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Annales d’Endocrinologie 70 (2009) 297–301

Résumés des intervenants du samedi 10 octobre�

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FE Symposium no 8 : « Canalopathies »odérateurs : M.-C. Zennaro (Paris), B. Fève (Paris)

e Yin et le Yang du canal potassium ATP-sensible (KATP)es cellules �-pancréatiques : de l’hyperinsulinisme auiabète. Bellanne-Chantelotépartement de génétique, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière

e canal potassium ATP-sensible (KATP) des cellules � du pancréas joue un rôlelef dans la sécrétion d’insuline dépendante de la glycémie. L’utilisation du glu-ose par la cellule �-pancréatique entraîne une augmentation de la concentrationn ATP intracellulaire résultant dans la fermeture du canal KATP. La dépolarisa-ion qui en résulte conduit via l’ouverture des canaux calcium voltage-dépendantl’entrée de Ca2+ intracellulaire qui stimule la sécrétion d’insuline (Fig. 1). Il’est donc pas surprenant d’observer selon les mécanismes moléculaires impli-ués des hypo- ou hyperglycémies liées à des mutations du canal pancréatique

ATP. Des mutations avec perte de fonction du canal KATP (canal fermé) ontour conséquence une dépolarisation permanente de la cellule �-pancréatiquendépendamment du niveau de la glycémie et sont responsables d’un hyper-nsulinisme néonatal alors que des mutations activatrices (gain de fonction)uront pour conséquence une ouverture du canal KATP avec une diminution dea sécrétion d’insuline résultant dans un diabète.a structure du canal KATP est un octamère constitué de 4 sous-unités Kir6.2

inwardly rectifying K+ channel), le canal ionique proprement dit, et de 4 sous-nités régulatrices sulfonylurea receptor (SUR1) de la famille des transporteursBC (ATP-binding cassette). C’est la liaison de l’ATP à la sous-unité Kir6.2 qui

ssure la fermeture du canal alors que SUR1 régule l’activité du canal KATP viaes deux domaines de liaison aux nucléotides (MgADP). Les sous-unités Kir6.2t SUR1 sont codés respectivement par les gènes KCNJ11 et ABCC8 localisésn 11p15.1 à proximité l’un de l’autre. L’identification de plus de 200 mutationsistinctes dans les gènes ABCC8 et KCNJ11 et les études fonctionnelles réali-ées en relation avec le phénotype impliqué, soit un hyperinsulinisme soit uniabète, le plus souvent néonatal, ont permis une meilleure connaissance dea physiologie du canal KATP �-pancréatique et ont des applications cliniques

ajeures en termes thérapeutiques. Le diazoxide qui ouvre le canal potassique etnhibe la sécrétion d’insuline est utilisé dans le traitement de hyperinsulinisme.nversement, les sulfamides qui stimulent la sécrétion d’insuline en se liant auxous-unités SUR1 permettent de traiter efficacement des patients diabétiquesnitialement mis sous insuline.

� Résumés des intervenants du 26e congrès de la Société francaise’endocrinologie, Nice, du 7 au 10 octobre 2009.

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003-4266/$ – see front matter © 2009 Publie par Elsevier Masson SAS.oi:10.1016/j.ando.2009.07.017

ig. 1.

ôle des canaux potassium TASK dans’hyperaldostéronisme primaire. Heitzmanna,S. Jungbauera, S. Bandulika, C. Sternera, F. Schwedaa,. Lallib, N. Guyb, R. Mengualc, M. Reicholda, I. Tegtmeiera, S. Bendahhoue,.E. Gomez-Sanchezd, F. Lesageb, M.-C. Zennarof, X. Jeunemaîtref,. Wartha, J. Barhanine*Institute of Physiology, University of Regensburg, Regensburg, Allemagne ;institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, CNRS, université de Niceophia-Antipolis, France ; c centre hospitalo-universitaire de Nice, France ;Division of Endocrinology, GV Montgomery VA Medical Center, Jackson,S, États-Unis ; e transport ionique aspects normaux et pathologiques, CNRS,

niversité de Nice Sophia-Antipolis ; f Inserm, U970, service de génétique,ôpital européen George-Pompidou, Paris, FranceAuteur correspondant.

a production des hormones gluco- et minéralocorticoïdes dans le cortex sur-énalien est régulée par l’expression de deux isozymes du cytochrome P450,YP11B1 (11ß-hydroxylase), restreinte à la zone fasciculée et CYP11B2 (aldo-

térone synthase) dans la zone glomérulée. Ces enzymes catalysent les étapesnales de la biosynthèse du cortisol et de l’aldostérone. Les régulateurs les plus

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Decvp«pclpvdLdhcnJilémEdc(ccmfaR[[2] Oncogene 2007.[3] J Clin Invest 2007.[4] J.B.C 2008.[5] Oncogene 2009.

