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Revue generale
Traitement actuel des metastases cerebrales
Current management of brain metastases
Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com
J.-S. Guillamo a,*, E. Emery b, A. Busson c, E. Lechapt-Zalcman d,J.-M. Constans e, G.-L. Defer a
aService de neurologie Dejerine, centre hospitalo-universitaire de Caen, avenue de la Cote-de-Nacre, 14033 Caen cedex, Franceb Service de neurochirurgie, centre hospitalo-universitaire de Caen, avenue de la Cote-de-Nacre, 14033 Caen cedex, FrancecService de radiotherapie, centre Francois-Baclesse, Caen, Franced Laboratoire de neuropathologie, centre hospitalo-universitaire de Caen, avenue de la Cote-de-Nacre, 14033 Caen cedex, FranceeService de neuroradiologie, centre hospitalo-universitaire de Caen, avenue de la Cote-de-Nacre, 14033 Caen cedex, France
i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Recu le 23 octobre 2007
Accepte le 20 mars 2008
Disponible sur Internet le
16 mai 2008
Mots cles :
Corticoıdes
Radiotherapie
Chirurgie
Radiochirurgie
Chimiotherapie
Pluridisciplinaire
Keywords:
Corticosteroids
Radiotherapy
Surgery
Radiosurgery
Chemotherapy
Multidisciplinary
r e s u m e
Les metastases cerebrales surviennent dans 15 a 20 % des cancers et leur incidence est en
augmentation. Elles apparaissent habituellement a un stade avance de la maladie mais
peuvent etre revelatrices du cancer. L’objectif des traitements, le plus souvent palliatifs, est
de preserver les fonctions neurologiques du patient pour lui assurer la meilleure qualite de
vie possible. Les traitements medicamenteux symptomatiques reposent sur les corticoıdes
qui necessitent une surveillance et une adaptation reguliere des doses et sur les anti-
epileptiques qui ne devraient etre prescrits qu’apres une crise averee. En cas de metastases
cerebrales multiples survenant a un stade avance de la maladie, l’irradiation de l’encephale
en totalite permet de controler efficacement et rapidement les symptomes pour la plupart
des patients mais ameliore modestement la survie globale, qui depend surtout de la maladie
systemique disseminee. A l’oppose, la chirurgie a une indication privilegiee en cas de
metastase unique, d’autant plus que le patient est jeune (inferieur a 65 ans), en bon etat
general (index de Karnofsky superieur ou egal a 70), et que le cancer primitif est bien
controle. Chez ces patients ayant de bons facteurs pronostiques, mais un petit nombre de
metastases cerebrales (� 4), la radiochirurgie offre une alternative interessante. La chimio-
therapie, longtemps delaissee car consideree comme peu efficace, prend une place plus
importante chez les patients ayant des metastases multiples non menacantes de cancers
chimiosensibles (sein, testicule. . .). La radiochirurgie et l’irradiation encephalique totale
sont deux techniques complementaires. Leur utilisation respective dans la prise en charge
des metastases multiples (� 4) doit encore faire l’objet d’etudes randomisees. Les options
therapeutiques sont de plus en plus nombreuses pour ameliorer le pronostic fonctionnel des
patients atteints de metastases cerebrales. Idealement, une evaluation pluridisciplinaire
permet de proposer au patient un traitement « sur mesure », garant d’une prise en charge
optimale.
* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (J.-S. Guillamo).
0035-3787/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous drodoi:10.1016/j.neurol.2008.03.009
# 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
its reserves.
a b s t r a c t
Introduction. – Cerebral metastases occur in 15 to 20% of cancers and their incidence is
increasing. The majority occur at an advanced stage of the disease, but metastasis may be
the inaugural sign of cancer. The aim of treatments, which are often palliative, is to preserve the
neurological status of the patient with the best quality of life.
State of art. – Corticosteroids are widely used for symptomatic palliation, requiring close
monitoring and regular dose adaptation. Antiepileptic drugs should be given only for patients
who have had a seizure. In case of multiple cerebral metastases occurring at an advanced stage
of the disease, whole brain radiation is the most effective therapy for rapid symptom control.
However, radiotherapy moderately improves overall survival, which often depends on the
progression of disseminated systemic disease. On the contrary, surgery is indicated in case of a
solitary metastasis, particularly when the patient is young (less than 65 years), with good
general status (Karnofsky greater than 70), and when the systemic disease is under control.
Radiosurgery offers an attractive alternative for these patients with good prognostic factors and
a small number of cerebral metastases (� 4).
Perspectives. – Chemotherapy, considered in the past as not effective, is taking on a more
important place in patients with multiple nonthreatening metastases from chemosensitive
cancers (breast, testes...). Radiosurgery and whole brain radiotherapy are complementary
techniques. Their respective role in the management of multiple metastases (< 4) remains
to be further investigated.
