MISE AU P O I N T

Scl6rodermie g6n6ralis6e et une revue de la litt6rature

affections malignes :

Ph. BIELEFELD*

R ~ s u m ~ - - Le caract~re fortuit ou non de I'association scl~rodermie gOnOralisfie et affections malignes est sujet ~ controverses. Environ 320 cas en sont signalfis dans la littfirature depuis 1986. II s'agit essentiellement de tumeurs pulmonaires (102 cas). Viennent ensuite 52 cancers mammaires, 46 hfimopathies malignes et 20 cancers oesophagiens, ainsi que d'autres Iocalisations en particulier gynfico- Iogiques et digestives. Un travail 6pidfimiologique rficent permet de conclure ~t une frOquence significativement plus filevfie de cancers pulmonaires. En ce qui concerne les autres Iocalisations, il est encore impossible $ I'heure actuelle de rfipondre. Nfianmoins, il paralt di~s $ prfisent licite de proposer une surveillance attentive des patients atteints de sclfirodermie gfinfiralisOe quant au risque de survenue d'une affection maligne, notamment gynficologique, hOmatologique et digestive.

Mots-cl~s : SCLI~RODERMIE GI~NI~RALISCE - AFFECTIONS MALIGNES.

Rev Med Interne 1991 ; 12 :350 -354 .

L'association sclOrodermie gOnOralisOe (S.G.) - cancers est I'objet de controverses. Nous avons toutefois retrouv6 plus de 320 observations d'associations S.G. et affections malignes publi~es dans la l ittOrature depuis 1886 et avons tent~ de rOpondre aux questions suivantes :

- - Cette association est-elle ou non fortuite et y a t-il une explication ~ ce lien @idOmiologique ?

- - Une Iocalisation nOoplasique d~finie est - elle associ~e la S.G. de mani~re significative ?

- - E x i s t e - t - i l des hypotheses phys iopa tho log iques particuli&es pour chacune des Iocalisations tumorales ?

D'une mani?~re gOnOrale, il est difficile de savoir dans cette revue de la l i t toature h quel stade de S.G. les cancers observes sont associ~s dans la mesure o~ cette donn6e est rarement pr6cis6e ; d'autre part, diverses classifications des scl6rodermies ont ~t6 proposSes comme en t(~moignent les nombreuses publi- cations concernant ce sujet (I ,2).

I - DONNI~ES EPIDI~MIOLOGIQUES GLOBALES

Le taux des cancers associOs ~a la S.G. varie de 3 ~ 7 p 100 dans la littOature. (3,4, 5, 6). II est difficile de conclure quant au

* Service de MOdecine Interne et Maladies de syst~me ; La Trouhaude ; 24, rue du Docteur Calmette ; CHU Dijon ; 21034 DIJON C~dex.

Tir~s ~ part : Dr Ph. BIELEFELD ; La Trouhaude ; 24 rue du Docteur Ca[mette ; CH U Dijon ; 21034 DIJON C~dex.

caract~re significatif de ce chiffre global ; diverses soies de la litt&ature, en particulier n~cropsiques (4,7), ne permettent pas de retenir un lien. Seule 1'Otude de Roumm et Medsger (8) (la seule de la littOature qui soit ~ rOtrospective cas -tOmoins ~) r~pond en partie ~ cette question : un chiffre significativement plus 61ev6 de cancers est not6 par rapport h une population tOmoin, ce chiffre significatif Otant l i6 au nombre plus 61ev~ de cancers pulmonaires par rapport ~ la s6rie des tOmoins.

II - HYPOTHi:SES PHYSIOPATHOLOGIQUES GI~NI~RALES

Nous nous proposons de dOtailler les diverses hypotheses pathogOniques soulevOes dans la littOrature suggOrant un lien en- tre S.G. et affections mal ignes. Malheu reusement, ces hypothbses sent rarement argumentOes par leurs auteurs, ceci interdisant souvent une analyse critique.

1) syndrome paranOoplasique : tr?~s peu d'auteurs se po- sent la question de savoir si la S.G. est un syndrome para- n~oplasique ou non. Kilton et Gottl ieb (9), en 1971, signalent le cas d'une femme de 44 ans dent les signes de S.G. s'amOlio- rent apr~s le traitement d'un adOnocarcinome oesophagien. A I'inverse, Duncan et Winkelmann (3), en 1979, font remar- quer que rarement, la sclOodermie s'amOliore avec le traitement

Rec;u le 26-9-1990 Renvoi pour correction le 04-2-1991 Acceptation d@nitive le 06-7-1991

350 Ph. B I E L E F E L D La Revue de M~dec ine In terne

Sep tembre - Octobre

du cancer (sauf pour certains cas de cancer du poumon et de la vessie).