98 Abstracts / Annales d’End

mportants de l’expression de CYP11B2 dans les cellules de la zone gloméruléeont l’angiotensine II et une kaliémie élevée. Ils provoquent une dépolarisationembranaire et l’influx de Ca2+ par des canaux Ca2+ dépendants du voltage.

’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2+ active des Caminases qui activent l’expression de CY11B2 via la phosphorylation de facteurse transcription de la famille CREB et l’induction de facteurs de transcription dea famille des récepteurs nucléaires NR4 (NGF1-B et Nurr1) (Fig. 2). Les méca-ismes en amont restreignant l’expression de CYP11B2 dans la zone gloméruléeont peu connus.a base de la sensibilité unique des cellules de la zone glomérulée pour de

aibles changements de concentration de K+ plasmatique est une très forteonductance de fond aux ions K+. Cette conductance de fond est elle-mêmeépendante de l’expression très élevée de canaux potassiques TASK1 (KCNK3)t TASK3 (KCNK9) appartenant à la famille des canaux à 2 domaines P (K2P).es souris invalidées pour task1 ou pour task1 et task3 présentent touteseux un hyperaldostéronisme primaire, mais déterminé par des mécanismesifférents. Les souris task1−/− présentent un hyperaldostéronisme sévère indé-endant de l’apport en sels qui est observé chez les jeunes animaux quelue soit leur sexe, mais qui est corrigé chez les mâles après la puberté. Deacon surprenante, l’hyperaldostéronisme est associé une zonation fonction-elle anormale du cortex surrénalien avec une expression de la cyp11b2 dansa région fasciculée et non plus dans la zone glomérulée. Cet hyperaldosté-onisme est totalement aboli par l’administration de déxaméthasone. Tout cehénotype est sous le contrôle des hormones sexuelles puisque la castrationes mâles task1−/− empêche la disparition du phénotype à la puberté alorsue l’injection de testostérone aux femelles restaure des niveaux d’aldostéronelasmatique normaux ainsi que l’expression de cyp11b2 dans la zone gloméru-ée.ar ailleurs, les souris mâles adultes double KO task1 et task3 présentent unyperaldostéronisme plus modéré que les souris task1−/− femelles, qui persisten régime riche en Na+ et qui est insensible au blocage des récepteurs AT1. Celaessemble donc aux formes plus classiques d’hyperaldostéronisme idiopathiquerimaire.es études démontrent l’importance des canaux TASK dans la régulation de

a production d’aldostérone dans le cortex surrénalien et ont révélé un rôleotalement inattendu de task1 dans la zonation fonctionnelle de la glande.eci désigne les canaux potassiques TASK comme de nouveaux gènes can-idats associés à des formes familiales ou sporadiques d’hyperaldostéronismerimaire. De plus, les différents modèles murins invalidés pour les canauxASK s’avèrent de bons modèles d’étude des mécanismes impliqués dansne programmation pathologique de l’expression de CYP11B2 qui pourraitventuellement ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques dans cette patholo-ie.

ig. 2.

