresser lepatient en consultation spécialisée de génétiquepour réaliser un arbre généalogique et une analysegénétique moléculaire concernant actuellementessentiellement les gènes du complexe de la

Figure 2. Aspect tomodensitométrique de pneumopathie inter-stitielle commune, comportant des opacités réticulaires deprédominance basale et sous-pleurale, un aspect en rayon de miel,da

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télomérase et le gène codant pour la protéine C dusurfactant.

• une diminution précoce de la capacité de diffusion dumonoxyde de carbone (DLco) et du coefficient de trans-fert (DLco/VA) ; c’est souvent la seule anomalie détectéelors du diagnostic dans les formes précoces de la FPI ;

• une gazométrie artérielle de repos habituellement nor-male, ou montrant une hypocapnie (augmentation dugradient alvéolo-artériel d’oxygène en air).

En outre, les explorations respiratoires à l’exercicemontrent une réduction de l’aptitude à l’exercice qui peutêtre évaluée par :• la recherche d’une hypoxémie à l’exercice, souvent

absente au repos, et pouvant être la seule anomalie fonc-tionnelle respiratoire présente initialement ;

• la distance parcourue lors du test de marche de6 minutes ;

• la diminution de la saturation percutanée en oxygène àl’exercice, notamment au test de marche de 6 minutes ;

• la diminution de la consommation maximale d’oxygène etde la puissance maximale à l’exercice.

Dans les essais thérapeutiques comme lors du suivi despatients atteints de FPI, la capacité vitale forcée (CVF) estfréquemment utilisée car sa mesure est reproductible et sadiminution est liée au pronostic [29—32]. L’exploration àl’exercice peut être utile notamment en cas de dyspnée malexpliquée ou si une réhabilitation respiratoire est envisagée.

• Il est recommandé d’évaluer la CVF et la DLco chezun patient présentant une FPI au diagnostic. Il estproposé d’évaluer également la capacité pulmonairetotale, la gazométrie artérielle en air au repos, ladistance parcourue et la saturation percutanée enoxygène lors d’un test de marche de 6 minutes.

Dans quels cas le scanner thoracique de hauterésolution permet-il de poser le diagnostic deFPI sans biopsie pulmonaire ?

La tomodensitométrie thoracique en coupes millimétriquesest indispensable au diagnostic de FPI. Dans environ 50 %des cas, la tomodensitométrie thoracique [2,33] montre

uram

es bronchectasies par traction, en l’absence de signe incompatiblevec ce diagnostic (homme, fumeur, 68 ans).

n aspect caractéristique réalisant un aspect de PIC/UIPFig. 2), permettant de porter le diagnostic de FPI si’analyse est réalisée par une équipe pneumologique etadiologique expérimentée dans le domaine des PID et dansn contexte compatible. Dans les autres cas, l’imagerie’est pas caractéristique (Fig. 3), et le diagnostic neeut pas être affirmé en l’absence de biopsie pulmonaireidéo-chirurgicale. Parfois la tomodensitométrie montre desspects incompatibles avec une PIC (Fig. 4). Les critères deIC certaine ou possible au scanner thoracique sont indiquésans le Tableau 2. Un aspect en rayon de miel est nécessaireour retenir un aspect de PIC certaine au scanner thora-ique. La méthode de réalisation du scanner thoraciquegure dans le Tableau 3.

hez quels patients faut-il envisager uneiopsie pulmonaire chirurgicale pour leiagnostic de FPI ?

e diagnostic de FPI peut être porté en présence d’unerésentation radiologique de PIC et/ou d’un aspect histopa-hologique de PIC et dans un contexte idiopathique. Lorsque’aspect radiologique n’est pas typique de PIC, le diagnostice FPI n’est certain que si la biopsie pulmonaire vidéo-hirurgicale met en évidence un aspect histologique de PICTableaux 4 et 5) selon une combinaison de l’aspect radio-ogique et de l’aspect histologique [2].

La décision de proposer une biopsie pulmonaire vidéo-hirurgicale est laissée à l’appréciation du clinicien à l’issuee la discussion multidisciplinaire, en tenant compte notam-ent de l’évaluation du risque éventuel de la biopsie,e l’âge, de l’existence de comorbidités, du stade, de’exploration fonctionnelle respiratoire, et de l’évolutivitée la pneumopathie interstitielle. La biopsie pulmonaire,orsqu’elle est pratiquée, doit être réalisée et analysée parne équipe expérimentée (pneumologue, chirurgien tho-

acique, pathologiste). Le site de la biopsie est discutéu préalable avec le chirurgien. La biopsie peut confir-er le diagnostic de FPI ou mettre en évidence d’autres

886 V. Cottin et al.

Figure 3. Aspect tomodensitométrique de pneumopathie inter-stitielle commune possible, comportant des opacités réticulairesde prédominance basale et sous-pleurale, des bronchectasies partraction, en l’absence de signe incompatible avec ce diagnostic,mais sans aspect en rayon de miel (A, homme de 71 ans ; B, hommed

amti(

Figure 4. Exemples d’aspects tomodensitométriques non compa-tible avec une pneumopathie interstitielle commune. Haut :hyperdensité en verre dépoli réalisant un aspect en mosaïqueet micronodules centrolobulaires au cours d’une pneumopathied’hypersensibilité aviaire ; Bas : hyperdensité en verre dépoli, réti-culation intralobulaire de répartition diffuse, et bronchectasies partraction, au cours d’une pneumopathie interstitielle non spécifique.

• Il est recommandé de considérer un aspecttomodensitométrique typique de pneumopathieinterstitielle commune, incluant notamment unaspect en rayon de miel (Tableau 2), comme suffisantpour établir le diagnostic de FPI, après élimination

bpd

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Le diagnostic de FPI est le résultat d’une synthèse des

e 79 ans).

ffections, par exemple un aspect de PINS ou de pneu-opathie d’hypersensibilité. Dans certains cas, le scanner

horacique montre seulement un aspect de PIC possible, etl n’est pas réalisé de biopsie pulmonaire vidéo-chirurgicalebiopsie contre-indiquée ou dont le risque est important,

ael

des autres causes de pneumopathie interstitiellediffuse.

iopsie non proposée, refus du patient) ; il n’est alors pasossible de porter le diagnostic de FPI selon les recomman-ations internationales [2].

uelles sont les places et modalités de laiscussion multidisciplinaire pour le diagnostice la FPI ?

spects clinique, radiologique, fonctionnel respiratoire,t éventuellement histopathologique, et est porté à’occasion d’une discussion multidisciplinaire. La discussion

Fibrose pulmonaire idiopathique 887

Tableau 3 Méthode de réalisation du scannerthoracique.

NécessairesSans injection de produit de contrasteCoupes en apnée inspiratoireCoupes axiales contiguës ou non reconstruites à

≤ 2 cm d’intervalleÉpaisseur de coupe ≤ 2 mm

champ de reconstruction focalisé sur les poumonsAcquisition respectant les normes européennes

d’irradiationarchivage des acquisitions en coupes fines surCD/DVD pour relecture ultérieure

OptionnelsReconstructions en minimal intensity projection

(minIP) en épaisseur de 5 à 8 mm dans le plansagittala

Images en procubitus si des opacités liées à lagravito-dépendance gènent l’analyse en décubitus

Coupes en expiration pour exclure un piégeageaérique lobulaireb

Reconstructions coronales et sagittales si on disposed’acquisitions volumiques

a Afin de différencier les bronchiolectasies de traction du rayonde miel.b Plus fréquent au cours des pneumopathies d’hypersensibilité.

Tableau 4 Indications et technique de la biopsie pul-monaire en cas de suspicion de FPI.

IndicationAbsence d’image tomodensitométrique permettant lediagnostic de FPIa

LieuCentre chirurgical expérimenté dans la prise encharge des pneumopathies interstitielles diffusesayant une activité de biopsie pulmonairevidéo-chirurgicale

TechniqueVidéochirurgie si possible (biopsies transbronchiquesexclues)b

PrélèvementsProfond, au niveau de plusieurs lobesc, en évitant lespointes de la lingula et du lobe moyen

a Indication théorique à confronter lors d’une discussion multi-disciplinaire avec le risque de la biopsie, l’âge, les comorbiditéséventuelles, et à discuter avec le patient.b Pour obtenir une biopsie de taille suffisante.c Les lésions peuvent différer selon les lobes.