2) M~canisme toxique : d'apr~s Duncan et Winkelmann (3), quinze des patients pour lesquels le cancer d~bute avant la S.G. ont re~:u un traitement chimioth6rapique. Par exemple, la Bl~omycine* est connue pour induire une fibrose pulmonaire et des modifications scl~rodermiformes de la peau, mais ces auteu rs ne pr~cisent pas le type de chimioth~rapie re~u par leurs patients.

Inversement, la responsabilit6 des th~rapeutiques immuno- suppressives utilis~es dans certaines S.G. est discut~e dans la survenue ult6rieure de ne~oplasies. Dix-sept des 262 patients scl~rodermiques de Roumm et Medsger (8) re~:oivent de I'azathioprine, ou du cyclophosphamide ou du chlorambucil. Un des 17 patients d(~veloppe une leuc~mie aigu~ my~loblastique apr~s 2 ~ 8 mg/ jour de chlorambucil pendant deux ans.

3) M6canisme immunologique :pour certains (10), i l pourrait exister une r~action crois~e entre antigone tumoral et un antigone de [a peau o u du muscle, entra~nant des modifications d~g~ne~ratives des substances cellulaires de base (11,12). La S.G. pourrait ainsi 6tre la manifestation syst~mique d'un cancer profond. Lee et coll. ~voquent la possibilit6 d'une alt6ration de la r6ponse immune, (13). IIs s'appuient sur le fait que les r6actions du greffon contre I'h6te dans les greffes m~dullaires, peuvent engendrer des modifications cutan~es semblables ~ celles de la scl~roder- mie.

4) M6canisme vasculaire : Goodfield et coll., en 1988 (14), ~a propos d'un cas de cancer pulmonaire, sugg~rent que I'occlusion des petits vaisseaux provoqu(~e par le cancer et les I~sions endoth~liales qui en d~coulent pourraient donner lieu ~a la liberation de certaines cytokines favorisant la survenue de la scl~rodermie. Ainsi, la microangiopathie pourrait ~tre le point commun entre affections malignes et SG.

5) lnt6r~t de I'anticorps anti Scl 70 / topoisom6rase et des anticorps anti-centrom~re : r~cemment, on a mis en ~vidence que I'anticorps anti Scl 70 d6crit dans les formes proximales de S.G. ~tait d irig~ contre les topoisom~rases de type 1. (15) Le r61e de ces enzymes a 6galement (~t(~ ~voqu~ dans les syndromes d'instabilit~ chromosomique : le d~fect de r6paration cellulaire d~crit dans les syndromes d 'ataxie- t~ langiectasie serait m~di~ par la topoisom~rase 2. (16)

Ai nsi, si tant est qu'on pu isse rapprocher la S.G. des syndromes d'instabilit~ chromosomique, il serait utile de savoir si les topoisom~rases de patients atteints de S.G. et cancers sont particuli~res par rapport aux topoisom6rases de patients atteints de S.G. sans n6oplasie.

Boyeldieu et coil (17) sugg?~rent que I'anticorps anticentrom~re principa[ement d~crit associ6 au CRST syndrome pourrait ~tre l i~ aux cassures chromosomiques des cancers. En effet, ils trouvent 12,9 p 100 de cancers chez les patients avec CRST. Tous ces patients ont Un taux d'anticorps anti-centrom~re positif et cet anticorps anticentrom~re n'est jamais retrouv(~ dans une s~rie t6moin de pat ients canc6reux non sc l6rodermiques. Malheureusement, aucune recherche de cassure chromosomique n'est r~alis~e dans cette ~tude.

Ainsi, beaucoup d'hypoth~ses physiopathologiques ont ~t6 soulev~es en ce qui concerne I'association S.G. - affections

mal ignes et i l est probable qu'aucu ne d'entre e lies, prise isol6ment, ne rende compte de I'ensemble des faits observes.

I I I - I~TUDES RI~TROSPECTIVES PAR LOCALISATION NI~OPLASIQUE ET HYPOTHF:SES PHYSIOPATHOGI~NIQUES

• S.G. et affections malignes pulmonaires (tableau I)

Cent deux associations S.G. - cancers pulmonaires sont rap- port6es dans la litt6rature. Cette Iocalisation est la plus fr6quente (3, 8, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23).