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ignatures calciques des tumeurs prostatiques : rôle desrotéines-canaux perméables au calcium dans leéveloppement du cancer. Prevarskaya

nserm U800, laboratoire de physiologie cellulaire, université de Lille-1

es études récentes indiquent que des modifications de l’homéostasie calciquet des canaux ioniques pourraient jouer un rôle central dans la régulation de pro-essus comme la prolifération, la différenciation et l’oncogenèse. En effet, lesariations quantitatives et fonctionnelles des canaux ioniques perturbent l’étathysiologique cellulaire et peuvent mener à l’incidence d’une pathologie appeléecanalopathie ». De nombreuses preuves tendent à démontrer que le dévelop-ement de certains cancers pourrait aussi impliquer de telles aberrations desanaux ioniques, qui pourraient donc être classés comme canalopathies. C’esta raison pour laquelle des chercheurs et des cliniciens ont maintenant entre-ris d’étudier ces canaux ioniques en vue de l’élaboration d’approches cliniquesisant au traitement de ces cancers par ciblage des canaux ioniques à l’aide’outils pharmacologiques.e cancer de la prostate est le cancer humain non cutané le plus commun et laeuxième tumeur la plus mortelle parmi les hommes, avec l’incidence la plusaute dans les pays industrialisés. La compréhension des processus menant auancer de la prostate et le développement de nouvelles cibles thérapeutiques sontécessaires pour améliorer tant la survie que la vie quotidienne des patients.usqu’à présent, la nature moléculaire et la régulation des canaux ioniquesmpliqués dans la carcinogenèse de la prostate et l’évolution du cancer vers’androgéno-indépendance restent mal compris. C’est pourquoi notre projet até centré sur l’étude du rôle du calcium intracellulaire et les canaux ioniquesembranaires dans la physiopathologie de la prostate humaine.ffectivement, notre travail des années précédentes nous a permis d’identifierivers canaux ioniques exprimés dans les cellules prostatiques normales ouancéreuses jouant un rôle significatif dans la physiopathologie de la prostateapoptose, prolifération et différenciation cellulaire). Selon ces résultats, lesanaux ioniques déterminant la signature calcique semblent être les meilleursandidats potentiels comme marqueurs de tumeur et donc comme cibles phar-acologiques potentielles [1–5]. En effet, l’altération de l’expression et de

onctionnement de ces canaux pourrait mener au développement de processusssociés au cancer de la prostate.éférences

1] Cancer Res 2006.

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yndromes de Bartter et de Gitelman. Vargas-Poussouépartement de génétique, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris

es syndromes de Bartter et Gitelman (SB et SG) sont des maladies rares àransmission autosomique récessive caractérisées par une perte rénale de NaClt un hyperaldostéronisme secondaire avec pression artérielle basse ou normale.ongtemps confondues, ces pathologies ont été clairement distinguées récem-ent grâce aux progrès de la génétique moléculaire. La sévérité de la perte en

el détermine un spectre de manifestations cliniques qui va d’une forme sévèredébut anténatal passant par le SB classique jusqu’à la forme moins sévère etlus fréquente, le SG.e syndrome de Bartter anténatal (SBA) est caractérisé par une fuite massive deaCl et une polyurie responsable d’un hydramnios, d’un tableau de déshydra-

ation et d’une mauvaise prise pondérale en période néonatale. Une variante duBA est associée à une surdité précoce [1,2]. Le SB classique se révèle pendant

a première décennie de la vie par une mauvaise prise pondérale, une fatigue,ne appétence pour le sel et une polyurie [3]. Enfin, le SG est diagnostiqué lelus souvent chez l’adolescent ou l’adulte jeune soit fortuitement soit suite à desymptômes comme la fatigue, les crampes et plus rarement un retard pondéralu chez l’adulte après l’apparition d’une chondrocalcinose [4].u point de vue biologique ces maladies partagent la présence d’une alcaloseypochlorémique, d’une hypokaliémie d’origine rénale, d’une rénine et d’uneldostérone élevées. Une hypomagnésémie est la règle dans le SG, alors qu’elle’est présente que dans 50 % des cas de SB classique et absente chez les patientsvec un SBA. En ce qui concerne l’excrétion urinaire de calcium, il existe uneypercalciurie sévère, compliquée d’une néphrocalcinose, chez les patients avecn SBA. Les patients avec un SB classique peuvent être hyper, normo ou hypo-alciuriques ; alors qu’une hypocalciurie est la règle chez les patients avec unG [1–5].es différences clinicobiologiques sont parfaitement corrélées à la fonction desellules du segment du néphron où est localisée la protéine impliquée. Ainsi, leB correspond à un défaut de réabsorption de NaCl dans la branche large ascen-ante de l’anse de Henle, responsable de la réabsorption de 25–30 % de NaClt Ca+2 et 70 % de magnésium, et le SG correspond à un défaut de réabsorptione NaCl dans le tube contourné distal, responsable de la réabsorption de 7 %e NaCl et 10 % de magnésium. Pour le SB, il existe une classification géné-ique correspondant à l’ordre chronologique d’identification de gènes impliqués.insi, le type 1 correspond au SBA par mutations du gène du cotransporteura-K-2Cl sensible au furosémide [6], le type 2 au SBA par mutations du gèneu canal potassique kir1.1 (ROMK1) [7], le type 3 au SB par mutations du gèneu canal chlore ClC-Kb [8] et le type 4 au SBA avec surdité, dû à des mutationsodant pour le gène de la protéine barttine (sous-unité des canaux chlore ClC-b et ClC-Ka) [9]. Pour sa part, le SG est dû à des mutations perte de fonctionu cotransporteur NaCl sensible aux thiazides [10]. Il est important de préci-er, que bien que la plupart des patients porteurs des mutations du canal chlorelC-Kb aient un SB classique, le spectre phénotypique qui leur est associé estlus large et peut correspondre également à un SBA ou un SG [5,11,12]. Cetteariabilité n’est pas complètement élucidée, mais elle est en partie corrélée àne distribution plus large du canal ClC-Kb et de son homologue ClC-Ka danse néphron. En effet, ces canaux ainsi que leur sous-unité (barttine) sont expri-

