Séance académique - acadpharm.org · CR / séance du 4 mai 2016 VF 2/8 d¶évaluations faites par un collège d¶experts. On peut aller au-delà de lintelligence humaine, en traitant

CR / séance du 4 mai 2016 VF 1/8

ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE SANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRODUITS DE SANTÉ - BIOLOGIE - SANTÉ ENVIRONNEMENTALE

Fondée le 3 août 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de Paris

Reconnue d’utilité publique le 5 octobre 1877

Séance académique

Compte rendu de la séance du 4 mai 2016

CONFÉRENCE HYGIA

« Peut-on prédire la réponse aux médicaments ? »

Gilles WAINRIB, Docteur en mathématiques appliquées, Maître de conférences à l’École

Normale Supérieure, Département Informatique

Frédéric BONTÉ : Nous allons aborder la question des traitements de données et de ce que cela peut apporter dans le

domaine de la santé. Mr WAINRIB va nous présenter ce domaine en plein développement.

Résumé :

Les progrès récents en traitement des données et en intelligence artificielle, combinés à l'accès sans cesse croissant à de

nombreuses sources de données, ouvrent la voie pour concevoir de nouvelles approches pour la R&D pharmaceutique et la

médecine personnalisée. Cet exposé présentera quelques exemples récents ainsi qu'un panorama des nombreux défis à

relever dans le futur.

Présentation en séance

Je travaille dans une équipe qui s’appelle DATA. Je vais cheminer autour de la question qui consiste à prédire l’efficacité

des médicaments. Je me réfère souvent pour présenter cette approche à la sentence d’Hippocrate ‘’ Il est plus important de

connaître quel type de personne porte une maladie plutôt que de connaître quel type de maladie est portée par cette

personne’’ qui pressentait déjà l’importance des données et de leurs traitements.

Un point très important concerne l’hétérogénéité de la réponse aux médicaments. En oncologie en particulier nous avons

des taux réponses de l’ordre de 30 %. Mais on ne sait pas a priori quelles personnes vont répondre positivement ou

négativement. Cela me semble un point important qui justifie notre approche. Par ailleurs, les données cliniques,

biologiques, d’imagerie et les données génétiques et épigénétiques sont de plus en plus nombreuses et aujourd’hui il faut

savoir aller au delà des statistiques classiques et mettre en œuvre de nouvelles technologies de traitement des données

permettant de prédire l’action du médicament. Je donne pour exemple le traitement par la warfarin où le dosage pour le

patient peut être obtenu à partir du croisement de certaines données et de l’algorithme qui en a été obtenu.

On peut identifier trois échelles : Au niveau de la découverte de médicaments d’abord en regardant les liens ou l’affinité

entre ligand et récepteur à partir de nombreux essais. Cela permet d’établir des hypothèses de prédiction d’affinité. Au

niveau du développement du médicament prévoir quels patients peuvent être plus sensibles ou plus répondeurs est une

étape également clef. Dans le monde réel (‘’world of Evidence’’) par ailleurs il est également très important de traiter

l’ensemble énorme des données déjà acquises en milieu hospitalier par des approches ciblées. Le traitement de l’ensemble

de ces données par des algorithmes d’intelligence artificielle miment en fait le fonctionnement du cerveau.

Au niveau de la sphère médicale on peut s’appuyer sur des résultats chez les patients pour mettre en place des marqueurs

spécifiques, mais également sur des approches précliniques ou travailler in vitro ce qui permettra une meilleure efficacité.

On peut également cibler le milieu environnemental de la tumeur. Par ailleurs on peut injecter directement dans la tumeur

un ou plusieurs médicaments de manière à évaluer directement chez le patient la meilleure efficacité.

La connaissance génétique n’est pas forcément la meilleure approche, notamment dans le traitement des cancers du fait de

l’hétérogénéité des tumeurs ; il vaut peut-être mieux privilégier les aspects de type épigénétique.

Dans le domaine de la psychiatrie, à partir d’un questionnaire, on peut évaluer une prédiction de l’efficacité d’un

antidépresseur tel que le Cèlera®. L’algorithme développé par cette approche a pu démontrer sa pertinence en comparaison


d’évaluations faites par un collège d’experts. On peut aller au-delà de l’intelligence humaine, en traitant de grandes

quantités de données d’origines variées. Dans le cas d’affection de type maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique,

nous avons essayé de mettre en évidence des marqueurs prédictifs de type miRNA pour améliorer l’efficacité des

traitements par des médicaments de type stéroïdiens. On parle de ‘’Real world of evidence’’. Dans le traitement du VIH

nous pouvons nous appuyer sur les données obtenues sur des milliers de patients et sur les données cliniques enregistrées.

