Traitement à la carte des Hépatites chroniques C

génotypes 2 et 3

Journées DES Hépato-Gastroentérologie Nancy Octobre 2011Laure LAVAILL Interne Besançon

Introduction

• Prévalence G2/G3 ~ 30%

• 80 à 90% de Réponse Virologique Soutenue (RVS) avec traitement standard: Bithérapie PEG-INTERFERON et RIBAVIRINE pendant 24 semaines

• Conférence de consensus 2002: traitement d’emblée

Fried et al. N Engl J Med 2002

Manns et al. Lancet 2001Hadzyannis et al. 2004

La course au meilleur traitement

• 2004: 24 semaines, Ribavirine 800 mg/jour Hadziyannis et al. Annals of Internal Medicine 2004

• 2004 - 2010: – Raccourcir la durée de traitement– Adapter les doses de Ribavirine au poids– Tenir compte des facteurs prédictifs de RVS

• 2011: Comment traiter le plus efficacement?

Facteurs influençant la réponse virologique

GUERISON

Facteurs liés au virusCharge virale

Génotype (et sous-types)

Facteurs liés à l’hôteAgeSexe

Origine ethniqueBMI

Maladie hépatique sous-jacente (Fibrose, Stéatose)Insulino-résistance

Génotype IL 28B

Facteurs liés au traitementCompliance au traitement

Effets secondairesTraitement guidé par la réponse

Facteurs prédictifs de RVS

• Réponse Virologique Rapide (RVR)• Age jeune • Charge virale faible avant traitement• Fibrose hépatique absente ou minime• IMC ≤ 30 kg/m2• Dosage optimal de Ribavirine• Génotype CC de l’IL-28B

Réponse virologique rapide

• ARN viral indétectable à S4

• Dans 70% des cas dans les génotypes 2 et 3

• Hautement prédictif de RVS

Charge virale pré-traitement

16 semaines 24 semaines0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

≤ 400.000 UI/mL> 400.000-800.000 UI/mL> 800.000 UI/mL

RVS (% Patients)

8266

55

81 7467

Schiffman et al. N Engl J Med 2007

Génotype

16 semaines 24 semaines0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Génotype 2Génotype 3

62 62 75 66

Schiffman et al. N Engl J Med 2007

RVS (% Patients)

Age

< 40 ans ≥ 40 ans

12 semaines24 semaines

80

83

NSp < 0,0001

45

75

< 40 ans ≥ 40 ans

12 se-maines24 se-maines

% R

ech

ute

148

45

15

% R

VS

Lagging et al. Hepatology 2008 Age < 40 ans prédictif de RVS

NS

p < 0,0001

Fibrose hépatique

16 semaines 24 semaines0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Absence de Fibrose

Cirrhose ou Fibrose significative

RVS (% Patients)

67 7448 58

Schiffman et al. N Engl J Med 2007

Polymorphisme IL-28B (1)

• Identification en 2009 (études du génome humain)

• 2 polymorphismes (rs12979860 et rs8099917) situés en amont du gène de l’IL-28B sur le chromosome 19

• Fortement liés à la réponse antivirale C• Codant pour le gène de l’IFN λ-3• rs12979860 correspond à 3 phénotypes: CC, CT

ou TT Ge D et al. Nature 2009

Polymorphisme IL-28B dans les Génotypes 2 et 3

• IL28 fortement corrélée à la RVS dans le bras de traitement à 24 semaines chez les patients non RVR

Mangia et al. Gastroenterology 2010

Polymorphisme IL-28BGénotype 3

Charge virale à S2 et S4 en fonction du Génotype de l’IL-28B

Series1

Génotype CCGénotype CTGénotype TT

% S

VR76

79,5

60

N = 72 patients

Scherzer et al. J Hepatol 2011

Ribavirine et Génotype 2 et 3

• Dose optimale: ≥ 15 mg/kg

• La probabilité de RVR augmente de 54 à 80% quand la dose de Ribavirine augmente de 13 à 15,2 mg/kg

Mangia A et al. Aliment Pharmacol Ther 2010

Monitoring doses de ribavirine

• Obtention d’une concentration optimale de Ribavirine entre S4 et S 12 Facteur prédictif indépendant de RVS

Piedoux S et al. Antiviral Therapy In press

RVS0

102030405060708090

100

60

2552

Cut-off Atteint à S12 (n = 30)Cut-off non atteint à S12 (n = 32) Pas de monitoring (n = 60)

p = 0,0004

RVS (% Patients)