Conclusions. – Therapeutic options are increasingly effective to improve the functional pro-
gnosis of patients with cerebral metastases. Ideally, a multidisciplinary assessment offers the
best choice of therapeutic modalities.
# 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.
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Les metastases cerebrales se definissent comme des tumeurs
se developpant dans le cerveau mais provenant d’un tissu ou
d’un organe situe en dehors du systeme nerveux central. Il
s’agit de la complication neurologique la plus frequente des
cancers. Les donnees epidemiologiques montrent que son
incidence augmente, en partie par l’amelioration des moyens
de diagnostic, mais aussi par l’allongement de la survie des
patients grace aux therapeutiques anticancereuses, le cerveau
devenant plus souvent un site de recidive du cancer (Hoang-
Xuan et al., 1999 ; Kehrli, 1999 ; Wen et Loeffler, 1999). Les
metastases cerebrales surviennent en general a un stade
avance de la maladie, en phase de dissemination multisyste-
mique. A l’oppose, elles peuvent etre revelatrices du cancer et
poser des problemes diagnostiques.
Les consequences pour le patient sont toujours graves
lorsqu’elles s’accompagnent d’une deterioration cognitive ou
d’un deficit neurologique responsable d’un handicap. Malgre ce
risque, un controle local des metastases cerebrales est souvent
possible et une guerison peut meme etre envisagee pour
quelques patients. Le principal objectif des traitements est de
maintenir une bonne qualite de vie sans deficit neurologique et
d’allonger la survie globale, meme si ce dernier parametre est
davantage lie a l’evolution de la maladie systemique qu’a celle
des localisations cerebrales. L’identification de facteurs pro-
nostiques permet actuellement de mieux selectionner les
patients pouvant beneficier des traitements vigoureux tels
que la chirurgie ou la radiochirurgie (Kaal et al., 2005).
1. Epidemiologie
Les metastases cerebrales surviennent dans 15 a 20 % des
cancers (Posner, 1992). Toutes les tumeurs primitives peuvent
etre responsables de metastases cerebrales ; mais, leur
repartition varie essentiellement en fonction de deux
parametres : la frequence du cancer primitif dans la popula-
tion generale et sa faculte a donner des metastases dans le
cerveau. Chez l’adulte, environ deux tiers des cas sont
secondaires a seulement trois cancers : le cancer du poumon,
le cancer du sein et le melanome malin (Zimm et al., 1981 ;
Delattre et al., 1988a ; Nussbaum et al., 1996). La forte incidence
des deux premiers explique qu’ils soient souvent a l’origine de
metastases cerebrales ; en revanche, le melanome malin est
surrepresente. Six a huit pour cent des metastases cerebrales
n’ont pas de cancer primitif decelable (van de Pol et al., 1996 ;
Nguyen et al., 1998). En realite, les donnees autopsiques de ces
patients montrent une forte incidence de cancer pulmonaire
meconnu, un petit nombre restant cependant sans cancer
primitif retrouve.
2. Physiopathologie
Les metastases cerebrales surviennent principalement par
dissemination hematogene, dans deux tiers des cas a partir
d’une tumeur pulmonaire, qu’elle soit primitive ou elle-meme
metastatique (Merchut, 1989 ; Wen et Loeffler, 1999). La
repartition des metastases cerebrales dans le cerveau depend
donc du debit sanguin dans chacun des compartiments : 80 %
sont supratentorielles, 15 % sont cerebelleuses et 5 % sont
situees dans le tronc cerebral (Delattre et al., 1988a). Il faut
cependant remarquer que les tumeurs retroperitoneales et
pelviennes (uterus, prostate, rectum) donnent plus souvent
des metastases dans la fosse posterieure (Delattre et al.,
1988a). Les metastases cerebrales se developpent preferen-
tiellement a la jonction substance grise–substance blanche
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(Delattre et al., 1988a ; Hwang et al., 1996). Cette zone
anatomique correspond a la diminution du calibre des
vaisseaux sanguins qui deviennent des pieges pour les
microemboles tumoraux. Des facteurs biologiques de l’envi-
ronnement cerebral (molecules d’adherences) pourraient
aussi influencer la localisation preferentielle au cerveau de
certains cancers comme le melanome malin ou le cancer du
testicule.
Les metastases sont responsables de la symptomatologie
clinique par compression du parenchyme cerebral secon-
daire a la croissance rapide de la tumeur et a l’œdeme
vasogenique associe (DeAngelis, 1994 ; Wen et Loeffler, 1999).