La méthodologie qui sous-tend cette approche correspond au concept ‘’machine learning’’ « machine apprentissage ». On

peut apprendre à un ordinateur à réaliser des taches à partir d’un exemple en lui donnant les éléments caractéristiques d’un

sujet donné, par exemple du chat et du chien. Mais on peut aussi lui dire plus simplement : ceci est un chat ou un chien. On

prend un ensemble d’images que l’on donne à l’ordinateur pour qu’il définisse un algorithme afin qu’il détermine

l’appartenance de l’objet au sujet « chien » ou « chat ». Aujourd’hui si l’on regarde sur quelques années le nombre de

personnes ayant consulté sur wikipédia le terme ‘’statistique’’ ou le terme ‘’machine learning’’ on s’aperçoit que les

courbes se rejoignent aujourd’hui. Les statistiques classiques sont performantes sur des données en nombre important dans

des cadres bien précis. Le ‘’machine learning’’ s’intéresse plus particulièrement à des ensembles beaucoup plus importants

de données.

The ‘’dream challenge’’ (National Cancer Institute) : dans les cancers du sein une étude a porté sur 44 lignées cellulaires et

31 médicaments administrés. La matrice présentée résume l’ensemble des résultats obtenus. Les chercheurs ont eu à traiter

l’ensemble des données des lignées cellulaires et des traitements sans avoir les niveaux de sensibilité ou l’efficacité des

différents traitements. On a croisé les résultats de tous les chercheurs impliqués dans l’étude, ainsi que les méthodes

utilisées par l’ensemble des chercheurs. La conclusion en termes de méthodes a été qu’il faut des méthodes non linéaires,

des méthodes qui puissent sélectionner un petit nombre de variables pertinentes et aussi des méthodes qui soient capables

d’intégrer d’autres types de données disponibles dans le domaine ou dans des domaines connexes.

Depuis 2012 une révolution est intervenue de type ‘’Deep Learning’’, un algorithme qui imite le fonctionnement du

cerveau. Cette approche est basée sur le traitement et la reconnaissance d’images. Les objets sont divers et le challenge est

de trouver un algorithme qui réponde correctement à la question posée. Les chercheurs ont ainsi été confrontés à une

immense base de données de type ‘’image’’ avec le challenge de développer des algorithmes capables de reconnaître tel ou

tel sujet sur ces images. Une application est également en développement sur la parole. Le support au final utilise le support

des jeux vidéos. Cette application du ‘’deep learning’’ est en plein développement actuellement et fait l’objet de

publications notamment dans ’’Sciences’’. Une application sur le « binding » est également en développement. Cela permet

de casser les barrières disciplinaires.

En conclusion il s’agit d’un grand challenge pour l’avenir. Il faudra savoir échanger les données, développer ces nouvelles

technologies, avoir une démarche clinique permettant de vérifier les hypothèses émises. Nous avons devant nous des grands

défis : le premier défi est un défi d’organisation, de partage, et d’intégration des données ; le second défi est le

développement de nouvelles méthodologies au delà des approches statistiques en intégrant l’ensemble des données

existantes ; le troisième défi est l’intégration de ces méthodologies dans la pratique quotidienne médicale

QUESTIONS-REPONSES-COMMENTAIRES

Alain GOUYETTE (Q) : quelques commentaires : si nous parlons de la qualité des bases de données, qui les valide ? Sur les

aspects médicamenteux je voudrais aborder un autre sujet concernant les aspects de la toxicologie : il y a un exemple récent

d’utilisation conjointe de deux médicaments pour traiter un mélanome. Individuellement ces deux produits avaient

démontré des activités intéressantes mais l’administration commune des deux médicaments a conduit à des décès car en

bloquant deux voies de signalisation on avait provoqué la création d’un facteur de croissance hépatique et finalement les

sujets sont décédés à cause d’hépatomégalies. Comme on ne peut pas tester ces anticorps sur des espèces animales, est ce

que vos approches permettent de répondre aux problèmes de l’association de plusieurs médicaments ?(R ): Ma réponse est

simple : je ne sais pas. Sur le principe Il y deux moyens de traiter ce genre de problématiques.

On peut tenter de prédire le comportement et les interactions des deux molécules entre elles et par ailleurs on peut essayer

d’identifier les voies de signalisation et simuler sur ordinateur l’action conjointe de ces deux produits sur ces voies. Sur ce

sujet en particulier je ne sais pas si nous aurions pu prédire ou non les effets observés.

Pierre BESANCON (Q) : au point de vue mathématique traiter deux médicaments ne représente t-il pas une difficulté

insurmontable. N’est ce pas élever au carré les difficultés ?

(R) je ne pense pas. Ce qui pose problème c’est la diversité de la structure des molécules en 3D et le fait de pouvoir

retrouver les conformations 3D de ces produits. C’est un sujet extrêmement complexe. Ceci étant, il y a des progrès dans

ces domaines.

Henri-Philippe HUSSON (Q) : avec une molécule active peut-on prédire une activité insoupçonnée. On se rappelle par

exemple, l’histoire du thalidomide ou celle du propranolol. Pourrait-on retraiter l’histoire et évaluer la performance des

molécules actives déjà existantes ?

(R) c’est une démarche très intéressante qui se développe. Ces molécules ont déjà été évaluées et de nombreux résultats

sont disponibles et donc, oui c’est un sujet qui pourrait être éligible à nos approches.


Patrick FALLET (Q) : vous parlez du travail en équipe mais quelle est la position en termes de propriété intellectuelle ?