• Il est recommandé d’envisager une biopsiepulmonaire vidéo-chirurgicale chez les patientschez lesquels le diagnostic de FPI est suspecté, enl’absence d’un aspect typique de pneumopathieinterstitielle commune sur le scanner thoraciquede haute résolution. La décision de proposer unebiopsie est prise dans le cadre d’une discussionmultidisciplinaire après évaluation du risqueopératoire, en tenant compte notamment del’évaluation du risque éventuel de la biopsie,notamment selon l’âge, l’existence de comorbidités

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•

valeur absolue ou relative en 6 mois, diminution de la dis-

multidisciplinaire est réalisée idéalement en centre spécia-lisé notamment pour les cas difficiles (centre de référence ou centre de compétences pour les maladies pulmonairesrares, ou service de pneumologie expérimenté dans lesPID), si possible en présence de chacun des spécialistes

et l’évolutivité de la pneumopathie interstitielle.

oncernés expérimentés dans le domaine des PID. Ellentègre l’ensemble des données cliniques, fonctionnelles,omodensitométriques, biologiques, et si disponibles his-ologiques, et peut utiliser une fiche de synthèse (Annexe, disponible en ligne sur le site de la revue ou sur leite de la société de pneumologie de langue francaise :ttp://www.splf.org/s/spip.php?article2225). Dans unetude, un retard à la prise en charge dans un centrexpérimenté dans les PID a été associé à une moindre survie34].

• Il est recommandé que le diagnostic définitif deFPI intègre l’évaluation clinique, la descriptiontomodensitométrique, et, lorsqu’il est disponible,l’aspect histopathologique pulmonaire (Tableau 1),au cours d’une discussion multidisciplinaire quifait intervenir pneumologues, radiologues etpathologistes expérimentés dans le domaine despneumopathies interstitielles diffuses.

• Il est recommandé que les cas difficiles soientadressés, selon leur proximité, au centre deréférence, à un centre de compétences, ou à unservice de pneumologie spécialisé dans les PID.

omment peut-on évaluer le pronostic de laPI ?

es données disponibles suggèrent que les éléments suivantsont associés à une augmentation de la mortalité [35] :

facteurs démographiques : âge, sexe ;signes et symptômes initiaux : importance de la dyspnée,DLco < 35—40 % de la valeur théorique, saturation percu-tanée en oxygène < 88 % au cours du test de marche de6 minutes en air ambiant, étendue de l’aspect en rayonde miel sur le scanner thoracique de haute résolution,hypertension pulmonaire précapillaire ;signes et symptômes apparaissant au cours de l’évolution :aggravation de la dyspnée, diminution de la CVF de plus de5 % en valeur absolue ou 10 % en valeur absolue ou relativeen 6 mois [30], diminution de la DLco de plus de 15 % en

tance parcourue durant le test de marche de plus de 50 m[36], aggravation de la fibrose sur le scanner thoraciquede haute résolution ;

888 V. Cottin et al.

Tableau 5 Diagnostic de la FPI : critères histopathologiques de pneumopathie interstitielle commune (PIC).

PIC certaine(présence des4 critères)

PIC probable(présence des3 critères)

PIC possible(présence des3 critères)

Anomalies histopathologiques excluant lediagnostic de PIC(au moins un des 6 critères ci-dessus)

Fibrose mar-quée/remodelagearchitectural,± rayon de miel dedistribution sous-pleurale/paraseptaleprédominante

Fibrose mar-quée/remodelagearchitectu-ral, ± rayon demiel

Fibroseparenchymateusedisséminée oudiffuse, avec ousans inflammationinterstitielle

Membranes hyalines

Atteinte disséminée duparenchyme par lafibrose

Absence soit d’atteintedisséminée duparenchyme par lafibrose, soit defoyers fibroblastiques(mais pas absencedes 2 critères)

Absence d’autrecritère de PIC

Pneumopathie organisée (bourgeonsfibro-inflammatoires alvéolaires)

Présence de foyersfibroblastiques

Absence de signessuggérant un autrediagnostic (cfci-contre)

Absence de signessuggérant unautre diagnostic(cf ci-contre)

Granulomes

Absence de signessuggérant un autrediagnostic (cfci-contre)

Infiltration inflammatoire interstitiellemarquée à distance du rayon de miel

Anomalies prédominantes centrées surles voies aériennes

Autres signes suggérant un autre

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la prédiction du pronostic vital à 1, 2 et 3 ans peutêtre réalisée par le score GAP basé sur l’âge, lesexe et le retentissement sur la fonction respiratoire(http://www.acponline.org/journals/annals/extras/gap/[37,38].

Ces différents éléments peuvent être utiles pour évalueruand adresser le patient à une équipe de transplantationulmonaire. Le handicap respiratoire doit également faire’objet d’une évaluation.

• Il est recommandé d’évaluer le pronostic d’unpatient atteint de FPI :◦ lors du diagnostic en fonction de l’importance

de la dyspnée, de l’exploration fonctionnellerespiratoire (CVF, DLco), de la saturationpercutanée en oxygène en fin de test de marchede 6 minutes, de l’étendue de l’aspect en rayon demiel sur le scanner thoracique de haute résolution,de l’existence de signes d’hypertensionpulmonaires à l’échocardiographie, et à l’aided’un score,

◦ au cours du suivi, en fonction de l’évolution dessymptômes, de la CVF, de la DLco, et éventuelle-

ment de l’existence de signes d’hypertensionpulmonaires à l’échocardiographie, et de lafibrose sur le scanner thoracique.

lri

diagnostic

raitement de la fibrose pulmonairediopathique

uels traitements médicaux ont été proposésour traiter la FPI ?

rithérapie associant prednisone-azathioprine-N-cétylcystéine (NAC)’essai contrôlé randomisé contre placebo IFIGENIA [39] aontré un moindre déclin de la CVF et de la DLco chez

es patients recevant N-acétylcystéine (NAC) à posologienti-oxydante (1,8 g/j), par rapport aux patients recevant lelacebo, au sein d’une population de patients atteints de FPIt recevant tous par ailleurs une association de prednisonet d’azathioprine. Cet essai ne permettait pas d’évaluer leénéfice du traitement triple combiné par rapport au pla-ebo.

L’essai PANTHER [40] a évalué l’effet du traitement anti-xydant par NAC au cours de la FPI peu évoluée (CVF > 50 %e la valeur théorique ; capacité de transfert du CO > 30 % ;iagnostic remontant à moins de quatre ans). Cet essaiomportait initialement trois bras d’effectifs équivalentstrithérapie : azathioprine + prednisone + NAC, versus NAC,ersus placebo) avec pour critère principal d’évaluation

’évolution du déclin de la CVF à 60 semaines. Le bras trithé-apie a été arrêté prématurément après six mois d’étude etnclusion de 236 patients (77 dans le bras trithérapie, 81 dans

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Fibrose pulmonaire idiopathique

le bras NAC, et 78 dans le bras placebo) — tout en poursuivantle bras NAC et le bras placebo — du fait d’une augmentationdu risque de mortalité globale (p = 0,01) et d’une hospitali-sation non programmée (p < 0,001) par rapport au placebo. Iln’y avait pas de différence significative concernant le déclinde la fonction respiratoire mesurée par la CVF, suggérantl’absence de bénéfice de la trithérapie sur la progressionde la maladie. L’analyse des données était toutefois ren-due difficile par un nombre important de sorties d’étudeset d’arrêts de traitement dans le groupe trithérapie. Du faitde ces résultats, la trithérapie prednisone-azathioprine-NACest déconseillée au cours de la FPI.

• Il est recommandé de ne pas débuter une trithérapieassociant prednisone-azathioprine-N- acétylcystéine(NAC) chez les patients ayant un diagnostic confirméde fibrose pulmonaire idiopathique.

N-acétylcystéine en monothérapieL’essai IFIGENIA [39] ne permettait pas d’évaluer le béné-fice de NAC en monothérapie par rapport au placebo.L’essai PANTHER (voir ci-dessus) [40] se poursuit actuelle-ment pour les bras NAC et placebo ; les résultats devraientêtre disponibles en 2014 et pourraient trancher quant àl’efficacité d’un traitement par la NAC en monothérapiedans la FPI. Dans l’attente de ce résultat, un traite-ment par NAC en monothérapie peut être envisagé defacon individuelle, en prenant en compte l’évaluation durapport bénéfices/risques et les préférences du patient,en particulier chez les patients chez lesquels un traite-ment ayant l’autorisation de mise sur le marché ne peutpas être prescrit. La NAC ne dispose pas d’une auto-risation de mise sur le marché au cours de la FPI etne fait pas l’objet d’un remboursement par l’assurancemaladie.

• Il est possible de prescrire un traitement parN-acétylcystéine à certains patients ayantun diagnostic confirmé de fibrose pulmonaireidiopathique en prenant en compte l’évaluationdu rapport bénéfices/risques et les préférencesdu patient, s’il n’est pas éligible pour untraitement ayant l’autorisation de mise sur lemarché (pirfénidone), et après avoir proposé departiciper éventuellement à un essai thérapeutique.