Tous les auteurs s'accordent pour estimer que la fibrose pulmonaire induite par la S.G. pourrait favoriser la survenue d'une n6oplasie pulmonaire (3, 8, 21). Ceci a 6t6 largement 6tudi~ pour le type histologique bronchioloalv~olaire et serait expliqu~ par les modifications locales suivantes (24) : oed~me, congestion capillaire, cellularit~ augment~e des alv~oles, accroissement en col lag~ne des septas alv6olaires et 6ventuellement fibrose. II y aurait ainsi formation de cellules alv~olaires atypiques avec proliferation ad~nomateuse de I'~pith~lium alv~olaire et m~taplasie de ces cellules. Toutefois, tous les patients atteints de fibrose pulmonaire ne voient pas survenir une ne~oplasie. Ainsi dans la s~rie de Peters Golden et coll. (19), si 3 des patients scl~rodermiques ~tudi6s pr~sentaient une tumeur pulmonaire, la fr~quence radiologique de la fibrose 6tait en fait de 41 p 100 (29 patients).

Inversement, qu'en est- il des patients d6veloppant un cancer sans fibrose initiale ? : il n'est pas facile de r6pondre, en raison du caract?~re parfois infraradiologique de la fibrose et du manque de pr6.cision de I'examen anatomopathologique post op6ratoire qui ne note pas toujours si la fibrose a ~t~ recherch~e ou non. Par ailleurs (1,14), il n'est pas impossible que la dysr~gulation immu- nitaire due ~a la S.G. soit le facteur commun entre fibrose pulmo- naire et cancer.

Enfin, (1, 14), il n'est pas toujours pr~cis~ dans les cas de la litt6rature si les patients 6taient fumeurs ou non. Winkelmann et coll. (21) notent que 9 de leurs 14 patients atteints de n~oplasie pulmonaire consommaient du tabac, dont trois avec une intoxi- cation entre 20 et 30 paquets - ann6es.

Nous avons pu observer que le type histologique le plus fr~quemment rapport~ dans la litt~rature (21) est le bronchio- Ioalv~olaire (35/102 patients), alors qu'il est tr~s rare dans la population g~n~rale (3 p 100 des cancers pulmonaires) (22). N6anmoins, il est int6ressant de noter que sur ces dix derni~res ann~es, 7 carcinomes bronchioloalv~olaires sont ~a compter parmi les 42 Iocalisations pulmonaires rapport6es. Ceci pourrait ~tre dO en particulier ~a des biais de recrutement initiaux, ou encore ~ des modifications de I'histoire naturelle des cancers.

De toute mani~re, il paraff licite de proposer une surveillance radiologique pulmonaire ~ tout patient atteint de S.G. particuli~rement en casde Iocalisation pulmonaire de I'affection.

• S.G. et cancers du sein (tableau 1)

Cinquante deux cancers sont rapport~s dans la litt~rature (3, 6, 8, 13, 25, 26, 27, 28, 29). Les hypotheses physiopathologiques sont diversement appr6ci6es. L'intervention des thOrapeutiques

1991 - Tome XI1 Scl~rodermie g~n~ralis~e et affections malignes 354 Num~ro 5

Tab leau I :

Scl~rodermie g~n~ralis~e et cancer. R6sum~ des observations de la litt~rature

Localisation Nombre Type total histologique

Poumon 102

Sein 52

CEsophage 20

H~mopathies malignes 47

Ovaire 9

Uterus 20

Tumeur d i g e s t i v e 3 0

n o n ce so -

phagienne

Tumeur urologique

vessie 9 9

Prostate 7

non pr~cis~ : 18 indiff~renci~ : 4

anaplasique : 9

~pidermofde : 12

ad~nocarcinome : 24 bronchiolo-alv. : 35

ad~nocarcinome : 52

~pidermoi'de : 8

ad6nocarcinome : 11

lymphomes : 27 non lymphomes : 15

ad~nocarcinome : 9

~pidermoide : 10 ad~nocarcinome: 6

~pidermoide : 1 ad~nocarcinome : 2(3

carcino'ide : 2 anaplasique : 1

papillaire : 9

ad~nocarcinome : 7

N~oplasies associ~es

ad6nocarcinome ovarien

ad~nocarcinome colique

ad~nocarcinome ovaire

leuc6mie lypho'/- de chronique

~pidermoi'de pulmonaire

colon et poumon

sein [euc~mie

[ym phoEde chro- nique

ad~nocarcinome pulmonaire

ad6nocarcinome colon + poumon cancer bronchio-

loalv(~olaire

ad6nocarcinome pulmonaire

adOnocarcinome colon + poumon

Moyenne Moyenne d'~ge des d'~ge des patients patients Iors du Iors du

cliagnostic diagnostic de S.G. de cancer (armies) (ann~es)