és dans la branche large ascendante de l’anse d’Henle, dans le tube contournéistal et dans l’oreille interne. Un SBA avec surdité peut également survenirar perte de fonction des deux canaux chlore Ka et Kb (maladie digénique)13].écemment, le gène d’un autre canal potassique (KCNJ10 codant pour le canalir4.1) a été impliqué dans un syndrome associant des manifestations neurolo-iques (ataxie, convulsions et retard mental) et une tubulopathie qui partagees caractéristiques clinicobiologiques du SG [14,15]. Ce syndrome nommépilepsy, Ataxia, Sensorineural deafness and Tubulopathy (EAST), est connugalement comme Seizures, Sensorioneural deafness, Ataxia, Mental retardationnd electrolyte imbalance (SeSAME). Le canal potassique kir4.1 est expriméans le SNC (cellules gliales), l’oreille interne (stria vascularis) et la membrane

asolatérale de cellules du néphron distal (tube contourné distal, tube connecteurt le début du tube collecteur). Le rôle de ce canal dans le néphron distal est dearantir le recyclage de potassium nécessaire à la fonction de la Na-K-ATPase ;’activité de cette dernière est cruciale dans le maintien d’un gradient favorablela réabsorption de NaCl.

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n conclusion, la réabsorption de NaCl dans le néphron est un processusomplexe et hautement régulé. Les progrès de la génétique et de la biologieoléculaire ont permis de mieux le comprendre ; l’étude de l’hétérogénéité phé-

otypique et génétique des syndromes de Bartter et Gitelman, est un excellentxemple de ces avancées.éférences

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ancer anaplasique de la thyroïde : une urgencencologique et endocrinienne. Do Caoa, S. Leboulleuxb

Clinique endocrinologique Marc-Linquette USN A, CHRU, 6, rue durofesseur-Laguesse, 59037 Lille cedex ; b service de médecine nucléaire etancérologie endocrinienne, institut Gustave-Roussy, 39, rueamille-Desmoulins, 94805 Villejuif

e cancer anaplasique de la thyroïde (CAT) est une des tumeurs solides au pro-ostic le plus sombre. La survie médiane des patients atteints de CAT variee 4 et 9 mois mais des survies prolongées sont néanmoins observées chez lesatients pris en charge à un stade précoce. Le CAT est une urgence diagnos-ique et thérapeutique [1]. Pris en charge à un stade intrathyroïdien, la guérison

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st possible. Si le stade est avancé, le traitement visera d’abord à contrôler laaladie cervicale pour assurer la liberté du carrefour aérodigestif supérieur, puis