Modulation de la durée selon la réponse virologique

• Multiples études comparant le traitement standard pendant 24 semaines versus 8, 12, 14 ou 16 semaines

• Population et Méthodes hétérogènes

• Résultats contradictoires

Etude de Mangia

S0 RVR +0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

76

9177

85

TTT standard TTT court

% de gain de RVS avec le traitement standard quand RVR: 6% ( 95% IC, -5-16)

NS

Mangia et al. N Engl J Med 2005 TTT court aussi efficace

Etude ACCELERATE

Per-protocole Intention de traiter

0102030405060708090

100

65 6276

70

Bithérapie 16 semainesBithérapie 24 semaines

RVR + RVR -0

102030405060708090

100

79

26

85

45

Bithérapie 16 semainesBithérapie 24 semaines

p < 0,001p < 0,001

Schiffman et al. N Engl J Med 2007

RVS (% patients)p = 0,02

p < 0,001

Le traitement standard fait mieux

Méta-analyse (1)

• Regroupe 7 études• 3002 patients, dont 2062 ont développé une

RVR (68,7%)• 1720 RVS sur les 2062 patients RVR + (83,4%)• Résultats globaux: RVS + fréquente (87,9% vs

79,9%; p 0,004) et moins de rechute (3,6% vs 12,3%; p < 0,0001) avec le traitement standard pendant 24 semaines

Méta-analyse (2)Analyse en sous-groupes

Durée courte : 12S ou 14Sou

Dose de ribavirine fixe à 800mg/j

« bras court non optimal »

5 Essais1790 Patients avec RVR

Durée courte : 16Set

Dose de ribavirine adaptée au poids

« bras court optimal »

2 Essais272 Patients avec RVR

2 catégories d’essais

Résultats (2)Analyse en sous-groupes

Di Martino V and al. Hepatology 2011

Méta-analyse (3)Analyse en sous-groupes

Di Martino V and al. Hepatology 2011

Donc…

• On peut discuter un traitement court sans augmenter le risque d’échec

Chez les patients RVR + Si la durée de traitement est de 16 semaines au moins Et si la dose de Ribavirine est ajustée au poids

• Chez les patients RVR – Durée recommandée = 24 semaines Pas d’intérêt démontré d’allonger la durée de ttt

Facteurs prédictifs de rechute traitement court et RVR + (1)

RVS Rechuteurs

IMC < 30 kg/m²IMC ≥ 30 kg/m²

12

70

30

86

p = 0.001OR = 3.02; CI(1.68–5.44)

Mangia et al. Hepatology 2009

% Patients

Facteurs prédictifs de rechute traitement court et RVR + (2)

RVS Rechuteurs

Plaquettes ≤ 140 G/LPlaquettes > 140 G/L

15

85

37

63

% Patients

Mangia et al. Hepatology 2009

p = 0.0001 OR = 2.88 ; CI (1.66–4.97)

Que faire des patients en échec?

• Quand échec traitement court• Bi-thérapie pendant 24 semaines • Monitorage doses de Ribavirine

• Quand échec traitement standardLà est tout le problème…

Perspectives d’avenirPatients en échec (1)

Foster G et al. Gastroenterology 2011

Trithérapies?

• Evaluation du Télaprevir pendant 2 semaines

• Réduction de la charge virale dans les génotypes 2 MAIS pas dans les génotypes 3

Perspectives d’avenirPatients en échec (3)

Allongement de la durée de traitement?

• Etude sur l’intérêt d’allonger la durée de ttt à 36 semaines chez les patients RVR – Génotype 3

• Taux de SVR plus élevés mais pas de manière significative

Pas d’intérêt démontré

Mangia et al. Gastroenterology 2010

Mericitabine chez les Patients en échec (2)

Mericitabine (= RG7128, Laboratoire ROCHE)

Gane EASL 2010RVR RVS

(Rechuteurs)RVS (NR)

0102030405060708090

100

PlaceboRG7128

20

% Malades

N = 5 5 10 100

Conclusions (1)

• Infection à Génotype 2 ou 3: situation « privilégiée » (80-90% de RVS)

• Réduction de la durée de traitement par bithérapie possible

RVR + Ribavirine à dose adaptée au poids avec maintien le

plus possible de la dose optimale

Conclusions (2)

• Augmentation de la durée de traitement en cas de conditions défavorables pour RVS

– RVR –– Fibrose F3/F4– Génotype IL-27B non-CC– Syndrome métabolique …

• TTT des échecs: monitoring des doses de Ribavirine, trithérapies, nouvelles molécules…