CorticothérapieLes études contrôlées n’ont montré aucune amélioration dela survie des patients recevant une corticothérapie [8,41].La corticothérapie est associée à une morbidité impor-tante à long terme [42]. Les biais méthodologiques [43—45]ou les résultats contradictoires [46,47] des études éva-

luant l’effet d’une corticothérapie associée à un traitementimmunomodulateur (par exemple, azathioprine ou cyclo-phosphamide) sur la survie des patients ne permettent pasde recommander cette association dans le traitement de

889

a FPI. Une corticothérapie orale ne dépassant pas 10 mgar jour de prednisone est parfois proposée pour son effetur la toux lorsqu’elle est invalidante [48]. La corticothéra-ie à posologie élevée est proposée en cas d’exacerbationiguë.

• Il n’est pas recommandé de prescrire unecorticothérapie (avec ou sans immunosuppresseur)chez les patients ayant un diagnostic confirmé defibrose pulmonaire idiopathique en dehors d’uneexacerbation aiguë de fibrose.

raitement anticoagulantn essai japonais comparant, dans le traitement de la FPI,

a corticothérapie seule à la corticothérapie associée à unraitement anticoagulant (coumadine au long cours ; hépa-ine non fractionnée ou de bas poids moléculaire lors d’uneospitalisation) a suggéré une amélioration de la survie [49].ette étude comportait des limites méthodologiques impor-antes : absence d’insu, proportions inégales d’abandons de’étude entre les groupes, embolie pulmonaire non exclueomme cause potentielle de détérioration, et documenta-ion non optimale de la qualité de l’anticoagulation durante suivi ambulatoire. Un essai plus récent et de meilleureéthodologie comparant la coumadine (warfarine) à unlacebo a été arrêté prématurément en raison d’un sur-roît de mortalité (p = 0,005) dans le groupe coumadine et’une prévalence élevée d’effets secondaires, sans béné-ce apparent sur la progression de la maladie, dans leroupe coumadine [50]. L’effet défavorable des anticoagu-ants n’était pas lié à une augmentation des évènementsémorragiques.

• Il est recommandé de ne pas prescrire un traitementanticoagulant par la coumadine en traitement de lafibrose chez les patients ayant un diagnostic confirméde fibrose pulmonaire idiopathique. En l’absencede données spécifiques, les anti-vitamines K orauxne sont pas contre-indiqués au cours de la fibrosepulmonaire idiopathique lorsque ce traitement estindiqué par ailleurs (indication cardiovasculairenotamment).

olchicinelusieurs essais cliniques prospectifs comparant la colchi-ine à différents schémas thérapeutiques n’ont montréucune efficacité clinique de la colchicine dans laPI [51—53]. Une étude rétrospective conduite chez87 patients atteints de FPI n’a montré aucun effet de laolchicine sur la survie [8].

• Il n’est pas recommandé de prescrire un traitementpar colchicine chez les patients ayant un diagnosticconfirmé de fibrose pulmonaire idiopathique.

8 V. Cottin et al.

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• Il n’est pas recommandé de prescrire pour letraitement de la fibrose un traitement par lebosentan ou le macitentan chez les patientsayant un diagnostic confirmé de fibrose pulmonaireidiopathique.

• Il est recommandé de ne pas prescrire untraitement par l’ambrisentan chez les patientsayant un diagnostic confirmé de fibrose pulmonaire

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iclosporineeux études conduites sur de petits groupes de patientstteints de FPI, receveurs de greffe pulmonaire et dont leraitement immunosuppresseur comprenait de la ciclospo-ine ont montré une progression de la maladie au niveau duoumon non transplanté [54,55].

• Il n’est pas recommandé de prescrire un traitementpar ciclosporine A chez les patients ayantun diagnostic confirmé de fibrose pulmonaireidiopathique.

nterféron-�-1beux essais contrôlés randomisés ont montré l’absence’effet de l’interféron-�-1b sur la progression de la maladie56] et sur la survie globale [57]. Un essai de phase III a testé’interféron-� chez plus de 800 patients atteints d’une formeeu avancée de la maladie et n’a montré aucune différencen termes de mortalité globale (14,5 % dans le groupe l’IFN-�ontre 12,7 % dans le groupe placebo) [57].

• Il n’est pas recommandé de prescrire un traitementpar l’interféron-�-1b chez les patients ayantun diagnostic confirmé de fibrose pulmonaireidiopathique.

ntagonistes des récepteurs de l’endothéline-1n essai contrôlé randomisé de phase II avec le bosentan,ntagoniste des récepteurs A et B de l’endothéline-1, n’aas montré d’amélioration du critère principal d’évaluationle test de marche de 6 minutes modifié) [58] ; une tendancen faveur d’un bénéfice du bosentan était observée sur lesritères prédéfinis de progression de la maladie, décès, dys-née et qualité de vie. Un autre essai contrôlé randomisévec le bosentan, BUILD-3, chez des patients ayant unePI confirmée par biopsie pulmonaire [59], n’a pas mon-ré d’amélioration du critère principal d’évaluation (délaiusqu’à l’aggravation de la FPI ou le décès), ni d’effet sura qualité de vie ou la dyspnée. Un essai contrôlé rando-isé, MUSIC, n’a pas montré de bénéfice du macitentan [60],

utre antagoniste des récepteurs A et B de l’endothéline-, sur le critère principal d’évaluation (variation de laVF par rapport à la valeur initiale). Un essai contrôléandomisé, ARTEMIS-IPF [61], a montré un effet défavo-able de l’ambrisentan, antagoniste des récepteurs A de’endothéline-1, sur le critère principal d’évaluation (délaiusqu’au décès ou l’aggravation fonctionnelle respiratoire)t un taux plus élevé d’hospitalisations pour complicationsespiratoires ; l’ambrisentan est maintenant contre-indiquéu cours de la FPI (y compris au cours de la FPI avec hyper-ension pulmonaire sévère).

tanercept’étanercept est un récepteur recombinant du tumourecrosis factor-alpha (TNF-alpha) humain qui se lie au

3rld

idiopathique.

NF-alpha et neutralise son activité in vitro. Un essaiontrôlé randomisé de l’étanercept conduit chez desatients atteints de FPI n’a pas montré de différence concer-ant le critère principal d’évaluation (changement de la CVFur 48 semaines) [62].

• Il n’est pas recommandé de prescrire un traitementpar l’étanercept chez les patients ayant undiagnostic confirmé de fibrose pulmonaireidiopathique.

irfénidonea pirfénidone (Esbriet®) a été évaluée chez les patientstteints de FPI légère à modérée (définie par une CVF

50 % de la valeur théorique et une DLco ≥ 35 %)63].

Deux études pivots de phase III ont été conduites dans3 pays répartis sur les continents européen, américain etustralien (études 006/Capacity 1 et 004/Capacity 2) [63].es patients répondaient aux critères de FPI légère à modé-ée et parcouraient au moins 150 m au test de marche de

minutes. L’analyse groupée de ces 2 études a montré uneéduction significative de la diminution de la CVF après2 semaines de traitement comparativement au placebo8,5 % chez les patients ayant pris la pirfénidone, contre 11 %hez les patients ayant pris le placebo ; p < 0,005) [63]. Uneoindre progression de la maladie (définie par une diminu-

ion absolue de CVF de ≥10 % par rapport à la valeur initiale,ne diminution de la DLco de ≥ 15 %, ou le décès), et uneoindre dégradation du test de marche de 6 minutes ont

galement été observés. Dans un autre essai de phase IIIonduit au Japon chez 275 patients ayant une FPI [64], laiminution de CVF était significativement moins importanteans le groupe recevant la pirfénidone (1800 mg/j) par rap-ort au groupe recevant le placebo (—0,09 versus —0,16 L,

= 0,0416). Un autre essai de phase III est en cours auxtats-Unis (NCT01366209).