Il en resulte le plus souvent une augmentation de la pression
intracranienne, soit directement par la combinaison du
volume tumoral et de l’œdeme, soit plus rarement par une
hydrocephalie secondaire a l’obstruction des voies d’ecoule-
ment du liquide cerebrospinal. Cette hypertension intracra-
nienne peut etre a son tour responsable d’un engagement
cerebral aggravant brutalement la situation clinique (Coia
et al., 1992 ; Vecht, 1998).
3. Diagnostic
Les symptomes et les signes cliniques dependent de la
localisation des metastases et n’ont rien de specifique. Les
crises d’epilepsies sont revelatrices dans jusqu’a 10 a 20 % des
cas et peuvent survenir dans 50 % des cas pour le melanome
malin (Byrne et al., 1983 ; Posner, 1996 ; Vecht, 1998). Les
troubles cognitifs ou attentionnels sont retrouves dans
environ un tiers des cas et sont parfois isoles, ce qui peut
conduire a un retard au diagnostic (Wen et Loeffler, 1999). Des
troubles psychiques trompeurs comme une depression ou un
changement de personnalite sont egalement possibles. Les
cephalees sont classiques, mais sont presentes chez moins de
la moitie des patients au moment du diagnostic. Les signes
focaux comme un deficit moteur, une crise partielle, un
Fig. 1 – Metastase cerebrale frontale droite, aspect en IRM. De g
gadolinium, puis (B) apres injection de gadolinium, et (C) seque
Right frontal brain metastasis, MRI features. From the left to the rig
gadolinium injection; and (C) FLAIR sequence.
trouble du champ visuel, une aphasie n’ont rien de specifique
mais peuvent reveler le caractere multifocal de l’atteinte du
systeme nerveux central. En pratique, les metastases cere-
brales doivent etre suspectees devant toute modification du
statut neurologique et psychique chez un patient cancereux et
doivent conduire a la realisation d’un examen radiologique,
scanner ou IRM, au moindre doute.
L’indication des examens radiologiques doit etre large,
guidee par la clinique. Elle peut etre systematique au
moment du diagnostic du cancer primitif pour les tumeurs
a haut risque de metastases cerebrales precoces, comme
pour le cancer pulmonaire a petites cellules. L’IRM cerebrale
avec injection de gadolinium est l’examen de choix (Fig. 1).
L’IRM est, en effet, plus sensible que le scanner avec
injection pour le depistage des petites metastases (Sze
et al., 1990 ; Davis et al., 1991 ; Swift et al., 1993). En pratique,
l’IRM etant moins accessible que le scanner, elle est surtout
reservee au bilan preoperatoire, ou elle est indispensable
quand une indication chirurgicale ou radiochirurgicale est
discutee.
L’aspect radiologique des metastases cerebrales est
superposable pour ces deux examens. Elles apparaissent
comme des lesions rondes, prenant le contraste de facon
homogene, et entourees par de l’œdeme. Elles sont plus
rarement kystiques, voire calcifiees, mais ces aspects ne
doivent donc pas eliminer le diagnostic. Les metastases
hemorragiques sont plus frequentes au cours du melanome
malin, du cancer du rein et du choriocarcinome (Nutt et
Patchell, 1992 ; Wen et Loeffler, 1999). Les arguments en
faveur des metastases sont la multiplicite, la localisation a la
jonction substance grise–substance blanche, le bord lisse, le
decalage entre une petite lesion et un gros œdeme. Ces
anomalies ne sont toutefois pas specifiques. En effet, une
etude avec histologie systematique d’une lesion cerebrale
unique, suspecte de metastase en raison d’un antecedent de
cancer, a montre que le diagnostic radiologique etait errone
dans 10 % des cas (Patchell et al., 1990). L’histologie retrouvee
auche a droite : sequences ponderees en T1, (A) sans
nce FLAIR.
ht: T1-weighted images, (A) without gadolinium, and (B) after
Tableau 1 – Principaux facteurs pronostics permettantune repartition en trois classes recursive partitioninganalysis (RPA)Main prognostic factors of the three recursive partitioninganalysis (RPA) classes. These factors can help the selection ofpatients with a single brain metastasis amenable to surgicalresection (class 1)
Classe 1 Classe 2 Classe 3
Index de Karnofsky � 70 � 70 < 70
Cancer primitif Controle Non controle
Age � 65 ans > 65 ans
Metastases extracerebrales Non Oui
Ces criteres permettent d’aider a la selection des patients
candidats a l’exerese d’une metastase unique (classe 1).
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etait, soit un gliome, soit un processus infectieux ou
inflammatoire. En cas de doute, seule la biopsie ou l’exerese
permettent de trancher, surtout si la lesion est unique et/ou
atypique.