44.6 57.5

51.4 51

51.6 57.7

46.8 57.5

55.2 54

48.4 43.9

52 57.4

61.9 60.2

Cancer diagnostiqu~ au minimum un an aprEs

la S.G. (nb de cas)

67

11

28

28

11

12

Les deux diagnostics

port,s la m~me annie

(nb de cas)

11

Cancer Idiagnostiqu~ au minimum un an avant

la S.G.

16

Hypotheses

fibrose pulmo- naire ?

Th&apeutiques Immunosuppres-

sives ? facteur g~n~tique ?

predominance f~minine de

la S.G. ?

- - ~pidermoide : dysfonctionne-

ment I/3 sup oesophage

ad~nocarci- nome:

endobrachyce- sophage ?

drogues immunosup- pressives ? Gougerot-

Sj6gren

352 Ph. BIELEFELD La Revue de Mddecine Interne

Septembre - Octobre

im m u nosu ppressives dans la survenue de cancers (29) estd iscutEe. Pour Duncan et Winkelmann (3) dont 15 patients ont vu leur n6oplasie prEcEder le diagnostic de S.G., le r61e de la chimio- th~rapie dans la survenue d'une S.G. est possible. Lee et coll. Evoquent la possibilitE d'un facteur gEnEtique (13) (trois de leurs quatre patientes atteintes de S.G. et de n~oplasme mammaire sont HLA DR2 positives). IIs s'appuient sur les observations de Luderschmidt et coil (30) qui suggErent que les patients avec une sclErodermie Evolutive et des signes inflammatoires importants ont une fr~quence 6levEe de HLA DR2. Enfin, la pr6dominance f6minine de la S.G. pourrait expl iquer le nombre important de cas observes de cancers du sein.

Medsger (28) propose une attitude de surveillance rapprochEe chez route femme atteinte de S.G. : examen clinique et mammographique tousles six mois dans les cinq ans suivant le diagnostic de S.G., et adaptation de la surveillance par la sui- te.

• Scl~rodermie g~n~ralis~e et cancer de I'cesophage (tableau l)

Vi ngt associations S.G. - cancers oesophagiens sont rapportEes dans la litt6rature (31,32, 33, 34). La moitiE des patients sont des femmes, tous types histologiques confondus. Ceci n'est pas superposable au sexe ratio des cancers oesophagiens (13 h 15 femmes pour un homme au cours de la S.G.) (34). Diverses hypotheses peuvent ~tre ~laborEes : pr6dominance feminine de la S.G., biais de recrutement, ~gal isation des facteu rs de risque en raison des modifications locales induites par la maladie sclErodermique.

Les hypotheses physiopathologiques sont diffErentes selon que I'on considEre le type Epidermo'fde ou I'adEnocarcinome. Nagendran et coll. (33) suggErent que les Epidermo'¢des sont favorisEs par la dysfonction du tiers infErieur de I'oesophage scl~rodermique. Cette dysfonction entraine une sclErose sous muqueuse, une atrophie musculaire lisse avec dEfaut musculaire progressif, une incomp6tence du sphincter infErieur ; ainsi, striction et stase resultant de cet ~tat font le lit du cancer ~pidermo'fde. Par contre, c'est le reflux chroniquequi, en indu isant un endobrachyoesophage (ou Barret's oesophagus) (35), serait I'origine de la transformation en adEnocarcinome.

Toutefois, ces donnEes pr~tent ~ discussion : dans I'~tude de Haggit et coll. (36) (endobrachyoesophage et adEnocarcinome sur endobrachyoesophage), alors que Naef et coll. en retrouvent 12 sur 140 (37).

En ce qui concerne la SG avec endobrachyoesophage et adEnocarcinome oesophagien, Segel et co11.(32) Etudient 680 SG de 1971 ~ 1982 : un seul cas de carcinome oesophagien indiffErenci~ est d6tectE chez une femme de 75 ans. De m~me, Duncan et Winkelmann (3), dans la s~rie la plus importante de cancers de la littErature, notent un seul cas d'ad6nocarcinome oesophagien, mais la presence d'une ~ventuelle m~taplasie n'est pas prEcisEe. Katzka et coll. (34), dans la revue la plus rEcente, analysent r6trospectivement 75 SG sur 4 ans. 9/24 patients subis- sant une endoscopie prEsentent une mEtaplasie, dont 2/9 adEno- carcinomes.