Une AMM européenne a été accordée à la pirféni-one (28/2/2011), qui a été commercialisée en France16/10/2012). Selon la Haute autorité de santé, le serviceédical rendu par la pirfénidone est faible et limité auxatients ayant une FPI confirmée cliniquement et radio-ogiquement et dont la CVF est ≥ 50 % et le DLco ≥

5 %. Elle apporte une amélioration du service médicalendu mineure (ASMR IV) chez les patients évalués danses essais, c’est-à-dire ceux définis ci-dessus. Le textee l’autorisation de mise sur le marché précise que le

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Fibrose pulmonaire idiopathique

traitement doit être instauré et surveillé par un médecinexpérimenté dans le diagnostic et le traitement de la FPI.La pirfénidone ne doit pas être administrée aux patientstraités par la fluvoxamine, ni aux patients présentant uneinsuffisance hépatique ou rénale sévère. La pirfénidoneest généralement bien tolérée. Les effets indésirables lesplus couramment observés pendant les études cliniquescomparant la pirfénidone à un placebo étaient les suivants :nausées (32,8 % vs 13,3 % avec le placebo), éruption cutanée(28,7 % vs 8,6 %), fatigue (22,3 % vs 13,3 %), diarrhée (21,7 %vs 13,5 %), dyspepsie (16,8 % vs 5,5 %), réaction de photo-sensibilité (12,2 % vs 1,7 %), et perte de poids (8 % vs 3 %)[63].

Ces effets secondaires peuvent conduire à une réduc-tion des doses ou à l’arrêt du médicament. La pirfénidonepeut également induire une augmentation des taux desenzymes hépatiques chez 4 % des patients environ. Chezles patients traités par la pirfénidone, un bilan hépa-tique doit être réalisé préalablement à l’instaurationdu traitement, puis tous les mois pendant les six pre-miers mois et tous les trois mois au-delà. Le tabagismeaugmentant l’activité des enzymes responsables du méta-bolisme de la pirfénidone, le patient doit cesser de fumeravant et pendant le traitement. L’association avec untraitement par oméprazole qui peut en théorie modifierla pharmacocinétique de la pirfénidone doit être évi-tée.

• Il est actuellement recommandé de traiter par lapirfénidone les patients présentant un diagnosticconfirmé de FPI légère à modérée (définie par uneCVF ≥ 50 % de la valeur théorique et une DLco ≥35 %) ; ce traitement doit être instauré et surveillépar un médecin expérimenté dans le diagnostic etle traitement de la FPI et nécessite une surveillancerégulière de la tolérance clinique et des taux desenzymes hépatiques ; le patient ne doit pas fumerpendant le traitement.

Faut-il réaliser la vaccination antigrippale etanti-pneumococcique chez un patient atteintde FPI ?

Il n’existe aucune étude spécifique concernant la pra-tique de ces vaccinations dans le contexte de la FPI. Ilest toutefois hautement probable que, comme les autrespatients présentant une pathologie respiratoire chronique,les patients atteints de FPI soient exposés à un risqueélevé s’ils développent une infection à pneumocoque ouune infection grippale. La vaccination anti-pneumococciquepeut être réalisée à l’aide du vaccin pneumococcique poly-osidique.

• Il est recommandé de réaliser la vaccination

antigrippale annuelle et la vaccination anti-pneumococcique chez les patients ayant undiagnostic confirmé de FPI.

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891

uelle est la place de l’oxygénothérapie chezn patient atteint de FPI ?

es preuves indirectes d’un effet bénéfique de’oxygénothérapie sont suggérées par les études menéeshez des patients atteints d’autres maladies pulmonaireshroniques avec hypoxémie. Deux études randomiséesontrôlées ont montré une augmentation de la survie chezes patients atteints de maladies pulmonaires obstructivest recevant une oxygénothérapie à long terme [65,66].es définitions de l’hypoxémie utilisées dans ces étudesnt été variables (PaO2 : 55—65 mm Hg). L’oxygénothérapiee longue durée est habituellement indiquée au cours de’insuffisance respiratoire chronique grave : PaO2 ≤ 55 mmHg7,3 kPa) (soit SaO2 ≤ 88 %) mesurée au repos en état stable

deux reprises ; ou PaO2 entre 55—60 mmHg (7,3—8,0 kPa)n présence de l’un au moins des critères suivants :olyglobulie (hématocrite > 55 %), signes d’hypertensionulmonaire, signes documentés d’insuffisance cardiaqueroite. L’oxygénothérapie de longue durée est habituelle-ent utilisée en cas de PaO2 ≤ 55—60 mmHg (7,3—8,0 kPa)esurée au repos en état stable à deux reprises. Les

ndications optimales de l’oxygénothérapie de longue duréeu cours de la FPI restent toutefois à préciser.

• Il est recommandé d’utiliser l’oxygénothérapie delongue durée chez les patients ayant un diagnosticconfirmé de FPI et présentant une hypoxémie sévèreau repos (insuffisance respiratoire chronique grave).

uelle est la place de la réhabilitationespiratoire chez un patient atteint de FPI ?

eux essais comparatifs ont démontré une amélioration dea distance de marche, des symptômes ou de la qualitée vie chez des patients atteints de FPI suivant un pro-ramme de réhabilitation respiratoire [67,68]. Les effetsénéfiques de la réadaptation respiratoire seraient plus mar-ués chez les patients ayant une forme avancée de FPI69]. Toutefois, dans une autre étude, les améliorations duest de marche de 6 minutes ont été d’autant plus pronon-ées que la maladie était moins sévère [70]. Il n’est pasémontré que le bénéfice de la réhabilitation respiratoireersiste à long terme. Selon une étude comparative japo-aise, les effets bénéfiques de la réhabilitation respiratoireont moins prononcés chez les patients atteints de FPI quehez ceux atteints de bronchopneumopathie chronique obs-ructive, mais sont néanmoins statistiquement significatifs71]. Dans une cohorte de 402 patients atteints de PID (donta FPI), la réhabilitation respiratoire a été suivie d’une amé-ioration moyenne du périmètre de marche de 6 minutes de6 ± 3 m, et d’une amélioration d’un score de santé physiquet mentale (SF-36), sans modification du score de dyspnée72]. Les modalités de la réhabilitation respiratoire restent

préciser ; elle peut inclure un réentraînement à l’effort,

n sevrage tabagique, une aide psycho-sociale, et des soinse support. Les indications de la réhabilitation respiratoirerennent en compte la déficience (limitation de la fonc-ion respiratoire), mais également l’incapacité (restriction

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’activité) et le handicap respiratoire (conséquence de laaladie sur le confort de vie).

• Il est proposé de prescrire un programme deréhabilitation respiratoire aux patients ayant undiagnostic confirmé de FPI et présentant unelimitation de leur capacité à l’exercice avec unhandicap significatif.

uelle est la place de la transplantationulmonaire chez un patient atteint de FPI ?

es données disponibles indiquent que la transplantationulmonaire améliore la survie des patients atteints de FPI àn stade avancé [73—75]. Selon les recommandations inter-ationales, la transplantation doit être envisagée chez lesatients de moins de 65 ans dont la DLco est < 39 % de laaleur théorique ou dont la CVF a diminué de ≥ 10 % en

mois [76]. On ne sait pas si le bénéfice de survie estifférent selon que la transplantation pulmonaire est uni-u bilatérale [77]. La limite d’âge de 65 ans environ (âgehysiologique) est relative et doit tenir compte des comorbi-ités. Il est conseillé d’informer précocement le patient dea transplantation pulmonaire. Une évaluation détaillée enue d’une transplantation pulmonaire doit avoir lieu dans unentre de transplantation notamment en cas d’aggravationbjective de la maladie, en tenant compte de l’importancee la déficience respiratoire.

• Il est recommandé d’envisager une transplantationpulmonaire dans les formes graves ou en casd’aggravation de la maladie chez tous les patientsayant un diagnostic confirmé de FPI et âgés de moinsde 65 ans environ. Il est recommandé d’informerprécocément le patient de la transplantationpulmonaire. Il est conseillé d’évaluer précocémentle patient dans un centre de transplantationpulmonaire.

ur quels critères porte-t-on le diagnostic’exacerbation aiguë de FPI ?

’exacerbation de fibrose pulmonaire idiopathique estaractérisée par une augmentation de la dyspnée nonxpliquée par une autre cause (infection par exemple),’installation aiguë (moins de 30 jours), chez un patientyant un diagnostic de FPI. Une exacerbation de FPI peutarement révéler la maladie. Le scanner thoracique de hauteésolution montre des opacités surajoutées aux anomaliesntérieures, en particulier des opacités en verre dépoli.ne aggravation de l’hypoxémie (diminution de 10 mmHg de

a PaO2) est habituelle. Les investigations complémentaires la recherche d’une cause d’aggravation respiratoire

en particulier infection respiratoire, embolie pulmonaire,nsuffisance cardiaque gauche ou trouble rythmique car-iaque), sont négatives. Elles peuvent comporter uncanner thoracique avec coupes millimétriques et recherche

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V. Cottin et al.

