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Régression de la cirrhose et bénéfices du traitement Jean-Charles Nault Cours DES 13/02/2009

Régression de la cirrhose et bénéfices du traitement · Hépatite C aiguë Cirrhose Hépatite C chronique CHC Autres complications Guérison 75-80 % 15-20 % Décès Missiha S,

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Régression de la cirrhose et bénéfices du traitement

Jean-Charles Nault

Cours DES 13/02/2009

Hépatite C aiguë

Cirrhose

Hépatite C chronique

CHC Autres complications

Guérison 15-20 % 75-80 %

Décès Missiha S, Heathcote J D Disease progression in chronic hepatitis C gastroenterology 2008

20-40 %

Age à l’infection

Homme

OH / insulino-résistance

Co-infection VHB/VIH

Tabac / cannabis

Activité / fer

Années 0

20

30 20-30 %

Le dogme

•  Description initiale par Laennec dans « traité de l’auscultation » en 1819

•  Cirrhose « kirros » en grec (« jaune»)

LA CIRRHOSE EST UN ETAT IRREVERSIBLE « fossil stability »

Popper H Hepatic fibrosis and collagen metabolism in the liver 1975

Effet histologique du traitement antiviral

Les critères mous ?

Après traitement

Poynard T, et al. Gastroenterology 2002

La fibrose hépatique régresse lorsque l’activité nécroinflammatoire des hépatites est supprimée

F2-F3-F4 lors de la première biopsie

Progression de la fibrose

Avant traitement médiane (IC 95%)

Après traitement médiane (IC 95%)

Non-répondeurs 0,139 (0,104; 0,160) 0 (-0,515; 0)

Répondeurs 0,122 (0,105; 0,141) -0,594 (-0,492;-0,667)

Analyse poolée de 4 études randomisées (INF +/- ribavirine)   3010 patients naïfs dont 5 % (153) de cirrhoses  Amélioration de la fibrose : 25 %  Associée à la réponse virale prolongée

Régression de la cirrhose •  593 patients VHC dont 487 traités par INF •  37 % de réponse virale prolongée •  Réduction de la progression de la fibrose si RVP

(- 0.60 +/- 0.07) •  Régression de la cirrhose (associée à la RVP) :

17 % des cas

Shiratori Y, et al. Ann Intern Med 2000

La cirrhose peut régresser après réponse

virale prolongée

Réversibilité de la cirrhose VHC

•  64 cirrhotiques traités par INF +/- ribavirine •  Régression de la cirrhose : régression à F2 ou moins •  7.8 % de régression (4 répondeurs prolongés et 1

rechuteur) •  2 régressions sur 4 transplantés (analyse macro)

•  Arguments biologiques (TP, plaquettes,albumine), radiologiques (dysmorphie hépatique) et de marqueurs non invasifs (acide hyaluronique, procollagene type 3) en faveur de la régression de la cirrhose Serpaggi J, Carnot F, Pol S, et al. Human Pathol 2006

Pol S, Carnot F, Brechot C, et al. Human pathol 2004

Réversibilité de la cirrhose METAVIR F4 avant traitement

METAVIR ≤ F2 lors de la PBH de suivi

Shiratori Y et al. 2000 HCV 9/54 patients (17%)

Poynard T et al. 2002 HCV 52/153 patients (34%)

Pol S et al. 2004 HCV 8/68 patients (foie explanté : 3/8) (12%)

Serpaggi J et al. 2006 HCV, HBV, HAI 14/113 patients (12%)

Hadziyannis S et al. 2007 HBV 14/22 patients (64%)

Maylin S et al. 2008 HCV 3/14 patients (21 %)

Comment évaluer l‘involution de la cirrhose ?