(R) c’est une question très importante. Dans le cas de l’exemple donné dans le cadre de cette présentation, l’équipe qui

avait trouvé l’algorithme avait mis les informations sur internet. Certaines équipes mettent à disposition les résultats qu’ils

obtiennent sans qu’il y ait des problèmes de propriété intellectuelle. Nous organisons des séminaires au cours desquels les

start-up travaillent et s’entrainent sur des sujets prédéfinis. Les découvertes que ces structures font au cours de ces séances

restent la propriété de ceux qui les découvrent.

Claude MONNERET (C) : il s’agit d’une approche sur la sérendipité et je vous conseille de lire certains ouvrages traitant de

ce sujet !

Serge KIRKACHARIAN (Q) : y a-t-il des applications aux relations structure–activité moléculaire ?

(R) c’est le sujet que j’ai mentionné au début de l’exposé et il existe des méthodes de ‘’deep learning’’ applicable à ce type

de recherche.

1- ÉLOGE DE JEAN FLAHAUT par René CÉOLIN, membre de l’Académie nationale de Pharmacie

2- ACTIVITÉS ADMINISTRATIVES DE L’ACADÉMIE

Approbation du procès-verbal de la séance du 30 mars 2016

Informations du Président - Rencontre avec Benoit VALLET – Directeur Général de la Santé le …

- Rappel de la séance penta-académique qui aura lieu le 15 juin prochain. Benoit VALLET ne pourra faire l’introduction

mais c’est Christian BRUN-BUISSON, Délégué interministériel à l’Antibiorésistance nouvellement nommé qui la fera.

- « Modifications du génome des cellules germinales et de l’embryon humain » (12 avril 2016).

- Le rapport sur les adjuvants aluminiques a fait l’objet de nombreux articles et interviews (Le figaro). Les échanges

avec l’association E3M sont courtois. Une réponse commune aux titres caricaturaux et mensongers de l’article de

Jean-Yves NAU dans le Monde a été faite en commun.

- Un communiqué préparé par la Commission des substances vénéneuses sur la dépénalisation du cannabis a été adopté

par le Conseil et publié.

- Comité de liaison Académie des Sciences et Académie nationale de médecine aura lieu le lundi 23 mai 2016. Nous y

sommes conviés pour évoquer la préparation d’une séance tri-académique sur les perturbateurs endocriniens qui aura

lieu le 29 novembre 2016. Elle se tiendra dans les locaux de l’Académie des Sciences dans le cadre du tricentenaire.

Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Général - Déclaration de vacances pour un poste de membre titulaire d’Ile-de-France pour la 3ème section

- Rapports récents publiés par l’Académie nationale de médecine :

« Maladies rares, le modèle français » (7 avril 2016).

« Modifications du génome des cellules germinales et de l’embryon humain » (12 avril 2016).

Communiqué sur le « cancer du col utérin : insuffisance de dépistage et de vaccination contre l’agent

responsable ».

- Par arrêté du 22 février 2016, paru au JO du 3 mars 2016, nos collègues Dominique BONNEFONT-ROUSSELOT et Luc

CYNOBER, ont été nommés respectivement titulaire et suppléant comme représentants de l’AnP à la Commission

nationale de biologie médicale.

- Rappel de la séance délocalisée qui aura lieu à Angers les 27 et 28 mai 2016.

- Journée scientifique du 2 juin sur « Les compléments alimentaires à base de plantes sont-ils sûrs ? ». En collaboration

avec le Fonds Français Alimentation & Santé. Au centre de conférences Paris Trocadéro. Pas de frais d’inscription

pour les membres de l’AnP.


3- TRAVAUX SCIENTIFIQUES & PROFESSIONNELS

QUESTION D’ACTUALITÉ

« Médicosport Santé. Le dictionnaire à visée médicale des disciplines sportives »

Patrick MAGALOFF, membre de l’Académie nationale de Pharmacie

EXPOSÉ

Synthèse de la présentation en séance

Nous allons parler d’une thérapeutique non médicamenteuse et peut être cela aura-t-il des répercussions pour des

spécialistes du médicament. En partant de l’expertise collective de l’Inserm sur l’activité physique en 2008, la Haute

Autorité de Santé a reconnu l’activité physique et sportive (APS) comme thérapeutique non médicamenteuse en décembre

2011 et la Loi de modernisation de notre système de santé du 26 janvier 2016 a entériné l’APS comme thérapeutique non

médicamenteuse. Dès 2009, la commission médicale définit le concept sport santé : « Conditions de pratique d’une

discipline sportive aptes à maintenir ou améliorer la santé dans le cadre de prévention primaire, secondaire ou tertiaire. »

L’activité sportive a été ainsi validée comme éléments de thérapeutique, avec une acceptation de la prescription médicale

du sport santé.

L’ouvrage « Medico-sport Santé » promu par le CNOSF se présente comme un dictionnaire à visée médicale des

disciplines sportives appelé à devenir une aide à la prescription d’APS qui est constitué de trois grandes parties concernant

l’effet sur la santé des activités physiques et sportives (prévention, états de santé), une classification des niveaux de sévérité

pris en compte dans les pathologies retenues et des dossiers traités par discipline sportive.