’embolie pulmonaire par angioscanner, une gazométriertérielle au repos, une échographie cardiaque, un exa-en cytobactériologique des expectorations, un dosagee NT-pro-brain natriuretic peptide, protéine C-réactive,-dimères, éventuellement procalcitonine, sérologies infec-ieuses (Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae,hlamydia pneumoniae), antigènes urinaires pneumococ-ique et de légionelle, anticorps anti-nucléaires (si nonecherchés antérieurement), et si l’état clinique du patient’autorise, un lavage broncho-alvéolaire (analyse microbio-ogique ; formule cytologique), une spirométrie, et un teste marche de 6 minutes. Il n’est habituellement pas réa-isé de biopsie pulmonaire vidéo-chirurgicale, qui comporteans ce contexte un risque souvent élevé ; elle montreraitn aspect de dommage alvéolaire diffus associé à un aspecte PIC (parfois associé à des lésions de pneumopathie orga-isée) [78].

• Il est recommandé de diagnostiquer uneexacerbation aiguë de FPI en cas d’aggravationrécente de la dyspnée depuis moins de 30 joursassociée à de nouvelles opacités pulmonaires àl’imagerie, et après avoir éliminé les autres causespossibles d’aggravation respiratoire (infection,embolie pulmonaire, insuffisance cardiaque gauchenotamment)

uel traitement peut-on proposer à un patientrésentant une exacerbation aiguë de FPI ?

es corticoïdes à posologie élevée sont couramment pres-rits pour le traitement des exacerbations de la FPI bienu’aucun essai contrôlé ne permette de juger de leurfficacité [79]. Des observations isolées ont suggéré unénéfice des immunosuppresseurs. La ciclosporine A a éga-ement été utilisée, sans résultats concluants. En l’absencee données fondées sur les preuves, les recommandationsnternationales sont en faveur de l’utilisation de la corti-othérapie par voie générale au cours des exacerbationsiguës de FPI. Le groupe d’études et de recherche sur lesaladies « Orphelines » pulmonaires (GERM« O »P) propose

’utilisation du cyclophosphamide intraveineux, un bénéficeyant été suggéré par quelques observations [80].

Un essai japonais comparant, dans le traitement de laPI, la corticothérapie seule à la corticothérapie associée

un traitement anticoagulant (warfarine au long cours ;éparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire lors’une hospitalisation) a suggéré une amélioration de laurvie, majoritairement associée à une moindre mortalitéospitalière [49]. Cette étude comportait des limites métho-ologiques importantes. Il n’y a pas de bénéfice démontré’un bénéfice des héparines de bas poids moléculaire auours des exacerbations aiguës de FPI, mais ce traite-ent est parfois utilisé. Depuis l’arrêt prématuré d’un essai

omparant la warfarine à un placebo en raison d’un surcroît

e mortalité (p = 0,005) et d’une prévalence élevée d’effetsecondaires, sans bénéfice apparent sur la progression dea FPI dans le groupe warfarine [50], le traitement anti-oagulant oral au long cours n’est pas recommandé dans la

893

• Il n’est pas recommandé d’utiliser la ventilationinvasive chez les patients ayant un diagnosticconfirmé de FPI et en état d’insuffisance respiratoireaiguë ou chronique. Il est possible d’utiliser laventilation invasive ou non invasive chez uneminorité de patients atteints de FPI et en étatd’insuffisance respiratoire aiguë, notamment si lepatient répond aux critères de transplantationpulmonaire selon la procédure de super-urgence, ouqu’il s’agit d’une exacerbation inaugurale de FPI.

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trouble ventilatoire restrictif (notamment siemphysème associé) ;

◦ si une évaluation précise du pronostic est jugée

Fibrose pulmonaire idiopathique

FPI (voir ci-dessus). Un traitement anticoagulant peut êtreprescrit en cas d’aggravation aiguë des symptômes et desuspicion de maladie veineuse thromboembolique.

• Il est proposé d’utiliser les corticoïdes à posologieélevée pour traiter les exacerbations aiguës de laFPI.

• Il est possible d’utiliser le cyclophosphamideintraveineux pour traiter les exacerbations aiguës dela FPI.

• Il n’y a pas de données suffisantes concernantl’utilisation d’héparine de bas poids moléculairepour traiter les exacerbations aiguës de FPI.

Quelle est la place de la ventilation invasiveet de la ventilation non invasive chez unpatient atteint de FPI ?

Plusieurs études conduites sur de petits effectifs évaluant laventilation mécanique chez des patients atteints de FPI et eninsuffisance respiratoire aiguë ont montré un taux de morta-lité hospitalière très élevé [81—90]. Les critères d’inclusionétaient variables ; deux de ces études ont inclus des patientsprésentant une insuffisance respiratoire aiguë d’étiologieinconnue [78,84]. Une étude représentative de 23 patientsatteints de FPI et présentant une insuffisance respiratoireaiguë nécessitant une ventilation mécanique a montré untaux de mortalité hospitalière de 96 % [83]. Une revue sys-tématique de la ventilation mécanique chez 135 patientsatteints de FPI et présentant une insuffisance respiratoireaiguë (liée ou non à une exacerbation aiguë de FPI) a décritun taux de mortalité hospitalière élevé de 87 % [91].

Compte tenu de la forte mortalité associée à la ven-tilation mécanique dans la FPI, ce traitement ne devraitêtre utilisé qu’après avoir été discuté avec les patientset leurs aidants (idéalement, à l’avance lors d’une pré-cédente visite) des objectifs thérapeutiques, concernantnotamment la réduction de souffrances inutiles. Les mesuresde réanimation sont justifiées lorsqu’existe un projet detransplantation pulmonaire ou qu’une cause réversibled’aggravation a été identifiée.

Il existe très peu de données concernant la ventilationnon invasive au cours de la FPI. Une étude rétrospec-tive incluant quelques patients présentant une exacerbationaiguë de FPI suggère que, dans ce contexte, la ventilationnon invasive peut être préférée à la ventilation invasive sansaccroître la mortalité [92].

Faut-il rechercher (et comment) unehypertension pulmonaire au cours de la FPI ?

L’hypertension pulmonaire précapillaire est définie par unepression artérielle pulmonaire moyenne ≥ 25 mmHg et unepression artérielle pulmonaire d’occlusion ≤ 15 mmHg mesu-rée par cathétérisme cardiaque droit. Une hypertension

pulmonaire précapillaire est présente chez 10 % environdes patients atteints de FPI au moment du diagnostic,et chez 30—45 % lors du bilan pré-transplantation pulmo-naire [93]. L’hypertension pulmonaire est sévère (pression

rtérielle pulmonaire moyenne ≥ 40 mmHg) chez 2—9 % desatients atteints de FPI [35—40,94,95]. Lorsqu’elle est pré-ente, l’hypertension pulmonaire précapillaire est associée

une augmentation de la mortalité [95], de la dyspnée,e l’incapacité à l’exercice, à une altération de la DLco etne hypoxémie plus marquée, et à un risque d’exacerbationiguë de FPI [96]. L’échographie cardiaque est l’examenon invasif de première intention pour la détection de’hypertension pulmonaire ; néanmoins l’échographie car-iaque avec doppler ne permet d’évaluer la pressionrtérielle pulmonaire systolique que chez la moitié environes patients [97], peut sous-estimer ou surestimer la pres-ion pulmonaire [97,98], et les valeurs prédictives positivest négatives pour le diagnostic d’hypertension pulmonaireont faibles [99]. D’autres approches ont été proposées,ais elles peuvent aussi être prises en défaut (scanner tho-

acique [100], dosage de BNP [101], score prédictif [102]).e cathétérisme cardiaque droit permet de distinguer’hypertension pulmonaire précapillaire d’une hypertensionost-capillaire, notamment liée à une insuffisance cardiaque

fonction systolique préservée. Les indications du cathété-isme cardiaque droit au cours de la FPI reposent sur un avis’experts [93].

• Il est proposé de pratiquer une échographiecardiaque au diagnostic et annuellement à larecherche d’une hypertension pulmonaire chez lespatients présentant une FPI.

• Il est proposé de réaliser un cathétérismecardiaque droit pour diagnostiquer une hypertensionpulmonaire chez les patients ayant un diagnosticconfirmé de FPI dans les situations suivantes :◦ en cas d’évaluation pré-transplantation ;◦ en cas d’aggravation clinique,de limitation à

l’exercice, de diminution de la DLco (notammentsi DLco < 40 % de la valeur théorique), et/oud’hypoxémie disproportionnées par rapport au

essentielle ;

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◦ en cas de suspicion d’hypertension pulmonaireprécapillaire sévère à l’échographie cardiaque (fluxd’insuffisance tricuspide > 3,5 m/s) et de discussionde traitement de l’hypertension pulmonaire ;

◦ en cas de doute pour une cardiopathie gauche àfonction systolique préservée.

omment faut-il prendre en charge’hypertension pulmonaire au cours de la FPI ?

l existe peu de données sur le traitement de l’hypertensionulmonaire précapillaire chez les patients atteints de FPI.ne hypertension pulmonaire au cours de la FPI doit faireechercher une autre cause que la FPI : une maladie veineusehromboembolique, un syndrome d’apnées obstructives duommeil, et/ou une insuffisance cardiaque gauche, donta prévalence est augmentée au cours de la FPI. Il estécessaire de corriger une éventuelle hypoxémie de repos.ne épreuve de remplissage est utile en cas de douteour une insuffisance cardiaque gauche (notamment à fonc-ion systolique préservée). La transplantation pulmonaireu cardiopulmonaire doit être envisagée selon l’âge et lesomorbidités.