Les autres examens complementaires sont rarement
necessaires au diagnostic. Lorsque le cancer est connu,
l’aspect radiologique, IRM ou scanner, est en general suffisant
dans le contexte clinique. La situation est differente lorsque la
metastase cerebrale precede la decouverte du cancer. Dans ce
cas, la probabilite de trouver une tumeur pulmonaire,
primitive ou metastatique, est d’environ 60 % (Merchut,
1989 ; van de Pol et al., 1996 ; Wen et Loeffler, 1999). Par
consequent, les examens les plus rentables sont la radio-
graphie pulmonaire completee par le scanner thoracoabdo-
minal. L’examen clinique, en particulier des seins et de la
peau, permet d’orienter les autres examens. Les examens
comme les fibroscopies digestives ou la mammographie
systematiques sont moins utiles en l’absence d’orientation
clinique. Si les explorations restent negatives, il faut envisager
l’exerese de la lesion cerebrale, si elle est accessible chirurgi-
calement, ou sa biopsie qui permettront d’avoir la confirma-
tion du diagnostic de metastase et un element d’orientation
histologique (Ruda et al., 2001). La ponction lombaire n’est pas
un examen de routine et peut etre contre-indiquee en cas
d’hypertension intracranienne. Elle est, en revanche, utile en
cas de suspicion de carcinomatose meningee associee
(Chamberlain, 1998).
4. Principes generaux des traitements
Le traitement debutera rapidement apres le diagnostic de
metastase cerebrale correctement etabli. La prise en charge
des patients s’appuie sur deux composantes therapeutiques :
les traitements symptomatiques, reposant essentiellement
sur les corticoıdes et les antiepileptiques, et les traitements
antitumoraux proprement dits, comprenant la radiotherapie,
la chirurgie, la radiochirurgie, et la chimiotherapie (Patel et
Mehta, 2007). L’objectif de ces traitements est d’eviter la
survenue d’un handicap neurologique, d’ameliorer la qualite
de vie des patients et eventuellement d’ameliorer la survie
globale. En realite, ce dernier parametre est surtout le reflet de
l’evolution de la maladie systemique car plus de la moitie des
patients atteints de metastases cerebrales decedent de
l’extension extraneurologique du cancer (DeAngelis, 1994 ;
Nussbaum et al., 1996 ; Posner, 1996). Ces traitements sont
avant tout palliatifs, le pronostic des metastases cerebrales
restant sombre. La mediane de survie est de un a deux mois
sans traitement, trois mois avec les corticoıdes et trois a six
mois avec l’irradiation encephalique totale (Coia, 1992 ; Berk,
1995 ; Posner, 1996). Cependant, pour certains patients
presentant une metastase cerebrale solitaire, c’est-a-dire
sans autre site metastatique, et un cancer primitif bien
controle, la guerison peut etre envisagee. Le choix des
differentes options therapeutiques doit actuellement tenir
compte des facteurs pronostiques (Gaspar et al., 1997 ;
Tendulkar et al., 2006) (Tableau 1). Ces donnees cliniques
permettent de mieux selectionner les patients qui beneficie-
ront des traitements vigoureux (Noordijk et al., 1994 ;
Lagerwaard et al., 1999 ; Chen et al., 2000).
4.1. Corticoıdes
Les corticoıdes agissent sur l’œdeme peritumoral vasogenique
associe a la metastase (Weissman, 1988). Ils ameliorent les
deficits focaux et l’hypertension intracranienne en diminuant
la compression locale du cerveau. L’effet est en general rapide,
en moins de 48 heures (Weinstein et al., 1973). En cas de
metastases menacantes par leur volume et par le risque
d’engagement cerebral, les corticoıdes ont un effet salvateur,
laissant le temps de debuter ensuite les traitements anti-
tumoraux specifiques. Si l’effet peut etre spectaculaire,
davantage sur la clinique que sur l’aspect radiologique, il
est malheureusement transitoire et de l’ordre de quelques
semaines. Les corticoıdes n’ont pas d’action directe sur la
masse tumorale et, en l’absence de traitement specifique, il
faut augmenter les doses pour maintenir l’effet. Les plus
utilises sont la prednisone, la prednisolone, la methylpredni-
solone et la dexamethasone, les deux derniers pouvant
s’administrer par voie orale ou injectable. Dans la majorite
des cas, le traitement sera debute par voie orale, en une prise
matinale. En l’absence d’effet ou en cas de situation
menacante, de fortes doses en bolus intraveineux peuvent
etre utilisees pendant quelques jours.
Le traitement corticoıde doit etre maintenu jusqu’au debut
de la chirurgie ou de l’irradiation ou il a une action preventive
sur la majoration de l’œdeme en debut de radiotherapie. Une
fois le controle tumoral obtenu, la diminution progressive des
doses est en general possible, jusqu’a l’arret (Weissman, 1988).
L’utilisation prolongee des corticoıdes expose a de nombreux
effets indesirables et il faut toujours envisager de reduire les
doses chaque fois que possible.