Les programmes sport santé qui sont ainsi organisées par disciplines sportives, élaborés avec les comités sport santé des

fédérations, s’intéressent et s’adressent aux 52 % de sédentaires de notre pays en prévention primaire par des

préconisations, en prévention secondaire et tertiaire, à partir d’une prescription médicale établie grâce à une version

numérisée diffusée par les Editions VIDAL vers les médecins. Cette structure sportive devra présenter un certain nombre

de caractéristiques, à déterminer, acceptées par les instances officielles.

Pas moins de 51 fédérations sportives ont répondu à l’appel du CNOSF. Les programmes sport-santé fédéraux ciblent les

personnes atteintes de pathologies métaboliques, les personnes atteintes de pathologies cardiovasculaires les personnes

atteintes de cancers ainsi que les « seniors ». Les perspectives concernent l’élargissement des disciplines avec fin 2016, 18

fédérations supplémentaires attendues, et en 2017 l’ensemble des fédérations ayant créé un comité sport-santé (51), ainsi

que l’élargissement des thématiques (états de santé), avec en 2016 les pathologies de l’appareil locomoteur, l’enfant, et en

2017 les pathologies neurologiques, psychiatriques et respiratoires…Enfin il s’agira de concrétiser des fiches VIDAL vers

les médecins généralistes et les professionnels de santé...

Les pharmaciens d’officine sont concernés car ils sont des vecteurs de message de prévention et parce qu’ils devront

répondre aux questions posées par le patient au sujet de l’activité physique et sportive proposé par le médecin. Ces

questions concerneront notamment l’intérêt de l’activité physique et sportive pour la santé, les risques et contre-indications

ainsi que les adaptations et précautions en fonction de la personne.


En l’absence de l’auteur en fin de séance il n’y a pas eu de séance de questions-Réponses

« Mondialisation et brevets des médicaments : le vécu des pays du sud à partir de l’expérience tunisienne »

Amor TOUMI, ancien Directeur Général de la Pharmacie et du Médicament (Tunis), ancien Haut Fonctionnaire

de l’OMS (Genève), ancien Conseiller des Ministres de la Santé (Tunisie), correspondant étranger de

l’Académie nationale de Pharmacie


La mondialisation du Commerce a, de tout temps, été une préoccupation des nations dominantes et dominées. Cette

mondialisation a évolué au cours de l’histoire. Au départ c’était les conquêtes de territoire puis les colonisations pour

aboutir durant nos deux derniers siècles à des accords perpétuant le même état d’esprit à savoir s’étendre et limiter les

obstacles. Parmi les accords de l’ère moderne nous trouvons celui du GATT (General Agreement for Trade and Tarifs) né

en 1947 et qui a régi le commerce dans les zones à économie non socialiste jusqu’en 1995 année de naissance de

l’Organisation Mondiale du Commerce (OMC).

Les accords de l’Organisation Mondiale du Commerce

Il y a trois grands principes dans la mise en place de cette organisation : D’abord le principe de la nation la plus favorisée

(NPF), ensuite le traitement national et enfin des exceptions à ces deux principes dans les domaines de la santé de

l’environnement et des ressources naturelles. Les accords sont au nombre de quatre, connus à travers leurs abréviations SPS

(Accord Sanitaire et Phyto-Sanitaire), OTC (Obstacles Techniques liés au Commerce), AGCS (Accord Général pour le

Commerce des Services) et l’accord ADPIC ou TRIPs (Accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui

touchent au commerce ou trade-related aspects of intellectual property rights). Les différents aspects de ces accords


internationaux sont présentés dans les diapositives. Plus récemment dans le cadre du cycle de Doha, des améliorations dans

différents domaines, sans modification dans les principes, ont été décidées.

Les brevets en Tunisie

La loi tunisienne jusqu’à 2000 reconnaissait uniquement les brevets de procédés. C'est-à-dire que, si vous montrez que

votre brevet était obtenu à travers un procédé de fabrication ou de purification différent de celui qui est protégé vous êtes en

droit de l’exploiter. Cette situation était semblable à celle de la plupart des pays du monde. Elle donnait lieu à des abus de

part et d’autre. En effet l’inventeur ne décrivait pas l’intégralité de son invention de peur d’être copié alors que les copieurs

s’ingéniaient à décrire des méthodes nouvelles souvent impossible à reproduire. L’adhésion à l’OMC obligeait la Tunisie à

changer sa législation pour se conformer aux ADPIC dans les cinq années qui suivent cette adhésion, ce qui a été fait en

2000. En effet, la loi du 2000-84 du 24 Août 2000 précise qu’une invention est considérée comme nouvelle si elle n’est pas

comprise dans l’état de la technique et que l’état de la technique est constitué par tout ce qui a été rendu accessible au

public, avant la date de dépôt de la demande de brevet ou de la date de priorité valablement revendiquée pour cette

demande, et ce, par une description écrite ou orale, un usage ou tout autre moyen. Cette loi qui précise un certain nombre

d’exceptions et d’obligations, ainsi que les conditions pour obtenir des licences obligatoires ou des licences d’office a

permis à la Tunisie d’être en conformité avec ses engagements au sein de l’OMC. Des exemples de procès et de situations

difficiles en terme de financement des thérapeutiques sont présentés qui concernent en particulier celui de l’Imatinib, ou

celui relatif au traitement de l’hépatite C (Gilead, DNDI et Pharco).

