Nutr. Clin. M6tabol. 1996 ; 10 : 21 S-24 S

Tolerance clinique et biologique et effets sur les param tres lipidiques de ClinOl ic ® compar l'Intralipide ® chez des patients de r animation chirurgicale

Jean-Pierre Masini 1, Anita Fichelle 2, Marc Pescio 3, Gilbert Bdrdziat 4, Jean-Marie Desmonts 2, Andr(~ Lienhart 1

1 D6partement d'Anesth6sie-Reanimation, H6pital Saint-Antoine, Paris. 2 D6partement d'Anesth6sie-R6animation, H6pital Bichat, Paris. 3 D6partement d'Anesth6sie-R6animation, H6pital de Pontoise. 4 Service de Biochimie B, H6pital Saint-Antoine, Paris.

La plupart des 6mulsions lipidiques utilis6es actuel- lement sont riches en acides gras polyinsatur6s (AGPI). Elles sont compos6es en majeure partie d'acides gras essentiels (AGE), linol6ique et ~-linol6- nique, qui repr6sentent 65 % des acides gras totaux. L'apport d'AGE est tres sup6rieur aux recommanda- tions [1]. Par ailleurs, les AGPI en n-6 pourraient augmenter la production de d6riv6s pro-inflamma- toires, modifier la composition des membranes et faciliter la production de radicaux libres [2]. Le ClinO16ic ® est une nouvelle 6mulsion lipidique, congue pour couvrir les besoins ~nerg~tiques et les besoins en AGE de fagon optimale. Elle se diff6ren- cie des autres 6mulsions par sa plus faible teneur en AGE (20%) et un apport 61ev6 en acide ol6ique monoinsatur~. Des 6tudes/t court terme ont 6t~ r~alis6es darts trois services de r6animation pour appr6cier, sur des pa- tients en p6riode postop6ratoire ou post-trauma- tique, la tol6rance clinique et biologique de cette nouvelle 6mulsion, ainsi que ses effets sur les profils d'acides gras plasmatiques et membranaires. Ces 6tu- des ont 6t6 men6es de fagon comparative par rapport /tune 6mulsion de r6f6rence, l'Intralipide ® 20 %.

Patients et m6thodes

Trois ~tudes ont ~t6 r~alis6es ind~pendamment dans des centres diff6rents (h6pital Bichat, h6pital de Pontoise et h6pital Saint-Antoine), selon le m6me protocole, ce qui justifie leur pr6sentation commune.

Correspondance : Dr A. Lienhart, DAR, CHU Saint-Antoine, 184,

Les dosages biochimiques courants ont 6t~ effectu6s dans les laboratoires de chaque h6pital et les profils d'acides gras ont 6t6 r6alis6s par un seul laboratoire sp6cialis6 fi l'h6pital Saint-Antoine. II s'agissait d'6tudes prospectives, ouvertes, rando- mis6es et comparatives, concernant des patients adultes, op@6s de chirurgie lourde ou polytraumati- s6s, recevant une nutrit ion parent6rale exclusive (NPE). Le comit6 d'6thique de l'h6pital Saint-An- toine a donn6 un avis favorable. Les crit~res d'inclusion 6taient : ~ge compris entre 18 et 75 ans, dur6e de NPE 6gale ou sup6rieure /t 5 jours, p6riode postop6ratoire pour chirurgie diges- tive ou polytraumatisme. Les crit~res de non-inclusion 6taient : grossesse, pathologie pancr6atique aigu~, diab6te insulino- d6pendant, dyslipid~mie (CT > 8,26 mmol /L , TG > 2,85 mmol/L), insuffisance r6nale chronique, insuffisance h6patique grave (TP < 30%), ob6sit6 (BMI > 30), IGS > 20, traitement par des corti- coides, AINS, antiagr~gants plaquettaires. L'apport azot~ 6tait de 0,25 g/kg/j et l 'apport calo- rique non prot6ique de 35 kcal/kg/j. L'apport lipi- dique repr6sentait 60 % des calories non prot6iques (soit 2,3 g/kg/j) et l 'apport glucidique 40%. Les patients recevaient soit le ClinO16ic ®, 6mulsion lipi- dique contenant 20g de triglyc~rides pour 100 ml, soit l'Intralipide ® 20 % contenant 6galement 20 g de triglyc@ides pour 100 ml. Le poids et la taille ont 6t6 mesur6s /t l'inclusion et l'indice de Cullen [3] calcul6 le jour de l'inclusion 01) et/ t la fin de l'administration (Jr).

rue du Faubourg-Saint-Antoine, 75012 Paris.