En pratique, la corticotherapie sera associee a un regime
peu sale, une supplementation en potassium, calcium et
vitamine D. En fonction des antecedents, un protecteur
gastrique pourra etre prescrit. Une surveillance de la glycemie,
de la kaliemie, de la tension arterielle, des complications
infectieuses (candidoses, pneumocystoses) et, a l’arret d’un
traitement prolonge, la verification de l’axe corticotrope par
un test au Synacthene1, seront systematiques.
4.2. Antiepileptiques
Les crises d’epilepsie sont un probleme frequent puisqu’elles
concernent 10–20 % des patients au moment du diagnostic et
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10–20 % supplementaires pendant l’evolution (Vecht, 1998 ;
Hoang-Xuan et al., 1999). Le traitement antiepileptique devrait
s’appliquer a tous les patients qui ont fait une crise et etre
maintenu pendant une longue periode d’au moins un an avant
d’envisager l’arret. La question de la prescription systema-
tique d’antiepileptiques, des la decouverte des metastases
cerebrales a longtemps ete debattue. Une etude prospective et
randomisee n’a pas demontre l’interet d’un antiepileptique en
prevention primaire, c’est-a-dire en l’absence de crise (Glantz
et al., 1996 ; Glantz et al., 2000). En revanche, il est clair que la
prescription d’antiepileptiques expose a des effets indesira-
bles, en particulier des rashs cutanes pouvant aller jusqu’a un
erytheme multiforme ou un syndrome de Stevens-Johnson
pour la phenytoıne et la carbamazepine en association avec la
radiotherapie (Delattre et al., 1988b ; Hoang-Xuan et al., 1990).
La recommandation actuelle est de ne traiter par anti-
epileptique que les patients ayant fait une crise (Dupont,
2008). Toutefois, certaines exceptions sont possibles. Les
metastases corticales des melanomes malins, les metastases
meningees associees, les metastases en zone hautement
epileptogene comme le cortex moteur et enfin les metastases
qui risquent de precipiter un engagement cerebral peuvent
faire l’objet d’un traitement preventif de premiere intention
(Posner, 1992 ; Wen et Loeffler, 1999).
En pratique, il faut privilegier une monotherapie. Il n’y a
pas de superiorite demontree d’un antiepileptique par rapport
a un autre. Cependant, le choix du traitement initial tiendra
compte de son profil d’efficacite et de tolerance, de ses
eventuelles proprietes inductrices enzymatiques du systeme
des cytochromes P450. En effet, certains antiepileptiques
comme le phenobarbital, la phenytoıne, la carbamazepine
sont fortement inducteurs enzymatiques et peuvent interagir
avec les autres medicaments prescrits, notamment avec la
chimiotherapie, qui risque d’etre moins efficace. Les medica-
ments habituellement les plus utilises en premiere intention
sont le valproate de sodium, l’oxcarbamazepine, la gabapen-
tine. Les autres antiepileptiques plus recents tels que la
lamotrigine, le topiramate et le levetiracetam, peuvent se
reveler utiles pour controler des epilepsies partielles resis-
tantes au traitement de premiere ligne.
4.3. Anticoagulants
Le risque de thrombose veineuse est augmente chez les
patients cancereux et particulierement chez ceux qui ont des
metastases cerebrales puisqu’il est estime a 20 % (Sawaya
et al., 1992). A l’inverse, le risque d’hemorragie intracerebrale
ne semble pas plus eleve sous anticoagulants, a condition de
ne pas exposer le patient a un surdosage (Schiff et DeAngelis,
1994). En cas de metastases spontanement hemorragiques
chez un patient presentant une thrombose veineuse des
membres inferieurs, il est possible de recourir a la pose d’un
filtre cave, meme si ce dernier est associe a des complications
dans 60 % des cas (Levin et al., 1993). En pratique, la
recommandation actuelle est de traiter les thromboses
veineuses profondes par des anticoagulants pour les patients
ayant des metastases a faible risque hemorragique et de
discuter le filtre cave ou les anticoagulants sous stricte
surveillance pour les metastases a fort risque hemorragique,
comme le melanome malin ou le cancer du rein.