Mon opinion personnelle est que les pays du sud ont l’impression d’une part d’être emportés par un courant puissant et

qu’ils n’ont pas les moyens pour prévoir où ils vont échouer, et d’autre part de ramer à contre courant afin de limiter les

dégâts tout en essayant de donner l’impression de suivre le mouvement. De nombreux pays, tels que la Tunisie, suivent

pour ne pas se faire dépasser par les pays concurrents et beaucoup de pays n’ont pas associé les Ministères de la Santé à ces

négociations. Une phase de négociation (ALECA) est en cours entre la Tunisie et le Maroc, qui prépare les conditions

d’échanges des produits, avec en particulier la notion de brevet perpétuel, et qui aborde le problème d’exclusivité des

données scientifiques. Ce projet risque de poser d’énormes problèmes pour les produits de santé.

En conclusion je souhaiterais dire que “plus le médicament est efficace, plus grande est l'injustice commise contre ceux qui

n'y ont pas accès”


Patrick FALLET (Q) : qu’entendez-vous par brevet perpétuel ?

(R) c’est la possibilité de prolonger un brevet par un certificat complémentaire pour une nouvelle indication

thérapeuthique (sept ans).Dr VECY (Q) : est-ce un problème spécifique pour les pays du Sud ? Ne pensez vous pas que la

France est concernée également par cette approche ? Est ce que ce n’est pas une destinée commune pour les pays du sud et

pour l’ensemble des pays y compris les pays avancés.

(R) si nous voyons les évolutions, ce problème va se poser également pour d’autres pays tels que les BRIC, l’Afrique du

Sud, ou même les pays développés. Ce n’est plus possible de continuer comme s’il n’y avait pas de relation entre le prix du

médicament et son coût. Rappelez-vous l’affaire du traitement aux USA de certains parasites chez des sidéens ou le prix du

médicament a été considérablement augmenté sans raison. Quand est ce que les pays du Nord vont se mettre autour d’une

table pour se mettre au diapason des pays du Sud ?

Henri-Philippe HUSSON (Q) : quand une Start-up propose un médicament innovant à une firme pharmaceutique elle intègre

le prix de la recherche. Au départ il y a des aspects financiers qui doivent certainement être pris en compte. Ensuite le prix

doit évidemment être adapté.

(R) en général le prix n’est pas fixé en fonction des éléments de la rentabilisation des rachats mais il est souvent basé sur

l’évaluation que les pays sont prêts à payer pour se préserver. Il peut y avoir des produits qui coûtent moins cher et qui

sont vendus bien plus cher dans des pays avancés qui disposent de meilleures possibilités financières. Rappelons-nous que

quand Gilead a racheté Pharmasset, avant de lancer le sofosbuvir, il avait déjà amorti tous les frais de rachat.

Henri Philippe HUSSON (C) : on a néanmoins démontré que le traitement de l’hépatite C par ce nouveau médicament évitait

des frais relatifs aux thérapeutiques plus anciennes.

COMMUNICATIONS

« Peut-on concilier l’accès et le financement de l’innovation médicamenteuse ? »

Michel JOLY, Président du Laboratoire GILEAD Sciences


Je voudrais rappeler que l’innovation de rupture revient dans l’industrie pharmaceutique puisque le budget annuel de

recherche et développement est à hauteur d’une centaine de milliard de dollars. Les domaines touchent tous les segments de

la thérapeutique (cancer, maladie infectieuse…). Ceci étant, quel serait le sens d’un progrès scientifique et pharmaceutique

dont l’accès resterait limité à quelques-uns ? La pharmaco économie, science des choix, peut-elle nous aider à résoudre

cette question ? On parle aujourd’hui de ‘’juste prix’’ et je voudrais revenir sur cette question. Le prix n’est pas juste ou

injuste, et nous pouvons regarder ce qui se passe au Royaume Unis ou a été défini la notion de ‘’QALY’’ qui représente

une année de vie en excellente santé. Il s’agit d’une approche qui fait le lien entre le niveau de prix et le bénéfice en termes

de santé. Au delà de 30 K€ par QALY les médicaments ne sont plus remboursés.


Avant tout, peut-on se débarrasser du concept de « prix » comme critère de choix ? Le prix ne tient ni compte de la

posologie, ni de la durée de traitement, ni de la différence entre un traitement chronique ou un traitement qui guéri, ni de

l’efficacité, ni du coût des effets secondaires associés, ni des remises annuelles (importantes) consenties aux autorités qui

réduisent le coût réel pour la solidarité nationale. Peut-on également tordre le cou à l’idée qu’un « prix » serait fixé par

construction analytique, comme le ferait un boulanger pour sa baguette de pain ? Bien entendu, le coût de production peut

parfois être élevé (biotech, par ex.), mais souvent insuffisant pour expliquer le prix. Il doit surtout être complété par les

coûts exponentiels de R&D, chiffrés entre 1 et 3 milliards de $. Encore, ceux-ci ne sauraient être retenus que pour les seuls

médicaments qui réussissent à atteindre le marché. La recherche dans un domaine d’expertise thérapeutique, s’effectue sur

des dizaines ou centaines de molécules dont l’immense majorité sera abandonnée. Difficile de donner un prix à cette

attrition.