’efforcera de limiter l’évolution métastatique.liniquement, le diagnostic est suspecté devant une masse cervicale anté-

ieure développée au sein de la thyroïde, souvent asymétrique, fixée, indurée,’apparition brutale et rapidement progressive. Elle est très souvent associée àes manifestations compressives, douleur, dysphagie, dysphonie. Les diagnos-ics différentiels sont essentiellement les lymphomes, les thyroïdites de Riedel,es métastases intrathyroïdiennes et plus rarement, les sarcomes et autres tumeursonjonctives peu différenciées. Des cancers différenciés avec contingent anapla-ique minoritaire sont parfois découverts de facon fortuite dans le cadre d’unehyroidectomie pour goitre ou nodule suspect. Ces « incidentalomes anapla-iques » doivent considérer comme des CAT à part entière et pris en chargeomme tel.e diagnostic de CAT est porté sur un prélèvement histologique obtenu pariopsie percutanée ou chirurgicale. En immunohistochimie, la Tg, le NIS et leécepteur de la TSH sont le plus souvent négatifs. Mais les immunomarquagesont surtout essentiels pour éliminer les diagnostics différentiels. Le résultatnatomopathologique doit être disponible dans la semaine qui suit la suspicionlinique de CAT.e bilan d’extension initial vise à évaluer la résécabilité de la masse cervicale,

’envahissement du tractus aérodigestif supérieur, les risques de dyspnée et deysphagie et recherche des métastases à distance. L’ensemble des explorationsécessaires associe une imagerie cervicale (TDM et/ou IRM), un scanner corpsntier, une TEP au 18FDG. Les endoscopies laryngées, trachéale et œsopha-ienne sont discutées selon le syndrome tumoral local. La programmation desxamens complémentaires ne doit en aucun cas retarder la biopsie.a prise en charge thérapeutique relève d’une prise en charge multidiscipli-aire associant chirurgiens, radiothérapeutes, ORL, oncologues. Le traitementst basé sur une association de chirurgie, radiothérapie externe et chimiothé-apie. La chirurgie est indispensable en cas de tumeur résécable et amélioree pronostic des patients même en cas de résection incomplète [2–5]. Laadiothérapie doit être délivrée à des doses supérieures à 40 Gy pour uneeilleure efficacité [6,7]. De plus, le fractionnement de la radiothérapie externe2 séances par jour espacées d’au moins 6 heures (radiothérapie bifraction-

ée) améliorerait le contrôle local [2,7]. La chimiothérapie administrée est lelus souvent de l’épirubicine selon un schéma hebdomadaire ou intercalée deart et d’autre de la radiothérapie [2,8]. La meilleure séquence thérapeutiquechirurgie suivie de radiochimiothérapie vs radiochimiothérapie suivie de chi-urgie) reste discutée mais dépend essentiellement de la résécabilité tumoralenitiale. Dans tous les cas, ces traitements devront être associés à la préven-ion et à la prise en charge de leurs effets secondaires, notamment au niveaues voies aérodigestives supérieures. Ces traitements lourds permettent néan-oins d’obtenir un contrôle local chez 70 à 95 % des patients, le traitement

e la maladie métastatique restant par ailleurs un challenge thérapeutique2,8].n conclusion, devant une tumeur thyroïdienne tissulaire suspecte de CAT, uneobilisation médicale pluridisciplinaire urgente est indispensable à la fois pour

ermettre de poser rapidement le diagnostic, faire un bilan d’extension complett débuter un traitement en urgence. La place des thérapeutiques moléculairesiblées n’est pas définie à ce jour néanmoins plusieurs cibles moléculaires desAT suggèrent un intérêt potentiel des approches anti-VEGFR, anti-FDGFR,nti-EGFR, des inhibiteurs de mTOR à évaluer au sein de protocoles internatio-aux.éférences

1] Wemeau JL, Do Cao C. Anaplastic thyroid carcinoma. Ann EndocrinolParis) 2008;69:174–80.2] De Crevoisier R, Baudin E, Bachelot A, Leboulleux S, Travagli JP, Caillou, et al. Combined treatment of anaplastic thyroid carcinoma with surgery, che-otherapy, and hyperfractionated accelerated external radiotherapy. Int J Radiatncol Biol Phys 2004;60:1137–1143.