4.4. Radiotherapie de l’encephale en totalite
La radiotherapie est la base du traitement des metastases
cerebrales multiples (Coia, 1992 ; Berk, 1995). L’irradiation
encephalique totale est un traitement simple a mettre en
œuvre, largement disponible et, en general, bien tolere a la
phase aigue avec l’adjonction de corticoıdes. Il permet une
amelioration clinique dans 60 a 80 % des cas, d’autant plus
efficace que les metastases sont petites (Cairncross et al.,
1980 ; Berk, 1995). En revanche, l’irradiation encephalique
totale augmente faiblement la survie globale (mediane de trois
a six mois) qui depend de l’evolution de la maladie systemique
chez plus de la moitie des patients. Plusieurs schemas
d’administration ont ete proposes et ont pratiquement tous
la meme efficacite en terme de taux de reponse (Harwood et
Simson, 1977 ; Gelber et al., 1981 ; Berk, 1995). Le plus utilise est
le protocole totalisant 30 Gy delivrees en dix seances sur
12 jours qui semble un bon compromis entre la simplicite de
mise en œuvre et la faible toxicite a la phase aigue. Le
probleme majeur de ce traitement est sa toxicite retardee pour
le systeme nerveux central. Cette toxicite se manifeste dans
les cas les plus graves par une demence globale accompagnee
en imagerie par une leucopathie diffuse (DeAngelis et al.,
1989 ; Khuntia et al., 2006). Les facteurs predisposant a cette
demence postradique sont l’age superieur a 60 ans, l’existence
de facteurs de risque vasculaires, une chimiotherapie conco-
mitante, et une dose de rayonnement par fraction elevee. C’est
pourquoi il est recommande pour les patients ayant une
esperance de vie superieure a un an d’etaler la dose en
preferant un schema delivrant 40 Gy en 20 seances et quatre
semaines, ce qui correspond a un fractionnement plus faible
de 2 Gy par seance. Dans les autres cas, l’irradiation
encephalique totale delivrant 30 Gy en dix seances reste le
traitement de choix pour le controle symptomatique des
metastases cerebrales multiples chez des patients ayant un
cancer evolue et une esperance de vie inferieure a un an.
Lorsqu’il existe un œdeme important ou de volumineuses
lesions, il y a un risque d’aggravation clinique transitoire en
debut de radiotherapie. Cette situation peut necessiter de
fortes doses de corticoıdes et une surveillance hospitaliere a la
mise en route du traitement.
En cas de recidive apres irradiation encephalique totale, la
majorite des patients sont dans un contexte polymetastatique
avance, de mauvais pronostic a court terme. Dans les rares cas
ou la maladie systemique est bien controlee, une reirradiation
a ete proposee par certains auteurs, avec des doses faibles de
15 a 20 Gy en petite fraction de 1,8 a 2 Gy (Kurup et al., 1980 ;
Hazuka et Kinzie, 1988 ; Wong et al., 1996). Malgre des taux de
reponse de l’ordre de 40 % dans des petites series retro-
spectives, le risque de radionecrose chez ces patients doit
orienter vers d’autres traitements tels que la radiochirurgie ou
la chimiotherapie, si elle est disponible dans cette indication
(Loeffler et al., 1990 ; Arbit et al., 1995 ; Shaw et al., 1996).
4.5. Radiochirurgie
La radiochirurgie ou irradiation monofractionnee en condi-
tion stereotaxique delivre en une fois une dose de rayonne-
ment elevee (10–25 Gy) par de multiples faisceaux convergeant
dans un volume cible limite (Alexander et al., 1995 ; Chen et al.,
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2000). Les metastases cerebrales, par leur forme ronde et leur
limite nette, sont d’excellentes indications de cette technique
de radiotherapie. La radiochirurgie s’effectue sur deux types
d’appareil : le gamma knife qui est alimente par des sources
multiples de cobalt-60 et les accelerateurs lineaires de
particules. La radiochirurgie est une technique relativement
simple et rapide, qui permet de traiter en une seance plusieurs
lesions, mais dont la limite principale actuelle est la taille de la
cible qui ne doit pas depasser theoriquement 3 cm de
diametre. Cette technique permet de detruire la metastase
en limitant le rayonnement au cerveau avoisinant. Le controle
local est obtenu dans plus de 75 % des cas (Flickinger et al.,
1996 ; Wen et Loeffler, 1999 ; Maor et al., 2000). La consequence
de la forte dose de rayons delivres en une fois est de provoquer
une radionecrose « therapeutique », cliniquement sympto-
matique chez moins de 10 % des patients (Auchter et al., 1996 ;
Flickinger et al., 1996 ; Chen et al., 2000). La radionecrose peut
se traduire par une prise de contraste et un œdeme persistant
pendant plusieurs semaines a plusieurs mois. Elle peut etre
difficile a distinguer de la recidive locale et son traitement
repose sur les corticoıdes.
La radiochirurgie s’adresse idealement a un nombre limite
de lesions, en general inferieur a quatre, de petites tailles et peu
symptomatiques compte tenu du delai d’action qui est retarde.