Première interrogation à traiter : le coût est-il approprié pour la solidarité nationale ? (Est-ce un bon

investissement ?). Les études de « coût/efficacité » permettent de calculer les dépenses engagées (couts supplémentaires

moins dépenses évitées) rapportées aux bénéfices exprimés en année de vie en excellente santé (1 QALY), comparées à la

meilleure stratégie préalable existante. Les économistes considèrent « cout-efficaces», ou « efficients», des médicaments

ayant un ratio inférieur à 90 000 € / QALY (3 fois le PIB par habitant). Les nouveaux médicaments de l’Hépatite C sont

considérés comme très coût-efficaces avec des ratios souvent inférieurs à 30 000 €/QALY.

Deuxième interrogation : peut-on le financer ? À nouveau, l’exemple des traitements de l’hépatite C est illustratif. Car

s’agissant de médicaments qui guérissent, les coûts sont induits sur la période courte du traitement, quand les bénéfices

vont s’étaler sur la vie entière du patient. La collectivité est-elle prête à payer maintenant (sachant qu’elle est soumise à des

contraintes budgétaires fortes) pour des bénéfices étalés dans le temps ? Là encore la pharmaco économie nous renseigne.

Les « études d’impact budgétaires » établissent le cout total de la prise en charge pour l’ensemble de la population. En

2015, la loi de sécurité sociale a dédié une enveloppe de 700 M€ pour les traitements de l’Hépatite C. Les études d’impact

budgétaire montrent que la totalité des patients porteurs de ce virus mortel peuvent être guéris en moins de 10 ans, sans

augmenter cette enveloppe. À l’issue de cette période, les coûts des médicaments seront bien évidement nuls. C’est une

situation inédite de possibilité de guérison - voire d’éradication- d’une maladie chronique mortelle comparable à l’arrivée

des antituberculeux en France en 1947.

La pharmaco économie n’est pas faite pour exclure, mais pour choisir. Alors quels choix proposer ? Si le

médicament innovant est efficient au prix international, alors l’accès doit être ouvert à l’ensemble de la population. Tout le

monde y gagne. Dans le cas où l’impact budgétaire annuel serait jugé trop élevé par le pouvoir politique, des solutions

d’étalement des coûts devraient être créées, pour aligner les dépenses des médicaments et les économies qu’ils génèrent

dans le temps. Si le médicament innovant n’est pas efficient, et qu’il risque de générer un impact budgétaire significatif,

alors des accords avec les autorités visant à amortir puis plafonner la dépense peuvent être trouvés.

En conclusion, peut-on concilier financement de l’innovation et accès pour tous ? C’est infiniment souhaitable compte tenu

de l’arrivée d’innovations de ruptures majeures. Saurons-nous nous éloigner du concept de prix, piège politique et

médiatique, pour y substituer la notion de coût approprié pour la collectivité ? L’Académie nationale de Pharmacie n’a-t-

elle pas été témoin dans son histoire, qu’il n’est rien de plus coûteux qu’une maladie sans médicament innovant ?


François CHAST (Q) : merci d’affronter l’Académie sur ce sujet. Je ne suis pas convaincu par le discours que vous tenez et

qui pose d’énormes questions. Des cancérologues récemment se sont élevés contre les prix des médicaments dans ce

domaine thérapeutique. Dans le domaine des hépatites il s’agit me semble t-il d’un problème international. Aux Etats Unis

il y a eu une commission du Sénat et un rapport est disponible pour établir quel avait été le coût du sofosbuvir. Pharmasset

et Gilead aurait dépensé respectivement 70 et 880 millions de dollars. Nous sommes donc loin des chiffres que vous

indiquez. Le prix aurait dû être de 34 000 dollars et Gilead a proposé comme prix 84 000 dollars. Alors que le prix de

revient industriel est estimé à 1 dollar par jour de traitement, 1000 fois moins cher que le prix proposé, les revenus de

Gilead ont évidemment explosés. Cela pose la question de la rémunération des actionnaires de l’industrie pharmaceutique

qui a explosé avec ce développement. Prenant en compte les équilibres financiers en France de l’assurance maladie, nous

sommes en face d’un vrai problème économique. La question de la rémunération de l’industrie pharmaceutique reste donc

posée.

(R) je ne souhaite pas répondre sur tous les points que vous évoquez. Ceci étant Gilead a perdu de l’argent sur l’approche

du VIH pendant 15 ans. Nous avons réussi après dix ans de recherche à apporter au marché des médicaments très

efficaces notamment dans le domaine du traitement des hépatites et nous avons démontré que le traitement proposé n’est

pas contributif du déficit du budget santé en France.