•  Hétérogénéité inter observateur ( F3 vs cirrhose) French METAVIR Group Hepatology 1993

  30 biopsies hépatiques évaluées par 10 anatomopathologistes

  Erreur F3 vs F4 = 20 %

•  Distribution hétérogène de la fibrose Regev A, et al. Am J gastro 2002

  Biopsies laparoscopiques des 2 lobes du foie chez 124 patients

  33 % de différences d’un stade de fibrose entre les 2 lobes   F3 dans un lobe et cirrhose dans l’autre lobe : 14 %

Erreur d’échantillonnage

Régression de la cirrhose F4 F2

Les écueils •  Variable en fonction de la longueur de la biopsie

Bedossa P, et al. Hepatology 2003   Fibrose évaluée par Metavir vs analyse numérique   Erreur sur F4 : 20 % si 15 mm VS 10 % si 25 mm

•  Variable en fonction du type d’aiguille ! Sherman K, Am J gastro 2007

•  Et les autres composants de la cirrhose : nodules de régénération ? Shunt vasculaire ?

•  Marqueurs non-invasifs : non validés

Régression de la cirrhose

Diminution jusqu’au stade F2

Biopsie de longueur suffisante (> 15 mm)

Quel est le bénéfice clinique du traitement antiviral ?

Les critères «durs »

Effet du traitement sur les complications et la mortalité

Complications Mortalité

P < 0.05 RVP + RVP - RVP + RVP -

El Braks,et al 2007 2 % 31 % 0 % 26 %

Bruno S, et al 2007 0,5 % 30 % 1 % 12 %

Veldt B, et al. 2007 9 % 28 % 4 % 12 %

  Veldt B, Heathcote J, et al. Ann Intern Med 2007   479 patients VHC traités par INF : 29 % réponse virale prolongée

Complications Décès

Et le carcinome hépatocellulaire ?

 90 patients avec cirrhose C randomisés entre IFN alpha et placebo

Nishiguchi S, Kuroki T, Otani S, et al. Lancet 1995

P = 0.002

Effet du traitement antiviral sur l’histologie, les complications

et la mortalité Flash-back / Flash-forward

•  Analyse rétrospective de 97 patients cirrhotiques VHC + suivi pendant 118 mois [86-138]

•  41 % de réponse virale prolongée •  17 % de régression de cirrhose ( 2 points

Metavir) dont 94 % de RVP

Mallet V, Gilgenkrantz H, Pol S, et al. Ann Int Med 2008

Incidence du CHC p

Régression + 0 % 0.036

Régression - 22 %

RVP + 8 % 0.09

RVP - 23 %

Effet du traitement sur les complications et la mortalité

•  Absence de décès (0 % vs 28 %) si régression de la cirrhose p = 0.01 •  MAIS persistance de décès (8 % vs 31 %) dans le groupe réponse virale prolongée p = 0.012

Mallet V, Gilgenkrantz H, Pol S, et al. Ann Int Med 2008

CHC

Traitement suspensif

Intérêt possible chez les répondeurs biochimiques sous interferon alpha

Un espoir déçu

Traitement anti-fibrosant

En cours d’évaluation

Récepteurs cannabinoides

CB1 CB2

Pro‐fibrosant  An-‐fibrosant 

Rimonabant

PDGF β Rénine-angiotensine

Récepteur de

l’endothéline PPAR γ

Imatinib Sartan Bosentan Glitazone

Et plus encore !

Et les autres étiologies ?

Maladie de Wilson

Cirrhose auto-immune Cirrhose cardiaque

Falkmer, et al. Pediatrics 1970

Dufour, et al. Ann Intern Med 1997 Crespo-Leiro, et al. Am J

Transplant 2008

Hémochromatose

Powell, et al. Aus Ann Med 1970

NASH Cirrhose biliaire secondaire

Dixon J, et al. Hepatology 2004

VHD VHB

Dienstag J, et al. Gastroenterology 2003 Farci P, et al. Gastroenterology 2004

Hammel P, et al. NEJM 2001

•  La cirrhose peut régresser après traitement étiologique

•  Elle est associée à une diminution de la survenue de complications et de décès liés au foie

•  Persistance de complications si absence de régression de la cirrhose avec réponse virale prolongée

•  Les traitements suspensifs n’ont pas prouvés leur efficacité

Take home message

Le traitement étiologique (en

particulier antiviral) des

cirrhotiques est une priorité