Il ne s’agit pas actuellement d’une technique concurrente de
l’irradiation encephalique totale. La radiochirurgie, qui traite
uniquement les metastases visibles, et l’irradiation encepha-
lique totale, qui traite les eventuelles micrometastases invisi-
bles, peuvent etre associees (Kondziolka et al., 1999). En effet, il
apparaıt que le risque de recidive est moins important en
associant l’irradiation encephalique totale a la radiochirurgie,
mais sans amelioration de la survie globale (Alexander et al.,
1995 ; Chen et al., 2000 ; Aoyama et al., 2006). L’interet de
l’irradiation encephalique totale apres radiochirurgie reste
encore debattu. Une etude randomisee a montre que pour un
faible nombre de metastases (� 4), l’irradiation encephalique de
rattrapage pouvait etre utilisee au moment de la recidive apres
radiochirurgie seule (Aoyama et al., 2006). A l’inverse, la
radiochirurgie peut etre une bonne indication pour les
metastases recidivantes apres irradiation encephalique totale
et pour les metastases de tumeurs reputees radioresistantes,
comme lecancer durein, les sarcomesoulemelanomemalin ou
le taux de controle local semble etre aussi bon que pour les
tumeurs plus radiosensibles.
Des etudes retrospectives ont cherche a comparer la
radiochirurgie a la chirurgie dans le cas d’une metastase
unique (Alexander et al., 1995 ; Auchter et al., 1996). Toutefois,
aucune etude randomisee n’a compare les deux procedures. En
revanche, l’interet de la radiochirurgie paraıt evident pour les
lesions difficilement accessibles ou pour les contre-indications
generales a la chirurgie. Une etude randomisee de phase III a
montre que pour les patients avec une metastase unique
inoperable, une radiochirurgie associee a l’irradiation ence-
phaliquetotaleameliorait l’etat generalet lasurviepar rapport a
l’irradiation encephalique seule. (Andrews et al., 2004).
4.6. Chirurgie
Il est maintenant admis que la chirurgie associee a l’irradiation
encephalique est superieure a l’irradiation encephalique seule
pour le traitement d’une metastase cerebrale unique (Patchell
et al., 1990 ; Vecht et al., 1993 ; Noordijk et al., 1994). Les
premieres etudes randomisees ont montre un meilleur controle
local, une meilleure duree et une meilleure qualite de survie
globale pour les patients operes. Une etude randomisee plus
recente n’a cependant pas retrouve de benefice de la chirurgie
sur la survie globale des patients (Mintz et al., 1996). Cette
difference avec les etudes precedentes peut etre due a
l’inclusion d’une plus grande proportion de patients avec des
metastases systemiques multiples de moins bon pronostic.
C’est pourquoi l’identification de facteurs pronostiques a
permis de mieux definir les indications de cette chirurgie
(Tendulkar et al., 2006). Elle est d’autant plus benefique que le
patient est en bon etat general (index de Karnofsky superieur ou
egal a 70), jeune (inferieur a 65 ans), que la maladie systemique
est bien controlee et que le cerveau est le seul site metastatique
(Tableau 1) (Noordijk et al., 1994 ; Gaspar et al., 1997). Cette
situation ideale n’est rencontree au mieux que dans 20 a 30 %
des cas. Le but de la chirurgie d’une metastase cerebrale unique
est de retirer la lesion en totalite, ce qui est generalement
possible, une resection partielle n’ayant pas d’interet (Vogel-
baum et Suh, 2006). Cependant, en cas de metastases multiples,
l’exerese d’une volumineuse lesion symptomatique peut
s’envisager avant le traitement des autres localisations asymp-
tomatiques par irradiation encephalique totale. La chirurgie
garde egalement sa place pour la biopsie de lesions suspectes de
metastases lorsque lecancer primitifn’a pas ete retrouveouque
l’aspect radiologique ou le contexte clinique n’est pas typique.
Il faut aussi souligner que les techniques chirurgicales
modernes (neuronavigation, stimulation corticale per-
operatoire. . .) permettent d’envisager l’exerese de metastases
situees dans des zones fonctionnelles avec un risque de deficit
et une morbidite postoperatoire faible. De plus, la chirurgie a
l’avantage de supprimer l’effet de masse immediatement et
d’ameliorer l’etat neurologique fonctionnel du patient rapi-
dement.
Lorsqu’il existe deux ou trois metastases accessibles
chirurgicalement, le benefice de la chirurgie n’a pas ete aussi
bien demontre que pour une metastase unique (Sundaresan
et al., 1988 ; Bindal et al., 1993 ; Hazuka et al., 1993). Dans cette
situation, la chirurgie pourrait etre reservee aux metastases de
cancers reputes radioresistants, comme le cancer du rein, les
sarcomes ou le melanome malin. Cependant, la radiochirurgie
peut egalement offrir une alternative interessante dans cette
situation.