Jean-luc DELMAS (Q) : je m’honore que l’Académie Nationale de Pharmacie s’intéresse à ces sujets et l’important est que

nous nous puissions en débattre. On parle beaucoup du Sovaldi, de l’hépatite et également de son prix et du rapport coût /

efficacité de ce traitement, mais on s’adresse dans ce cas à une maladie dont on anticipe le résultat. Quand vous parlez

d’éradication il faut cependant se méfier car dans beaucoup de cas même si on utilise des produits efficaces on ne va pas

éradiquer complètement la maladie. Que pensez-vous des contrats de performance, sujet évoqué avec Mr GIORGI

récemment ? Par ailleurs ne pensez vous pas que le problème de l’établissement du coût d’un traitement est un problème

de rapport au temps. La dépense s’engage sur un temps court mais l’économie du traitement pour un individu donné,

s’enregistre sur une durée beaucoup plus longue.


(R) sur la première question oui je suis d’accord avec vous sur l’approche de gestion de la performance. Dans les accords

que nous avons avec les comités de prix, l’argent que nous remisons aux autorités prend en compte ces aspects de

performance ; En Italie, en particulier ces approches sont intégrées au niveau de chaque hôpital. Sur la deuxième question

nous avions eu des discussions avec le Ministère de la Santé sur la problématique de l’étalement des coûts. Nous n’avons

pas anticipé cette situation par rapport à l’hépatite C. Je le regrette car cela aurait permis d’étaler les coûts de ce type de

traitement.

Claude BOHUON (Q) : j’ai une question qui concerne la durée du brevet : combien de temps le brevet va t-il encore durer ?

(R) la durée du brevet est au delà de 2020/2025. Il y des domaines dans lesquels l’innovation va plus vite que les brevets et

l’important ne réside pas dans la durée du brevet mais dans l’efficacité des nouvelles innovations.

Pierre BESANCON (Q) : ne considérer le prix des médicaments qu’uniquement sous l’angle de son coût n’est pas absurde

mais est anormal. Il y a un consensus pour dire qu’en France une vie est évaluée à 4 Million €. Chaque vie épargnée est un

plus par rapport au système de santé et par rapport à la société. Il faut rapporter le prix du médicament à son coût de

fabrication en prenant en compte évidemment les coûts d’attrition, mais aussi à l’amélioration du système de santé et au

profit sociétal que cela apporte. Si l’on compare la situation avec celle de l’ex URSS, ou il n’y a pas eu de découverte de

médicaments, le système de santé ne permet pas à la société d’atteindre les niveaux de développement que l’on connaît

dans nos pays développés et les conséquences sont importantes en terme de natalité.

Ma question est la suivante : Vous avez parlé d’un QALY à hauteur de 30 K£ et j’ai vu une estimation à 80 K£, qu’en est-

il ?

(R) les 30K£ livres sont définis sur la base de 1 PIB par habitant alors que d’autres estimations, en particulier française,

sont sur la base de 3 fois le PIB par habitant, ce qui explique les valeurs que vous donnez.

Bernard TEISSEIRE (C) : on vient de toucher une corde sensible qui est le seuil, puisqu’en Angleterre par exemple pour une

pathologie particulière, au delà du seuil, vous n’êtes pas traité. Qui dit seuil dit calcul et donc évaluation lors d’études

médico-économiques. Celles-ci sont présentes dans le cadre de la Commission de la transparence. La situation est risible.

Dans ces études les prix de départ sont ceux proposés par le Laboratoire, mais comme vous le savez il y a des remises

extrêmement importantes. Il faut également prendre en compte les posologies. Les études médico-économiques que vous

montrez juste après la Commission de transparence devraient être conduites beaucoup plus tard (trois ou quatre ans) de

manière à avoir des évaluations plus pertinentes.

« Quel avenir pour la radiopharmacie ? Évolution des modes de préparation à l’hôpital, des médicaments

radiopharmaceutiques utilisés en imagerie TEP »

Valérie RIZZO-PADOUIN, MCU-PH, UMRS 1144, Faculté de Pharmacie de Paris, Unité Claude Kellershohn,

Phamracie, Hôpital Saint-Louis AP-HP


Le domaine de la radiopharmacie évolue, il nécessite de plus en plus de technicité. Cette évolution est principalement liée à

l’essor de l’imagerie moléculaire par tomographie par émission de positons (TEP). Cette modalité d’imagerie permet de

visualiser, de façon non invasive, des modifications moléculaires spécifiques de nombreuses pathologies. Son intérêt est

clairement démontré dans le diagnostic de ces pathologies, la stadification et le suivi de la réponse thérapeutique,

principalement en oncologie, neurologie et cardiologie. Cet intérêt clinique croissant fait qu’aujourd’hui les médecins

nucléaires et les cliniciens souhaitent disposer de médicaments radiopharmaceutiques (MRP) pour l’imagerie TEP de

nouvelles cibles moléculaires. Ces MRP sont des médicaments qui vont être préparés à partir d’une molécule vectrice, qui

est appelée trousse, celle-ci est choisie en fonction de ce que l’on va vouloir visualiser, en fonction de son tropisme pour tel

ou tel organe ou tissu. Cette trousse va être marquée par un radionucléide (RN) pour pouvoir être ensuite visualisée,

détectée par la caméra TEP. Ce RN peut être produit soit par un générateur, soit par un réacteur nucléaire ou un cyclotron,

dans ce cas il porte le nom de précurseur.