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orticosurrénalome : diagnostic, bilan. Bertagna, R. Libé, L. Groussin, G. Assié, F. Tenenbaum, F. Tissier,. Dousset, J. Bertheratervice des maladies endocriniennes et métaboliques, hôpital Cochin, RéseauNCa-COMETE, cancers de la surrénale

oute tumeur de la surrénale doit faire évoquer – a priori – deux diagnostics : lehéochromocytome et le corticosurrénalome : méconnaître l’un ou l’autre peutaire courir un risque vital au patient. Le corticosurrénalome est une tumeuraligne redoutable dont la meilleure – seule ? – chance de guérison est la chi-

urgie « complète » à un stade localisé.e corticosurrénalome est toujours visible au TDM, comme une tumeur unila-

érale de la surrénale.e diagnostic cherche à rattacher cette tumeur à la corticosurrénale en se basantur le contexte clinique (signe d’hypersécrétion de corticostéroïdes, syndromee prédisposition tel que MEN 1, Wiedman-Beckwith, Li-Fraumeni, syndromee Gardner). Il s’agit parfois d’une tumeur sporadique, sans signe cliniquee dysfonction endocrine. Elle peut être révélée par des signes locorégio-aux (douleur, masse palpée, compression), plus rarement par des métastases àistance. Elle peut être totalement asymptomatique (« incidentalome » surréna-ien).n cherchera à anticiper son caractère malin en se basant sur les don-ées cliniques (signes hyperandrogénie rapidement évolutifs chez la femme),iologiques (hypersécrétions corticostéroïdes multiples, et précurseurs bio-ogiquement inactifs), imagerie classique par TDM (masse volumineuse,étérogène, hyperdense spontanément) voir PET au 18 FDG (masse hypermé-abolique). Des lésions suggestives de métastases à distance seront un argumente plus (poumon, foie, os, essentiellement).e diagnostic de certitude sera apporté par l’anatomopathologie classique de laièce opératoire (score de Weiss), voire par les données plus récentes utilisantes marqueurs moléculaires.e bilan préopératoire d’imagerie, et les constations de la chirurgie concourent àtablir le staging de la tumeur, séparant surtout les formes localisées, des formesocalement avancées et des formes avec métastases à distance : l’importance de’éventuelle hypersécrétion hormonale (hypercortisolisme et/ou hyperminéralo-orticisme), le staging et l’étendue et/ou certaines localisations des métastases, laualité et/ou le caractère complet ou non de la chirurgie, certaines données anato-opathologiques et/ou de la biologie de la tumeur (marqueurs moléculaires). . .

articipant à l’évaluation du pronostic.e corticosurrénalome est un cancer rare dont la prise en charge est réaliséeu mieux de facon multidisciplinaire. Le réseau INCa-COMETE permet deséunions de concertations pluridisciplinaires au niveau national, et contribue àa recherche translationnelle et thérapeutique dans ce domaine.

ronostic, traitement. Baudina, S. Leboulleuxa, J. Youngc, A. Al Ghuzlana, J.P. Travaglia, T. deaerea, C. Dromaina, J. Lumbrosoa, A. Laplanchea, A. Lusinchia,b, S. Dauchya,

a c d a b

. Lusinchi , P. Dartevelle , D. Debrosse ,D. Elias , P. Chanson ,. Schlumbergera,b

Réunion de concertation multidisciplinaire Paris-Sud des tumeursurrénaliennes, institut Gustave-Roussy ; b CHU Kremlin-Bicêtre ; c centrehirurgical Marie-Lannelongue ; d institut mutualiste Montsouris

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Abstracts / Annales d’End

e corticosurrénalome (CS) est une tumeur solide de mauvais pronostic carac-érisé par une survie inférieure à 13 % à 5 ans au stade métastatique. Des progrèsignificatifs ont été faits ces dernières années dans la classification pronostiquees CS permettant d’affiner la classification TNM, le rôle pronostique de laualité de la résection chirurgicale initiale mais aussi de positionner le score deeiss et notamment l’index mitotique comme nouveau partenaire pronostique.u sein des stades III et ou IV, deux études permettent d’initier une classifica-

ion en sous-groupes basée sur le nombre d’organes métastatiques, l’index derolifération et le délai depuis la chirurgie du primitif, notamment. Plusieurslassifications moléculaires sont en attente de validation.a chirurgie pratiquée dans un centre spécialisé reste le seul traitement cura-