Ainsi, il est di f f ic i le de dEfinir les patients ~ risque pour I'association SG et carcinome oesophagien. D'aprEs Katz-

ka et coll. (34), il n'existe aucun facteur de risque dans le profil Evolutif d'une S.G. pour le carcinome oesophagien. Pour Segel et coll. (32), des examens endoscopiques r~guliers des patients avec SG pour le dEpistage de I'endobrachyoeso- phage ou de I 'adEno-carcinome ne seraient pas renta- bles !

• SG et h~mopathies malignes (tableau I)

Qu arante sept hEmopath ies malignes d iverses sont rapportEes dans la [ittErature : il s'agit de 27 lymphomes etde 15 h~mopathies non lymphomateuses (3, 23, 38, 39). dans 5 cas, le type histolo- gique n'est pas precisE.

La valeur et la signification de cette association sont parti- culiErement difficiles ~ apprEcier en raison de [a diversitE des hEmopathies rapportEes. En effet, dans les 28 cas oO la nEoplasie dEbute aprEs le diagnostic de SG, il n'est pratiquement jamais prEcis~ si [es patients ont re£;u des drogues irnmunosuppressives comme traitement de leur S.G. Pour Vignon et coll. (40), ce sont surtout des lymphomes de bas grade et I'association serait [lEe la pathologie dysimmunitaire de la SG.

Un autre ElEment trEs peu abordE dans la littErature est la place du syndrome de Gouger6t-Sj6gren (GS). En effet, I'association d'un GS hun lymphome est bien connue, avec une incidence 44 fois plus ElevEe que dans une population t~moin appariEe (38). ParallElement, I'incidence combin~e de SG et GS est de 17 ~ 90 p l00 selon les auteurs. (39)

La presence d'un G.S. est h6las trEs rarement prEcis(~e dans les observations d'association S.G. - nEoplasie, en particulier clans les grandes series et i lest possible que les GS peu apparents clini- quement aient EtE sous-estimEs.

Ainsi, malgrE le nombre important de cas rapportEs, aucune Etude ne permet pour ['instant de conclure au caractEre significatif de I'association SG - h6mopathies malignes. De m~me, on ne sait pas si la presence d'une SG majore le risque d'Evolution vers un lymphome d'un syndrome de GS.

• SG et autres Iocalisations tumorales (tableau I)

Trente et un cancers gynEcologiques, dont 9 ovariens et 20 utErins, 30 nEoplasies digestives non oesophagiennes et 15 urologiques sont Egalement rapport~s dans la littErature. (3, 21)

Ainsi, le nombre de cas rapportE dans la littErature est important. Si I'association d'une S.G. ~ un cancer pulmonai- re n'est probablement pas fortuite, on ne peut rEpondre ~ ce jour de fac~on certaine pour les autres n6oplasies. N~anmoins, il parait Iogique de surveiller les femmes atteintes de S.G. pour le risque d'affection maligne gynEcologique. De m~me, la frEquence des h6mopathies malignes associEes demande une attention route particuliEre, surtout en cas de syndrome de Gouger6t-Sj6gren associE. Par contre, le contr61e rEgulier des oesophages scl~rodermiques ne permettrait pas de prE- voir la survenue d'un adEnocarcinome ou d'un carci- nome Epidermofde. La rEponse h toutes nos questions pourrait venir d'une 6tude EpidEmiologique ouverte sous la forme d'un registre avec constitution d'une cohorte de tE- moins.

1991 - Tome XII Scl~rodermie g~n~ralis~e et affections malignes 3 5 3 Num~ro 5

S u m m a r y : Systemic scleroderma and carcinoma. A re- view of the literature

Wether or not the association of systemic scleroderma and carcinoma is fortuitous is a much debated subject. Since 1886, approximately 320 cases of this association have been published. The most frequent malignancy involved is lung cancer (102 cases), followed by breast cancer (52 cases), malignant blood diseases (46 cases), cancer of the oesophagus (20 cases) and other gynaecological or

gastromtestmal malignant tumours. A recent eplae- miological study has shown that lung cancer is significantly more frequent than other malignancies, but statistical data on the latter are lacking. However, it would be wise to

recommend that patients with systemic scleroderma should be regularly examined for gynaecological, haematological and gastrointestinal malignant diseases.

K e y - w o r d s : S Y S T E M I C S C L E R O D E R M A - - M A L I G N A N T

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