La préparation de ces MRP marqués par des radionucléides émetteurs de positons nécessite des équipements de haute

technicité (cyclotron, automate de radiosynthèse, enceinte blindée), en raison des caractéristiques physiques de ces

radionucléides (période physique brève, haute énergie). Quelles sont les particularités de ces préparations, comparativement

aux préparations marquées au Tc99m qui sont classiquement utilisées dans les services de Médecine Nucléaire (MN) ? Les

MRP sont toutes des préparations injectables, qui sont préparées de façon aseptique en système ouvert. La grande

différence est leur faible rendement de marquage, ce qui nécessite au départ de disposer d’une importante activité

radioactive en radionucléide. Elles sont toutes préparées le jour même de leur utilisation, du fait de leur stabilité limitée et

de leur rapide décroissance, et les volumes administrés sont toujours faibles, de l’ordre de quelques mL. Du fait de

l’importante activité radioactive qu’il est nécessaire de manipuler, il faut disposer d’enceintes hautement blindées pour la

synthèse de ces préparations. Les radiosynthèses se font de façon automatisée, à l’aide d’automates de radiosynthèse, qui

sont pilotés à partir d’un ordinateur. Certains automates sont équipés d’une HPLC semi-préparative pour réaliser la

purification du produit. Une des récentes évolutions concerne la production de ces radionucléides. Jusqu’à maintenant

obtenus par cyclotron, la production de nouveaux radionucléides est désormais possible à partir de générateur. Pour rappel,

le principe du générateur est présenté ici : Il s’agit d’obtenir sur le site même d’utilisation, à partir d’un RN père de longue

période physique, par décroissance radioactive, un RN fils de courte période physique, qui va être utilisé pour radiomarquer

des molécules d’intérêt. Le premier générateur de 68Ge/68Ga vient d’obtenir une AMM et le gallium 68, capable de se

complexer à des chélates macrocycliques commence à être utilisé dans le radiomarquage de nombreux peptides. Une autre


voie de progression réside en l’application du principe de microfluidique aux procédés de radiosynthèse de ces MRP. Cette

miniaturisation s’accompagne d’une diminution d’échelle également dans la taille des cyclotrons. Ainsi, de petits

cyclotrons auto-blindés (baby cyclotron), combinés à une radiosynthèse par un système microfluidique entièrement

automatisé, permettraient dans le futur la préparation, à la demande, de doses individuelles de divers MRP émetteurs de

positons dans les radiopharmacies.


Claude MONNERET (Q) : je vois que la microfluidique est à l’honneur ! On a évoqué de nombreuses fois la pénurie en

technétium. Qu’en est-il aujourd’hui, avec ces nouvelles technologies. Nous ne devrions plus être dépendants de ces

cyclotrons fermés ?

(R) il s’agissait surtout d’une pénurie en molybdène, radioélément primaire, qui était produit par des réacteurs

vieillissants. Aujourd’hui nous avons planifié les différentes étapes de maintenance et la construction de nouveaux sites

tératonucléaires et nous ne devrions pas avoir de nouvelles pénuries. Parallèlement il y a eu des développements de

nouvelles approches de synthèse avec des nouveaux cyclotrons.

Claude MONNERET (Q) : ces cyclotrons pourront-ils fabriquer des précurseurs ?

(R) pourquoi pas !

Patrick FALLET (Q) : c’est un sujet assez délicat dont je voudrais parler. Avez-vous des procédures de transport pour la

livraison des solutions. Aujourd’hui en cas d’incident on peut être amené à déclencher un plan Orsec !

(R) oui nous avons des procédures de livraison. Il y a également des procédures de transfert des produits entre différents

services hospitaliers.

Jean Louis DELMAS (C) : dans la carte de France que vous avez exposée, il y a Clermont-Ferrand où un cyclotron est

opérationnel. Nous avions eu une séance délocalisée récemment et je voulais rappeler cette information. Par ailleurs

l’Académie Nationale de Pharmacie à poussé pour la poursuite de la préparation de ces produits sous la responsabilité de la

pharmacie hospitalière, ce qui avait été remis en cause. La nouvelle Loi Santé a répondu à cette demande.

Jean-Loup PARIER (C) : je souhaite évoquer cet outil qui a permit de révolutionner la pharmacocinétique de certains

médicaments volatils à visée pulmonaire. Ce sont des médicaments donnés à faible dose et il était très difficile d’évaluer

leur comportement pharmacocinétique. Cela nous a permis d’évaluer non plus une taille moyenne des particules mais aussi

la répartition de ces particules dans les poumons et donc d’adapter la posologie de ces produits. Cela a conduit à une

meilleure efficacité.

Le président remercie l’ensemble des orateurs et lève la séance à 16h55.

Le Président Le Secrétaire Général

Claude MONNERET Agnès ARTIGES

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Séance académique - acadpharm.org · CR / séance du 4 mai 2016 VF 2/8 d¶évaluations faites par un collège d¶experts. On peut aller au-delà de lintelligence humaine, en traitant