if des CS localisés. La laparotomie reste la règle en l’absence de protocolevec comme principal objectif l’exérèse complète R0. Dans les formes avancéesa chirurgie conserve des indications chez 5–10 % des patients, notamment enas de facteurs pronostics favorables (Cf supra), de résection RO envisageablet ou en cas de réponse tumorale au mitotane ou cisplatine. En postopératoire,’arsenal thérapeutique historique comprend le mitotane, la chimiothérapie baséeur le cisplatine et les traitements locorégionaux (radiofréquence, embolisationépatique, radiothérapie externe) dont les indications sont superposables à la chi-urgie. Les réponses tumorales au mitotane ou cisplatine sont observées dans 1030 % des cas. Ces dernières années, ont été marquées par l’individualisatione facteurs prédictifs de réponse à ces traitements comme le taux de mito-ane (> 14 mg/l, < 20 mg/l), l’absence d’expression d’ERCC1 tumorale ou unolume tumoral faible à l’initiation du traitement. Ces marqueurs devront êtreéfinitivement validés dans l’étude randomisée FIRMACT.vec l’amélioration de la classification pronostique des CS mais aussi

’individualisation de facteurs prédictifs de réponse aux agents antitumoraux,’arrivée des protocoles constitue la dernière innovation dans la prise en chargehérapeutique des CS. FIRMACT est le premier exemple de protocole inter-ational dans le CS avancé (stade III et IV) randomisant deux séquences dehimiothérapie à base de Streptozotocine ou Cisplatine. Plus récemment deuxhases II ont été mises en place testant l’efficacité du Sunitinib ou du Sorafenib ;es résultats seront discutés lors de la présentation au congrès de la SFE. Enfin,uite aux premiers résultats encourageants issus de phases I, une étude de phaseII testant l’efficacité d’un inhibiteur oral du récepteur de l’IGF1 (OSI 906) estn cours de mise en place dans les CS avancés en échappement au mitotane etla chimiothérapie. À l’opposé de la prise en charge des CS avancés, le dépis-

age des CS à un stade précoce reste un objectif thérapeutique majeur. Deuxrotocoles adjuvants randomisés dédiés aux patients à faible (mitotane contrelacébo) ou haut (mitotane + platine contre mitotane) risque de rechute sont enours de mise en place.a structuration en réseau des centres spécialisés au sein des réseaux (INCA-OMETE ; ENSAT) et le recueil systématique des échantillons (fluides et tissus)onstituent la base des avancées dans le domaine de la prise en charge thérapeu-ique des tumeurs rares comme le corticosurrénalome.

ymptomatologie, diagnostic des carcinomes endocrineseu différenciés, diagnostic, bilan. Borson-Chazotédération d’endocrinologie, groupement hospitalier Lyon-Est, Bron

es carcinomes endocrines peu différenciés (TEPD) ne représentent que 5 %es tumeurs endocrines. Ce groupe tumoral identifié par la classification OMS000 des tumeurs gastro-entéropancréatiques a un haut grade de malignité. LesEPD se rencontrent essentiellement dans l’œsophage, l’estomac et le pan-réas et sont exceptionnelles dans l’intestin grêle et l’appendice. Le pronosticst très sombre avec une survie inférieure à 1 an en l’absence de traitement.n peut rapprocher de ce groupe, celui des carcinomes endocrines à grandes

ellules pulmonaires, dont le pronostic est comparable. Ces tumeurs doiventénéficier d’une prise en charge non seulement précoce mais aussi très spéci-

que afin d’améliorer la survie. Il est donc très important de savoir en faire

e diagnostic. L’endocrinologue n’est que rarement confronté à ces formesont la symptomatologie est souvent peu évocatrice. C’est, le plus souvent,evant un amaigrissement, une altération de l’état général ou des troublesigestifs traînants que sont engagés les examens complémentaires. Bien qu’une

tiqtp

logie 70 (2009) 297–301 301

xpression hormonale soit fréquemment retrouvée au sein des tumeurs, elles neont que très rarement sécrétantes. Elles sont, parfois, révélées par un syndromee Cushing para néoplasique, plus fréquent en cas de tumeur pulmonaire et donte diagnostic est en général aisé dans le contexte. La tomodensitométrie retrouve,énéralement, la tumeur primitive, souvent volumineuse et/ou ses métastasesrésentes au diagnostic dans la majorité des cas. Ces tumeurs expriment peu deécepteurs pour la somatostatine et la scintigraphie à l’Octreoscan® est souventégative. La scintigraphie TEP-FDG est utile au bilan d’extension. La biopsieermet le diagnostic. Dans ces formes peu différenciées, la nature endocrinee la prolifération tumorale peut-être difficile à établir sur les seuls élémentsorphologiques mais l’expression de marqueurs neuro-endocrines tels que la

