Stress toxique BICH 6423 Mécanisme et régulation de lactivité des macromolécules

Stress toxique

BICH 6423Mécanisme et régulation de

l’activité des macromolécules

BICH 6423Mécanisme et régulation de

l’activité des macromolécules

Stress toxique Stress toxique

= “stress chimique”

Accumulation de produits toxiques

oÉliminés par des mécanismes particuliers• Métallothionénine (Cd, Pb...)

• P450 (organiques)

• Monooxygénases (organiques)

oMise en place de systèmes protecteurs ou réparateurs• Chaperones (certaines Hsp)

• Hsp32

Automne 2009 BICH 6423 - Stress toxique

ToxicitéToxicité

oDénaturation de protéines

oInterférence dans des métabolismes normaux et des fonctions cellulaires


Métallothionénine (MT)Métallothionénine (MT)

oPetites protéines: • 4000 à 12, 000 Da• 75-100 ac aminés• Riches en cys très conservées (30%• Pas/très peu ac. Aminés aromatiques

liens thiol libres conditions intracellulaires

o


MT répartition et classesMT répartition et classes

oExprimé tous les tissus, particulièrement foie et rein

oDiverses classes (2 ?)• PM• Quantité de cys et his• Organismes


Roles des MTRoles des MT

oLiaison de métaux lourds (liens thiol - cys)• Hg, Cd, Zn, Cu, Se, As.....

oRoles• Protection contre métaux lourds (Cd, Hg, As)• Homéostasie métaux lourds (Zn, Cu,...)

Capture, transport, régulation [ ] intracell.

• Role dans le stress oxydatif protection? Conséquence? Indirect?


Régulation des MTRégulation des MT

oInduction• Excédents de métaux lourds intracell.

oPromoteurs géniques sur les les gènes de MT• MRE (“metal response element”)

Inoccupé => pas de transcription Occupé par complexes MT-Zn => besoin en MT Possibilité de métal seul ou combiné à une protéine régulatrice


MT et pathologiesMT et pathologies

o Intoxication aux métaux lourds

oLiaison d’agents thérapeutiques (inhibition de leurs effets

oCancer ?

oAutisme ????????


P450 et monooxygénasesP450 et monooxygénases

Cytochrome P450

oFamille hétérogène de protéines• Toutes les types organismes• Tous les tissus, particulièrement foie

oHémoprotéine• Réduite Fe2+, oxydée Fe3+


Activité de P450Activité de P450

oInstalle un OH sur un atome de certaines molécules hydrophobes

oFonction hydroxyle rend molécule plus facile à conjuger• Glucuronate, sulfate.... (= ionisée et hydrophile)

• Molécule conjugée plus soluble dans organisme => plus facile à excréter


P450 et enzyme partenaireP450 et enzyme partenaire

oP450 fonctionne en présence d’un partenaire

oFournir des e- pour faire tourner le cycle

oFerredoxines, P450-réductase, cyt b5


Roles et utilitésRoles et utilités

oFacilite la conjuguaison (groupe hydroxyle) à des composés hydrophiles (SO4, glucuronate) => plus solubles

oElimination de toxiques hydrophobes

oElimination de composés physiologiques (hormones hydrophobes, produits de décomposition de l’hème)

oActivation de drogues/médicaments


Cycle redox de P450Cycle redox de P450


HO réaction catalyséeHO réaction catalysée

Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe2+ + CO

oRequiert aussi O2 et NADPH

• Hème = pro-oxydant à éliminer

• Biliverdine = antioxydant

• Transformé en bilirubine (puissant anti-oxydant)

oFe2+ = agent pro-oxydant • Rn de Fenton (si H2O2)

• Doit être éliminé ou stocké (ferritine)

oCO• Messager local (relié à NO)



Hème oxygénase Hème oxygénase

Heme + 3 O2 + 3 NADPH + 3 H+ -->

Biliverdine + Fe2+ + CO + 3 H2O + 3 NADP+

• HO travaille de concert avec P450 et une réductase

• Biliverdine --> bilirubine



Hème Oxygénase - IsoenzymesHème Oxygénase - Isoenzymes

3 types

o HO 1 : inductible (réponse à certains stress)• 32 kDa

• = Hsp32

o HO 2 : constitutive (métabolisme normal de l’hème)

o HO 3: cerveau (?)

==> gènes différents (pas isoformes)


Hème oxygénase 1 - InductionHème oxygénase 1 - Induction

Induite par nombreux stress dans toutes cell.

étudiéesoC

hoc thermiqueoT

oxiques organiques ou inorganiquesoA

utres stress (radiations UV, )oS

auf hypothermieAutomne 2009 BICH 6423 - Stress toxique

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