21 S

J.P. MASINI

Les examens h6matologiques (num6ration, formule sanguine et h6mostase courante), biochimiques (ur6e sanguine et urinaire, cr6atinine sanguine et urinaire, ionogramme sanguin et urinaire, glyc6mie, protid6- mie, albumin6mie, bilirubin6mie, phosphatases alca- lines et transaminases, amylas6mie, lipas6mie, amy- lasurie) et lipidiques (cholest6rol total libre et HDL, phospholipides, triglyc6rides, apoprot6ines AI et B, analyse de la composition en acides gras des lipides totaux plasmatiques, des fractions des lipides ~< cho- lesterol est~rifi6, phospholipides, triglyc~rides ~ et des 6rythrocytes) ont 6t6 effectu6s fi J1 et fi Jr. Les dossiers des malades d~c6d~s ont ~t6 analys6s en aveugle, par un organisme ind6pendant. Pour les caract6res quantitatifs, l'analyse statistique a comport~ une v6rification de la normalit6 de la population et utilis6 le test de Student pour s6ries appari6es en cas de distribution normale, et le test de Wilcoxon-Mann-Witney dans le cas contraire. Pour les param+tres qualitatifs, un test de Z 2 a 6t6 utilis6 pour les effectifs sup~rieurs /t 5 et un test exact de Fisher dans le cas contraire. Les r6sultats sont pr~- sent6s en moyenne _+ ~cart type. Le seuil de signifi- cativit~ statistique a 6t~ fix6 fi 0,05.

Rdsultats

Quarante-sept patients ont 6t6 inclus ; deux patients ont 6t6 exclus pour d6viation majeure au protocole. Quarante-cinq patients ont 6t6 analys6s, 24 dans le groupe ClinO16ic ® et 21 dans le groupe Intralipide ®. Les caract~ristiques d6mographiques, le diagnostic principal et les apports parent6raux des patients lors de l'inclusion sont pr~sent6s dans le tableau I. I1 n'existe pas de diff6rences statistiques entre les deux groupes. I1 n'existe pas de diff6rences significatives entre les deux groupes pour les examens biochimiques non lipidiques, /t l 'exception du A (diff6rence entre les valeurs fi J1 et Jr) de l'activit6 des transaminases ALAT et des phosphatases alcalines. L'activit6 des transaminases ALAT a augment6 de fagon signi- ficative dans le groupe ClinOlbic ®, (25 + 20 U I / L / t 39 + 26 UI/L) mais il est rest6 en degfi des valeurs

Tableau I : Caractdristiques, diagnostic et nutrition des patients

ClinO16ic ® Intralipide ® (n = 24) (n = 21)

Age (ans) 58 + 15 59 _+ 16 Poids (kg) 66,6 _+ 12,9 61,6 + 12,1 BMI 23,1 + 4 22,1 +_ 4,2 Rapport H / F 16 / 8 16 / 5 Chirurgie carcinologique (n) 13 12 Chirurgie non carcinologique (n) 8 8 Polytraumatisme (n) 2 1 Autre (n) 1 0 Dur6e de nutrition (jours) 5,3 + 0,7 5,4 + 0,7 Calories non protidiques (kcal/kg.j) 33,9 + 4,2 33,2 + 3,8 Lipides (g/kg.j) 2,3 + 0,3 2,2 + 0,3 Azote (g/kg.j) 0,23 + 0,04 0,24 + 0,04

(n : effectif, moyenne + sd)

normales et est identique /t celui de groupe Intrali- pide ® (31 + 22 et 41 + 65 UI/L) . L'activit6 des phosphatases alcalines a augment6 dans les deux groupes, de fagon significative darts le seul groupe ClinOl~ic ® fi Jf (103 + 81 U I /L fi 175 + 111 UI/L). La diff6rence de variation entre les deux groupes est significative, bien que les valeurs fi Jf soient rest6es similaires et inf6rieures/t deux lois la norme (respec- tivement 175 + 111 et 146 + 95 UI/L). Les concentrations de triglyc~rides, cholest6rol et phospholipides n'ont pas vari6 de fagon significative entre les deux groupes (tableau II). La concentration d'apoprot6ine A1 a augment~ dans le groupe ClinO- 16ic ®, passant de 0,73 + 0,t8 fi 0,82 + 0,16 mmol /L et diminu6 dans le groupe Intralipide ®, passant de 0,80 + 0,30 fi 0,64 + 0,23 mmol/1 ; seule la diff6rence intergroupe est significative. La concentration d'apo- prot6ine B s'est normalis6 dans le groupe ClinO16ic ®, passant de 0,54 + 0,18 fi 0,75 + 0,27 mmol/1 (p = 0,09), alors qu'il est rest6 stable dans le groupe Intralipide ®. Les variations du taux d'apoprot~ine B