ynaptophysine est constante en immunohistochimie, alors que celle de la chro-ogranine A peut manquer. Le caractère peu différencié de la tumeur doit être

voqué devant un index mitotique élevé > 10 et un index de prolifération > 15 %.ès le diagnostic posé, une prise en charge oncologique s’impose, en urgence,

u sein d’une équipe spécialisée.

es carcinomes neuroendocrines peu différenciés,ronostic, traitement. Lombard-Bohas, T. Walterervice d’oncologie médicale, hôpital E-Herriot, hospices civils de Lyon

es carcinomes neuro-endocrines peu différenciés représentent un sous-groupee tumeurs à haut potentiel malin avec un temps de doublement très rapide etne présentation le plus souvent métastatique. Le site primitif le plus fréquentst bronchique avec plus de 5000 nouveaux cas par an, les sites digestifs étanteaucoup plus rares. Le pronostic spontané des patients, surtout documenté danses tumeurs bronchiques est catastrophique avec une médiane de survie sponta-ée de 3 mois dans les stades diffus. La prise en charge thérapeutique relève de’urgence et est basée sur une chimiothérapie systémique. Les deux principauxacteurs pronostiques sont le degré d’extension de la maladie et l’état général duatient au diagnostic. La chimiosensibilité de ces tumeurs est importante avecuivant les études des taux de réponse objective variant de 65 à 90 % mais avecpparition de résistance secondaire quasi-constante conduisant globalement àne médiane de survie de 12 à 13 mois dans les formes diffuses. La chimiothé-apie de première ligne des carcinomes métastatiques, qu’ils soient de primitifsronchiques ou digestifs repose sur l’association de cisplatine et d’étoposideour un total de six cures. La prescription de cette chimiothérapie représente unergence thérapeutique, dès le diagnostic anatomopathologique clairement posé.ontrairement aux carcinomes endocrines bien différenciés digestifs, la pré-

ence (très rare) d’un syndrome sécrétoire (Verner-Morrisson dans l’œsophage,chwartz-Bartter dans le poumon) ou paranéoplasique (Lambert-Eaton) ne doitas retarder l’introduction de la chimiothérapie et être traité concomitammenti possible. Dans les formes localisées de carcinomes bronchiques le traitemente première ligne repose sur une association chimiothérapie-radiothérapie, eteules ces formes localisées peuvent avoir une survie de 15 à 25 % à 5 ans.a chimiothérapie reste l’association cisplatine étoposide pour 4 cures avec une

adiothérapie externe concomitante délivrant un équivalent de dose de 60 Grays.n cas de réponse complète, une radiothérapie cérébrale prophylactique clôt le

raitement. Les formes localisées digestives sont exceptionnelles et alors le plusouvent de diagnostic anatomopathologique sur une pièce chirurgicale ; unehimiothérapie par quatre cycles d’étoposide-cisplatine est alors proposée enituation adjuvante sans que l’on ait d’études prospectives validant cette straté-ie. En cas de récidive précoce (moins de 3 mois après la fin du traitement) ou dealadies réfractaires, une deuxième ligne de chimiothérapie doit être proposée,

u moins dans les carcinomes bronchiques, si l’état général du patient le per-et. Seul l’Hycamtin a une AMM dans cette indication. Des chimiothérapies à

ase d’anthracyclines (protocoles CAV) peuvent être discutées. Dans les carci-omes endocrines peu différenciés digestifs aucun standard n’existe en secondeigne. En cas de reprise évolutive au-delà de trois mois, la reprise d’une chimio-

hérapie par cisplatine étoposide reste la règle. À toute étape la discussion desndications thérapeutiques doit faire l’objet d’une discussion pluridisciplinaire,ui dans cette pathologie précise doit être réactive, tout retard à l’inductionhérapeutique représentant potentiellement une perte de chance pour leatient.