Une étude rétrospective du traitement par’époprosténol intraveineux ou le bosentan oral chez9 patients présentant une pneumopathie interstitielle etne hypertension pulmonaire (dont huit atteints de FPI)

suggéré une amélioration de la qualité de vie et de laistance de marche de 6 minutes sur une période de 6 mois103].

Une amélioration de l’hémodynamique pulmonaire,près administration d’une dose unique de sildénafil,ans augmentation du débit de shunt ni aggravation de’oxygénation, a été rapportée [104]. Deux études prospec-ives non contrôlées du sildénafil, conduites chez quelquesatients présentant une FPI et une hypertension pulmonaire,nt rapporté une amélioration de la distance de marchet de l’hémodynamique pulmonaire en 8 à 12 semaines105,106]. Dans l’essai contrôlé randomisé STEP, comparantn traitement de 12 semaines par le sildénafil ou un placebo,ucune différence significative concernant l’améliorationu test de marche de 6 minutes (critère principal) n’a étébservée en faveur du sildénafil [107]. Le sildénafil a tou-efois amélioré significativement l’oxygénation artérielle,a DLco, la dyspnée et la qualité de vie, et pourrait êtretile chez les patients ayant une dysfonction ventriculaireroite à l’échocardiographie [108]. Cet essai ne précisaitas la proportion de patients présentant une hypertensionulmonaire.

Une étude pilote non contrôlée a évalué le riociguat, sti-ulateur soluble de la guanylate cyclase, chez des patients

tteints de pneumopathie interstitielle et d’hypertensionulmonaire précapillaire [109]. Une amélioration du débitardiaque et une diminution des résistances vasculairesulmonaires ont été observées, mais la pression arté-

ielle pulmonaire moyenne est restée inchangée, suggérantn effet vasodilatateur non spécifique de la circulationulmonaire. Un essai contrôlé randomisé, ARTEMIS-IPF61], a montré un effet défavorable de l’ambrisentan,

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V. Cottin et al.

ntagoniste des récepteurs A de l’endothéline-1, sur leritère principal d’évalution (délai jusqu’au décès ou’aggravation fonctionnelle respiratoire) et un taux pluslevé d’hospitalisation pour complications respiratoires ; unssai évaluant l’ambrisentan au cours de la FPI, ARTEMIS-H (Study of ambrisentan in subjects with pulmonaryypertension associated with idiopathic pulmonary fibro-is. ClinicalTrials.gov identifier NCT00879229), a été arrêtérématurément du fait de l’échec de l’essai ARTEMIS-IPF.’ambrisentan est donc contre-indiqué au cours de la FPI.

• Chez les patients atteints de FPI et présentantune hypertension pulmonaire, il est recommandé derechercher et de corriger une hypoxémie de repos,une maladie veineuse thromboembolique, et uneinsuffisance cardiaque gauche. La transplantationpulmonaire doit être envisagée.

• Chez les patients atteints de FPI et présentant unehypertension pulmonaire précapillaire modérée(pression artérielle pulmonaire moyenne ≤35—40 mmHg au repos), il n’est pas recommandé deprescrire un traitement spécifique de l’hypertensionpulmonaire.

• Chez les patients atteints de FPI et présentant unehypertension pulmonaire précapillaire sévère(pression artérielle pulmonaire moyenne ≥35—40 mmHg au repos), il est possible de prescrire untraitement spécifique de l’hypertension pulmonaire,de préférence par le sildénafil et dans un centrespécialisé, si l’hypertension pulmonaire est jugéeresponsable d’une aggravation des symptômes.

• Chez les patients atteints de FPI et présentant unehypertension pulmonaire précapillaire sévère(pression artérielle pulmonaire moyenne ≥35—40 mmHg au repos), il est recommandé dene pas prescrire l’ambrisentan.

aut-il rechercher (et comment) un refluxastro-œsophagien au cours de la FPI ?omment faut-il prendre en charge le refluxastro-œsophagien au cours de la FPI ?

e reflux gastro-œsophagien (RGO), très fréquent chez lesatients atteints de FPI, notamment en raison d’une forterévalence des hernies hiatales dans cette population [110]st asymptomatique dans la moitié des cas [7,111,112].e RGO est particulièrement fréquent lorsque la fibrosest radiologiquement asymétrique [113]. Le RGO est unacteur de risque d’inhalation, cause connue de pneu-opathie pouvant contribuer, notamment lorsqu’il s’agite micro-inhalations asymptomatiques mais itératives, à’inflammation chronique des voies respiratoires et à labrose [114]. Deux séries rétrospectives décrivent une stabi-

isation de la fonction pulmonaire et des besoins en oxygènessociée au traitement médical ou chirurgical du reflux

astro-œsophagien [53,115]. Selon une autre étude rétros-ective, le traitement médical du RGO par inhibiteurs de laompe à protons ou antagonistes des récepteurs H2 seraitn facteur indépendant d’augmentation de la survie chez

895

DLco ne permet pas d’évaluer précisément le pronostic[123].

Il n’y a pas de données permettant actuellementde recommander une prise en charge particulière del’emphysème au cours de la FPI. Il n’y a pas de données per-mettant de recommander une prise en charge de la fibroseau cours du syndrome emphysème-fibrose. Le traitementmédical éventuel (pirfénidone, NAC en monothérapie) doitêtre évalué individuellement en tenant compte des effetssecondaires, de l’absence de donnée concernant le bénéficepotentiel du traitement dans cette indication, et de la diffi-culté de juger de l’évolution de la maladie (peu de variationde la CVF). L’évaluation multidisciplinaire ne permet pasdans tous les cas de retenir un aspect de PIC ; il peut s’agird’un autre aspect de PID idiopathique avec emphysème ;l’emphysème associé rend difficile l’analyse de l’aspect enrayon de miel.

• Il est recommandé de rechercher des signesd’emphysème sur le scanner thoracique de hauterésolution pratiqué pour le diagnostic de FPI,pour ne pas sous-estimer la sévérité du syndromeemphysème-fibrose pulmonaire lorsque les volumessont préservés. Lorsqu’existe un emphysème, il estproposé de le prendre en charge comme au coursde la bronchopneumopathie chronique obstructive,incluant la prescription de bronchodilatateursinhalés. Il n’y a pas de donnée permettantde recommander un traitement univoque dela fibrose pulmonaire en cas d’emphysèmeassocié.

Faut-il rechercher (et comment) un syndromed’apnées obstructives du sommeil au cours dela FPI ?

Plusieurs études conduites sur de petites séries ont montréune fréquence élevée des apnées obstructives du sommeilchez les patients atteints de FPI [124—126]. Une étudeconduite chez 50 patients atteints de FPI a montré que 88 %d’entre eux présentaient un syndrome d’apnées obstructivesdu sommeil [127]. L’interrogatoire s’est révélé beaucoupmoins sensible que la polysomnographie pour établir cediagnostic. Une obésité n’est pas toujours présente. Néan-moins, l’importance clinique de rechercher un syndromed’apnées du sommeil n’est pas démontrée, en particulierchez les individus ne présentant pas de symptômes d’apnéesdu sommeil.

• Il est recommandé de pratiquer une polygraphieventilatoire pour rechercher un syndrome d’apnéesobstructives du sommeil chez les patients ayant un

Fibrose pulmonaire idiopathique

les patients atteints de FPI [116]. Les faiblesses méthodo-logiques de cette étude, mais aussi l’intérêt de cet axe derecherche ont été soulignés [79,117].

Il convient toutefois de tenir compte du risque accru depneumonie et d’ostéoporose lié à la suppression de l’aciditégastrique par les inhibiteurs de la pompe à protons [118].Les données disponibles ne permettent pas de recommanderune prise en charge différente du reflux gastro-œsophagienchez les patients atteints de FPI par rapport à la populationgénérale [118], mais incitent à une vigilance particulièrevis-à-vis d’un possible reflux et une prise en charge active.La place éventuelle du traitement chirurgical du refluxet de la prise en charge du reflux non acide n’est pasconnue. L’association pirfénidone—oméprazole doit êtreévitée.