Tableau H : Rdsultats des examens lipidiques : triglycdrides, cholestdrol et phospholipides plasmatiques

ClinO16ic ® Intralipide ®

Temps J1 Jf J~ Jf Triglyc6rides 0,92 _+ 0,47 1,45 + 1,76 0,93 + 0,45 0,90 + 0,46 Cholest6rol Total 2,83 + 0,98 3,44 + 0,95:¢~ 2,77 + 0,91 3,10 + 0,97 Phospholipides 2,03 + 0,47 2,16 + 0,49 1,84 + 0,49 1,92 + 0,61

(en mmol/L ; moyenne + sd. # p < 0,01 vs J~)

22 S

TOLI~RANCE C L I N I Q U E ET B I O L O G I Q U E DE ClinO16ic ®

entre les deux groupes ne sont pas significatives. La concentration d ' H D L cholest6rol n'a pas 6t6 modi- fi6e par les traitements, passant de 0,62 _+ 0,47 /t 0,71 + 0,63 m m o l / L dans le groupe ClinOl6ic ® et de 0,48 _+ 0,32 /t 0,41 + 0,24 m m o l / L dans le groupe Intralipide ®.

Les r6sultats des analyses effectu6es sur les acides gras sont pr6sent6es dans le tableau III.

La fraction phospholipidique est consid6r6e comme la fraction circulante la plus repr6sentative des mem- branes cellulaires. Le profil des acides gras des phospholipides plasmat iques est pr6sent6 dans le tableau IV. L '6volut ion de l 'acide ol6ique et de l 'acide l inol6ique a 6t6 s ta t is t iquement diff6rente entre les deux groupes (p < 0,000). La somme des d6riv6s sup6rieurs en n-6 est rest6e stable avec ClinO16ic ® et a diminu6 avec In t ra l ip ide ® (p < 0,001). Le r appo r t t r i6ne/ t6tra6ne est rest6 stable dans le groupe ClinO16ic ® e t a augment6 dans le groupe Intralipide ® (p < 0,05). Le rapport C20:3, n-6 /C20:4, n-6 a diminu6 dans le groupe Intralipide ® et augment6 dans le groupe ClinO16ic ® (p < 0,000). Aucun effet ind6sirable n 'a 6t6 observ6, aucun arr6t pr6matur6 de l'6tude n'a 6t6 n6cessaire. L'indice de

Cullen a diminu6 dans les deux groupes, de fagon comparable : la diminution a 6t6 de 1,5 + 6,8 points dans le groupe ClinO16ic ® et de 2,1 _+ 4,4 points dans le groupe Intralipide ®. La mortalit6 fi trois mois a 6t6 de trois patients dans le groupe ClinO16ic ® (une h6morragie intrap6riton6ale, une m6diastinite, une d6faillance multivisc6rale) et de deux patients dans le group® Intralipide ® (un infarctus m6sent6rique, une d6faillance multivisc6rale). Elle est en rappor t avec la pathologie et la gravit6 de l'6tat clinique fi l'inclusion.

Discussion

Une nouvelle 6mulsion lipidique, le ClinO16ic ®, ca- ract6ris6e par sa teneur mod6r6e en A G E (20 %) et un apport 61ev6 en acide ol6ique monoinsatur6, a 6t6 6tudi6e dans trois services de r6animation suivant le m~me protocole d'6tude. Elle a ~t6 administr6e pen- dant au moins 5 jours ~i des patients adultes dans les suites d ' in te rven t ion chirurgicale. L'~tude a 6t6 comparative, l'6mulsion de r~f6rence 6tant l ' Intrali- pide ® 20 %. Ce travail a permis d'6tudier la tol6rance clinique et biologique de l'6mulsion et ses effets sur les param6tres lipidiques.