Un probleme qui reste encore discute est l’interet de
l’irradiation encephalique totale apres chirurgie d’une metas-
tase unique. Dans ce cas, la radiotherapie a pour but de traiter la
maladie residuelle au niveau du foyer operatoire et de traiter les
eventuelles micrometastases ailleurs. Une etude randomisee a
confirme de nombreuses etudes retrospectives en montrant
que l’irradiation encephalique postoperatoire ameliorait le
controle local (recidive locale et a distance dans le cerveau,
probabilite de mourir de la maladie cerebrale) mais qu’elle
n’ameliorait pas la survie globale (Patchell et al., 1998). Malgre la
toxicite potentielle de l’irradiation encephalique totale, ces
donnees incitent a associer la radiotherapie a la chirurgie, en
privilegiant des schemas d’irradiation plus etalee de type 40 Gy
en 20 seances pour diminuer le risque de demence postradique
chez ces patients potentiellement longs survivants.
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4.7. Chimiotherapie
Les resultats de la chimiotherapie des metastases cerebrales
sont consideres dans l’ensemble comme decevants. En effet,
la barriere hematoencephalique limite en partie la penetration
de la plupart des substances anticancereuses dans le cerveau
(Stewart, 1994 ; Deeken et Loscher, 2007). Le cerveau peut
devenir le premier site de recidive metastatique apres
traitement des cancers tres chimiosensibles comme le cancer
du sein ou du testicule suggerant que la barriere hematoen-
cephalique ne permet pas de traiter efficacement les micro-
metastases cerebrales (Paterson et al., 1982 ; Lester et al., 1984 ;
Posner, 1996). En revanche, la situation est tres differente
lorsque la metastase a atteint un certain volume macros-
copique. Les donnees experimentales montrent que la barriere
hematoencephalique est rompue au sein d’une metastase
macroscopique associee a une neoangiogenese, comme en
temoigne l’existence d’une prise de contraste en imagerie
(DeAngelis, 1994 ; Helfre et Pierga, 1999). Mais, la principale
cause d’echec du traitement dans ce cas est l’acquisition par la
tumeur metastatique d’une chimioresistance secondaire.
L’efficacite de la chimiotherapie dans le cerveau est aussi
mauvaise que dans les autres sites metastatiques. Malgre ces
limites, la reponse a la chimiotherapie des metastases
cerebrales a ete rapportee pour des tumeurs chimiosensibles,
comme le cancer du sein (chimiotherapies a base de
cyclophosphamide, methotrexate, 5FU), le cancer du poumon
a petites cellules ou les tumeurs a cellules germinales
(chimiotherapies a base de platine) (Boogerd et al., 1992 ;
Bokemeyer et al., 1997 ; Helfre et Pierga, 1999 ; Postmus et Smit,
1999). Pour ces tumeurs, en cas de metastases cerebrales
multiples, peu symptomatiques et non menacantes, la
chimiotherapie peut etre essayee seule en premiere intention.
En cas d’echec, cette attitude laisse le temps de traiter les
metastases par une irradiation encephalique de rattrapage. La
chimiotherapie a l’avantage de pouvoir traiter les localisations
extraneurologiques en meme temps. Elle sera preferentielle-
ment instituee sans corticoıdes qui peuvent diminuer la
permeabilite capillaire des metastases cerebrales. Pour le
cancer du sein, il a ete rapporte quelques cas de metastases
cerebrales repondant a une hormonotherapie (Pors et al.,
1991).
L’association de la radiotherapie a la chimiotherapie
concomitante par le temozolomide, un agent alkylant admi-
nistrable par voie orale, est devenue le standard de la prise en
charge des glioblastomes (Stupp et al., 2005). Cette association
a ete testee dans deux etudes de phase II randomisee dans les
metastases cerebrales (Antonadou et al., 2002 ; Verger et al.,
2005). Le traitement semble bien tolere et pourrait ameliorer le
controle local. Des etudes portant sur un plus grand nombre de
patients sont encore necessaires pour confirmer ces resultats.
Une autre voie de recherche interessante est l’association d’un
agent radiosensibilisant tel que le motexafin gadolinium
(Mehta et al., 2003) ou l’efaproxiral (Suh et al., 2006).
5. Conclusion
Les metastases cerebrales sont des complications extreme-
ment repandues des cancers. Leur prise en charge
multidisciplinaire fait intervenir de nombreux praticiens :
radiotherapeutes, oncologues, neurochirurgiens, neuro-
logues. . . Si le traitement des metastases cerebrales reste
essentiellement palliatif, sa mise en route rapide permettra de
preserver le plus longtemps possible les fonctions cerebrales
du patient. Pour quelques cas bien identifies, en particulier
pour les patients en bon etat general presentant un cancer
primitif controle et une metastase cerebrale unique, un
traitement associant l’exerese chirurgicale et l’irradiation
encephalique totale permettra d’ameliorer sensiblement la
duree et la qualite de vie de ces patients.
Remerciements
Les auteurs remercient le Pr Khe Hoang-Xuan pour ses
conseils.
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