• Il est proposé de rechercher à l’interrogatoire unantécédent ou des symptômes de reflux gastro-œsophagien chez tous les patients ayant undiagnostic confirmé de FPI. Lorsqu’existe unesuspicion de reflux gastro-œsophagien, il estproposé de l’explorer et de le traiter selon lesrecommandations spécifiques.

Faut-il rechercher (et comment) l’emphysèmeau cours de la FPI ? Comment faut-il prendreen charge l’emphysème au cours de la FPI ?

L’existence d’un emphysème associé à la FPI modi-fie la présentation clinique (aggravation de la dyspnée)et l’exploration fonctionnelle respiratoire : comparés auxpatients n’ayant pas d’emphysème, les patients présentantune FPI et un emphysème ont des volumes pulmonairespréservés, un transfert du CO plus abaissé, et des besoinsen oxygène plus importants. Cette présentation consti-tue un syndrome maintenant bien individualisé (syndromed’emphysème et fibrose combinés ; combined pulmonaryfibrosis and emphysema syndrome). Des données rétros-pectives suggèrent que l’évolution des patients atteints dece syndrome est plus défavorable que celle des patientsatteints de FPI seule [119,120] mais il n’existe pas dedonnées fiables permettant d’affirmer que l’emphysèmemodifie la survie. Le diagnostic de syndrome emphysèmeet fibrose permet de ne pas attribuer la conservationdes volumes et débits pulmonaires à tort à une formelégère de FPI. L’hypertension pulmonaire est particuliè-rement fréquente chez les patients atteints de syndromeemphysème-fibrose, et représente le principal facteur pré-dictif de mortalité [121]. Les analyses avec ajustementsur la présence ou l’absence d’une hypertension pulmo-naire n’ont pas montré d’effet significatif de l’emphysèmesur la survie [121]. Des données limitées suggèrent quel’oxygénothérapie au long cours peut être utile chez lespatients atteints de syndrome emphysème-fibrose [119].

Les patients présentant un syndrome emphysème-fibroseont des variations longitudinales de CVF et de DLco plusfaibles que les patients atteints de FPI sans emphy-sème [122] ; le suivi individuel de la CVF et de la

diagnostic confirmé de FPI s’il existe des signescliniques évocateurs de syndrome d’apnées dusommeil.

896 V. Cottin et al.

Comment faut-il prendre en charge unsyndrome d’apnées obstructives du sommeilau cours de la FPI ?

Il n’existe aucune donnée permettant d’établir unerecommandation concernant le traitement des apnées obs-tructives du sommeil chez les patients atteints de FPI.Les données concernant l’utilisation de dispositifs extra-thoraciques à pression négative chez ces patients sonttrop limitées pour pouvoir les recommander en routine[128,129]. Les données disponibles ne permettent pas derecommander une prise en charge différente du syndromed’apnées du sommeil chez les patients atteints de FPI parrapport à la population générale [130].

• Il n’y a pas de données spécifiques concernant laprise en charge du syndrome d’apnées du sommeilau cours de la FPI.

• Lorsqu’il est présent chez les patients ayant undiagnostic confirmé de FPI, il est proposé de traiterun syndrome d’apnées obstructives du sommeilselon les recommandations habituelles en vigueur endehors de la FPI.

Comment faut-il traiter les symptômes aucours de la FPI (toux, dyspnée) ?

Des données limitées suggèrent que les corticoïdes oraux etla thalidomide peuvent atténuer la toux chronique associéeà la FPI [48,131,132]. L’utilisation des corticoïdes oraux àposologie élevée, et de la thalidomide, est déconseillée dufait de leur mauvaise tolérance. Les dérivés morphiniquesà faible posologie peuvent être utilisés en cas de dyspnéeimportante en surveillant attentivement les effets secon-daires de ce traitement [133].

Une étude conduite sur de faibles effectifs a montré uneamélioration de la capacité d’exercice chez les patientsatteints de FPI et recevant une oxygénothérapie en raisond’une hypoxémie au repos [134]. Selon deux études rétros-pectives, l’oxygénothérapie ambulatoire peut augmentersignificativement les performances au test de marche de6 minutes et la dyspnée chez les patients atteints de FPI[135,136]. Dans ces deux études, le débit d’oxygène étaitaugmenté par paliers successifs jusqu’à ce que la saturationpercutanée en oxygène soit ≥ 88 % ou 90 %. Les modalitésoptimales de l’oxygénothérapie chez ces patients restenttoutefois à préciser.

• Il est possible de prescrire transitoirement unecorticothérapie orale à faible posologie chez lespatients atteints de FPI et présentant une touxsèche invalidante non améliorée par la codéine, enévaluant son efficacité et sa tolérance.

• Il est possible de prescrire une oxygénothérapie dedéambulation chez les patients ayant un diagnosticconfirmé de FPI et présentant une dyspnée d’effortimportante et une désaturation à l’effort (saturationpercutanée en oxygène < 88 % lors des activitésquotidiennes ou d’un exercice standardisé comme untest de marche de 6 minutes).

• Il est possible de prescrire des dérivés morphiniquesà faible dose chez les patients atteints de FPI etprésentant une dyspnée importante, en l’absenced’hypercapnie, et en évaluant leur efficacité et leurtolérance.

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ans le cadre du suivi d’un patient ayant uniagnostic confirmé de FPI, quels examensaut-il réaliser et à quelle fréquence ?

e suivi des patients permet d’identifier l’aggravation desymptômes, de suivre l’aggravation de la maladie pares épreuves fonctionnelles respiratoires, de mettre enoute les interventions thérapeutiques appropriées en tempspportun, de prendre en compte les comorbidités, et’envisager une transplantation pulmonaire lorsque celle-ciemble indiquée.

En l’absence d’une autre cause identifiable, la présencee l’un des changements suivants évoque une aggravatione la maladie [31,35] :dyspnée croissante ;diminution croissante de la CVF (notamment de 10 % ouplus en valeur absolue ou relative) ;diminution croissante de la DLco (notamment de 15 % ouplus en valeur absolue ou relative) ;aggravation des signes tomodensitométriques de fibrosepulmonaire ;exacerbation aiguë de la maladie.

Il n’y a pas donnée disponible permettant de recom-ander la fréquence de réalisation du scanner thoracique

ors du suivi. Il semble néanmoins légitime de le renou-eler notamment en cas de suspicion d’exacerbationiguë de FPI car il participe au diagnostic de cetteomplication, en cas de modification clinique inexpli-uée, de suspicion clinique ou radiologique de cancerronchique, et lors de l’évaluation pour transplantation pul-onaire.L’espacement des visites de suivi peut être de 3 à

mois (Tableau 6). Ces visites doivent être effectuéesn centre spécialisé (Centre de Référence, Centre deompétences ou service hospitalier spécialisé dans lesneumopathies interstitielles diffuses) au moins annuel-ement ou de facon plus rapprochée en cas de dété-ioration. Des visites tous les 3 mois doivent être

ffectuées à proximité du domicile du patient en alter-ance avec un centre spécialisé, préférentiellement danse cadre d’un réseau de soins formel ou informelmpliquant le médecin traitant et le pneumologue trai-ant.

Fibrose pulmonaire idiopathique

Tableau 6 Principaux examens utiles lors du diagnosticet au cours du suivi de la FPI.