Tableau I l l : Composition en acides gras des diffdrentes Jhactions lipidiques plasmatiques et de la membrane erythrocytaire

Lipides totaux Triglyc6rides Phospholipides Esters de Erythrocytes cholest6rol

CO IL CO IL CO IL CO IL CO IL Ol~ate T $,*** T $,*** T = ,*** T = ,*** T = ,** Linol6ate = T,*** = T,*** $ T,*** + T,*** = T,** D~riv~s sup6rieurs n-6 = $ = = = ~,*** = $,* = = TriUne/T~tra~ne . . . . . ~,* = = = = C20:3, n-6/C20:4, n-6 T ~,*** = = T ,~,*** = = ,* = $

( = pas de variation, $ baisse significative, 1" augmentation significative entre J! et Jr i n t r a g r o u p e , * P < 0 ,05 ; ** P < 0,01 ; CO vs IL, CO : ClinOl6ic% IL : Intralipide ®.

Tableau IV : Profil des acides gras des phospholipides plasmatiques

*** P < 0,001

Valeurs en % des ClinO16ic ® (n = 20) Intralipide ® (n = 18) acides gras totaux J1 Jf J1 Jf

CO vs IL /k ( J f - J1)

O16ate 12,3 + 2,8 18,4 +_ 2,2 11,7 + 3,6 12,6 _+ 2,1 p < 0,0001 Linol6ate 20,2 + 3,3 17,6 _+ 2,0 21,8 _+ 5,0 27 _+ 2,1 p < 0,0001 D6riv6s sup6rieurs n - 6 17,4 _+ 3,34 16,8 + 3,98 16,9 + 3,83 12,3 + 3,14 p < 0,0001 TriUne / T~tra~ne 0,04 + 0,02 0,04 + 0,02 0,03 + 0,02 0,05 + 0,02 p < 0,05 C20:3, n-6/C20:4, n-6 0,30 + 0,09 0,35 _+ 0,10 0,33 + 0,10 0,25 _+ 0,06 p < 0,001

(moyenne + sd., CO : ClinO16ic ®, IL : Intralipide ®)

23 S

J.P. M A S I N I

La tol6rance biologique a 6t6 bonne, les seules diff6- rences observ6es concernent les activit6s des transa- minases ALAT, qui augmentent avec le ClinO16ic ® mais dont l'activit6 reste normal, ainsi que celles des phospha tases alcalines, qui augmen ten t avec le ClinOl~ic ® et t ' Intral ipide ®, de fa~on significative avec le ClinOl~ic ®, mais en restant inf~rieure/t deux fois la normale en fin d'~tude. La prise en compte de la variation par rapport fi la normale sup~rieure du laboratoire, conforme aux recommandat ions actuel- les de pharmacovigilance [4], ne met pas en 6vidence de diff6rence entre les deux groupes, tant en ce qui concerne les ALAT que les phosphatases alcalines. L'6tude des lipides sanguins n'a montr6 de diff6ren- ces significatives que pour l 'apoprot6ine AI, qui augmente dans le groupe ClinOl~ic ®. Cette augmen- tation pourrait ~tre le reflet de l 'augmentat ion du HDL-cholest~rol du fait de l 'apport d'acides gras monoinsa tur6s . Cependant , l ' augmen ta t i on du HDL-cholest6rol n'atteint pas le seuil de significati- vit~ statistique. L'6tude des profils d'acides gras et en particulier des phospholipides plasmatiques, qui est un t6moin des variat ions de l ' appor t lipidique et qui repr6sente 6galement les variations des phospholipides mem- branaires, permet de constater : - une augmentat ion de la concentration de l'ol6ate avec ClinO16ic ® et du linol6ate avec Intralipide ®, t~moignant de la diff6rence de composit ion des deux 6mulsions ; - une stabilit6 de la somme des d6riv6s sup6rieurs en n-6 avec ClinO16ic ® et une d iminu t ion de cette somme avec Intratipide ®. Cette diff6rence pourrai t ~tre en rapport avec une conversion plus efficace de leur pr~curseur, le linol6ate, avec le ClinO16ic ® ;

- une stabilit6 du rapport tri6ne/t6tra6ne avec Clin- O16ic ®, t6moin de l 'absence de carence en AGE. I1 est / t noter que l 'absence de modification du rapport C20:3, n -6 /C20:4 , n-6 (~ d6saturase test ~)) rend licite l 'utilisation du rapport tri~ne/t6tra6ne [1].

Conclusion

Au cours de ces ~tudes /t court terme, la tolerance clinique et biologique du CtinO16ic ® a ~t6 conve- nable, les modifications lipidiques observ6es ont re- fl6t~ la composit ion de l'6mulsion et certains argu- ments biochimiques sont en faveur d'une conversion plus efficace des d6riv6s sup~rieurs des AGE en n-6, pr6curseurs des eicosanoides.

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24 S