Au diagnostic de la FPISystématiques

Scanner thoracique de haute résolutionCapacité vitale forcée, capacité de transfertdu monoxyde de carboneÉchographie cardiaque avec dopplerAnticorps anti-nucléairesAnticorps anti-peptides cycliques citrullinésFacteur rhumatoïdeNumération formule sanguineProtéine C-réactiveCréatininémieTransaminases, gamma-glutamyltransférase,phosphatases alcalines

ParfoisBiopsie pulmonaire vidéo-chirurgicaleéventuelle (voir texte)Formule cytologique sur lavagebroncho-alvéolaire (voir texte)Capacité pulmonaire totale, gazométrieartérielle en air au reposTest de marche de 6 minutes avec mesure desaturation percutanée en oxygène

Selon le contexteAnalyse génétique (voir texte)Anticorps anticytoplasme des polynucléairesneutrophilesAnticorps anti-SSA, anti- SSBAnticorps anti-centromères,anti-topoisoméraseAnticorps anti-Mi-2, anti-U3RNP,anti-ARNt-synthétasesCréatine phosphokinaseAnticorps anti-thyroïdePrécipitines (selon exposition)Recherche d’agents infectieux par lavagebroncho-alvéolaireÉlectrophorèse des protéines sanguines,immunoélectrophorèse des protéines,immunofixation urinaire, cryoglobulinémieRecherche d’un reflux gastro-œsophagienRecherche d’un syndrome d’apnées dusommeil

Au cours du suiviTous les 3 à 6 mois

Capacité vitale forcée, capacité de transfertdu monoxyde de carbone

Selon le contexteScanner thoraciqueÉchographie cardiaque avec dopplerCapacité pulmonaire totaleGazométrie artérielle en airCathétérisme cardiaque droit (voir texte)

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• Il est recommandé d’effectuer au minimum unexamen clinique et une exploration fonctionnellerespiratoire comportant une mesure de CVF tousles 3 à 6 mois chez les patients ayant un diagnosticconfirmé de FPI. Il est proposé de réaliser un scannerthoracique en cas de suspicion d’exacerbationaiguë de FPI, de modification clinique inexpliquée,de suspicion de cancer bronchique, et en casd’évaluation pour transplantation pulmonaire.

ans le cadre du suivi d’un patient ayant uniagnostic confirmé de FPI, existe-t-il unisque accru de cancer bronchique ?

lusieurs études ont montré la fréquence élevée du cancerronchique au cours de la FPI, et du syndrome emphysème etbrose pulmonaires. En comparaison à la population géné-ale, le risque relatif de cancer bronchique au cours de laPI est de 7,31 (intervalle de confiance à 95 % : 4,47-11,93)137]. La prévalence du cancer bronchique au cours de la FPIst comprise entre 4,4 et 9,8 % [137—139]. Dans une étudeétrospective de cohorte, le risque cumulé de développer unancer bronchique a atteint 55 % à 10 ans [140]. Les donnéesisponibles ne permettent pas de proposer un dépistage duancer bronchique au cours de la FPI, mais le médecin enharge du suivi doit être informé de sa fréquence afin d’enenir compte en cas de modification clinique ou radiologiquevocatrice.

Les données disponibles ne permettent pas de recom-ander une prise en charge spécifique du cancer bronchique

u cours de la FPI ; la prise en charge du cancer bron-hique est rendue plus difficile par l’existence d’unePI, et du risque d’insuffisance respiratoire aiguë et/ou’exacerbation aiguë lors des traitements du cancer (exé-èse chirurgicale, radiothérapie, chimiothérapie) [141].

• Il est proposé d’informer le médecin en charge dusuivi de la fréquence du cancer bronchique chez lespatients ayant un diagnostic confirmé de FPI.

• Il est recommandé de conseiller au patient de cesserde fumer s’il est fumeur et de l’informer sur lesmoyens d’aide au sevrage tabagique.

• Chez les patients ayant un diagnostic confirmé deFPI et présentant un cancer bronchique, il estrecommandé de prendre en compte la FPI dans leschoix thérapeutiques.

aut-il rechercher d’autres comorbidités chezn patient ayant un diagnostic confirmé dePI ?

u cours de la FPI, plusieurs études ont montré la fréquence

levée de comorbidités notamment liées au tabagismeelles que pathologies cardiovasculaires, maladie veineusehromboembolique, diabète, et dépression [141]. Les don-ées disponibles ne permettent pas de recommander de

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épistage systématique de ces comorbidités, mais il estmportant d’en informer le médecin traitant en chargeu suivi (médecin généraliste ou pneumologue suivant’organisation des soins).

• Il est proposé de rechercher des comorbidités(pathologies cardiovasculaires, maladie veineusethromboembolique, diabète, dépression) chez lespatients ayant un diagnostic confirmé de FPI, et d’eninformer le médecin traitant en charge du suivi.

éclarations d’intérêts

. Cottin : investigateur principal et/ou membre de comi-és (steering committee, advisory committee) d’essaishérapeutiques sur la fibrose pulmonaire idiopathique, parti-ipation à des comités scientifiques sur la fibrose pulmonairediopathique, et financement de participation à des congrèsar les laboratoires Actélion, Boehringer Ingelheim, Gilead,t Intermune.

D. Israel-Biet : participation à des congrès et groupes’experts (Intermune ; Boehringer Ingelheim). Investigateurrincipal d’essais cliniques promus par ces deux groupes.

J. Cadranel a recu des honoraires d’Intermune (Actionse formation, et groupe d’experts) et a participé commenvestigateur dans des essais cliniques de Boerhinger Ingel-eim et Intermune sans compensation financière.

J.C. Dalphin : 1 : participation à un groupe d’expertsémunérée par le Laboratoire Intermune. 2 : investigateurans un essai clinique dont le promoteur est le laboratoirentermune.

G. Ferreti : Actelion, modalités du diagnostic de laibrose Pulmonaire Idiopathique : 7ème Journée Francaisee l’HTAP. Pullman Paris Bercy, les 3-4 décembre 2009. Ses-ion Fibrose Pulmonaire Idiopathique.

R. Kessler : Almirall, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim,abre, Gilead, GlaxoSmithKline, Holaira, Intermune, Novar-is, Nycomed-Takeda, Pfizer, PneumoRX, Roche.

S. Kouzan : financement congres SPLF 2013 par GSK,ongres Alvéole 2012 par Agiradom, congres SPLF 2012 parovartis, congres SPLF 2011 par Boerhinger Ingelheim.

S Marchand Adam : investigateur principale dans unetude dont le promoteur est le laboratoire Intermune, par-icipation à un groupe d’expert (laboratoire Intermune),rganisation de FMC (laboratoire Intermune).

M. Reynaud-Gaubert : aide logistique de l’industrie phar-aceutique concernée par le traitement de la fibroseulmonaire idiopathique pour participation à des congrèse la spécialité : Intermune, Actelion, Boehringer, membreu Board Intermune (groupe d’experts).

D. Valeyre : investigateur principal et/ou membre deteering committees des essais INSPIRE et CAPACITY (Inter-une) ; BUILD I et III et MUSIC (Actelion) et BIBF

Boeringher-Ingelheim). Participation à des comités scien-

ifiques Européen ou Francais sur la fibrose pulmonairediopathique supportés par Intermune et Actélion ; finance-ents de déplacements et logement dans les congrès de

’ATS, l’ERS et le CPLF par différentes compagnies.

V. Cottin et al.

P. Delaval : laboratoire Intermune, board Intermune.B. Wallaert : laboratoire Intermune (symposium au

PLF, Investigateur d’essai clinique Pirfenidone), laboratoireoehringer (investigateur essai clinique BIBF), laboratoirectelion (essai clinique MUSIC).

B. Aguilaniu : honoraires INTERMUNE : BoardIRFENIDONE—Communication, honoraires Boerhinger

ngelheim : Essai Thérapeutique—Communication.Bruno Crestani a participé en tant qu’investigateur à

es essais thérapeutiques dans la fibrose pulmonaire idiopa-hique, a recu des subventions de recherche provenant duaboratoire Intermune pour son unité de recherche, a recues honoraires en tant qu’orateur ou membre de conseilcientifique pour Boehringer Ingelheim, Intermune, Sanofiventis.

G.Prevot : laboratoire Boehringer, laboratoire Intermune.F. Lebargy : investigateur principal à l’essai BIBF (Boeh-

inger Ingelheim), investigateur principal pour l’étudeASSPORT (Intermune), modérateur à la première journéeationale sur la fibrose pulmonaire (Intermune).

J.F. Cordier : investigateur d’essais thérapeutiques sur labrose pulmonaire idiopathique, rémunération pour présen-ation en symposium, et financement de participation à desongrès par les laboratoires Boehringer Ingelheim, Gilead,t Intermune.

Depuis la soumission de cet article a été publiée la révi-ion de la classification des pneumopathies interstitiellesdiopathiques :

Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE Jr, Lynch DA,icholson AG, Ryerson CJ, Ryu JH, Selman M, Wells AU,ehr J, Bouros D, Brown KK, Colby TV, Collard HR, CordeiroR, Cottin V, Crestani B, Drent M, Dudden RF, Egan J, Fla-erty K, Hogaboam C, Inoue Y, Johkoh T, Kim DS, Kitaichi M,oyd J, Martinez FJ, Myers J, Protzko S, Raghu G, Richeldi, Sverzellati N, Swigris J, Valeyre D ; ATS/ERS Committeen Idiopathic Interstitial Pneumonias. An official Americanhoracic society/European respiratory society statement:pdate of the international multidisciplinary classificationf the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Critare Med 2013 Sep 15;188(6):733—48.

nnexe 1. Matériel complémentaire

e matériel complémentaire accompagnant la versionn ligne de cet article est disponible sur http://www.ciencedirect.com et http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.013.09.007.

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