Traitement chirurgical des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques: 2. Traitement des métastases hépatiques

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J Chir 2005,142, N°4 • © Masson, Paris, 2005

Prixdu Journalde Chirurgie

Benoît Malassagne2004

Revue de la littérature

Traitement chirurgical des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques2. Traitement des métastases hépatiques

R. Kianmanesh, D. O’Toole, A. Sauvanet, P. Ruszniewski, J. BelghitiFédération Médico-Chirurgicale d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Beaujon – Clichy.

e-mail : [email protected]

Correspondance : R. Kianmanesh, Service de Chirurgie Digestive, Hôpital Louis Mourier,F 92700 Colombes Cedex.

Résumé/Abstract

Traitement chirurgical des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiquesR. Kianmanesh, D. O’Toole, A. Sauvanet, P. Ruszniewski, J. BelghitiLa survenue de métastases hépatiques (MH) est un tournant évolutif dans le pronostic des malades ayant des tumeurs endocrines (TE) bien différenciées. Leur prise en charge est souvent multimodale et multidisciplinaire (chimiothérapie, chimio-embolisation artérielle, destruction percutanée, analogues de la somatostatine, biothérapie et chirurgie). Le bilan morphologique préopératoire doit être exhaustif pour détecter une atteinte extrahépatique et surtout mettre en évidence les MH de petite taille. L’exérèse complète (R0) est le seul traitement curatif des MH de TE bien différenciées. Le type d’exérèse varie selon chaque cas, il peut s’agir d’une tumorectomie ou d’une hépatectomie complexe parfois associée à l’exérèse simultanée de la tumeur primitive (MH synchrones). La chirurgie cytoréductrice (R2) est plus rarement indiquée pour un syndrome hormonal mal contrôlé par le traitement médical. Avec une mortalité opératoire faible (0 à 6 %), la survie globale à 5 ans après exérèse des MH de TE bien différenciées est de 60 à 70 %. La survie à 5 ans après exérèse de MH unilobaire est supérieure à 90 %. L’existence de MH multiples, bilobaires et sychrones est de très mauvais pronostic et seulement moins de 10 % des cas peuvent avoir une chirurgie d’exérèse parfois au prix d’une stratégie longue (chimiothérapie ou chimio-embolisation artérielle hépatique, radiofréquence, chirurgie en deux temps avec ligature de la veine porte). La transplantation hépatique (TH) garde une place limitée dans le traitement des malades ayant des MH de TE. Les séries de la littérature sont souvents hétérogènes, monocentriques et comportent peu de malades. Dans les séries anciennes numériquement les plus importantes on observait une surmortalité lorsque la TH était associée à des gestes d’exérèse larges sus-mésocoliques (duodénopancréatectomie céphalique, « cluster »). Malgré l’absence de consensus, on réserve actuellement l’indication de la TH aux malades jeunes (< 50 ans), en excellent état général, ayant des MH diffuses non résécables de TE bien différenciées, peu évolutives, sans atteinte extrahépatique (tumeur primitive le plus souvent réséquée). La survie globale après TH pour TE à 2 et 5 ans est respectivement de 60 % et 47 %, avec une survie sans récidive à 5 ans de 24 %. La TH pour MH d’origine intestinale (TE carcinoïdes) donne de meilleurs résultats en terme de survie que celles d’origine duodénopancréatique.

Mots-clés : Foie. Traitement. Métastase. Tumeur endocrine.

Surgical treatment of gastric, enteric and pancreatic endocrine tumorsPart 2. Treatment of Hepatic MetastasesR. Kianmanesh, D. O’Toole, A. Sauvanet, P. Ruszniewski, J. BelghitiThe development of hepatic metastases (HM) marks a turning point in the evolution and prognosis of well-differentiated endocrine tumors (ET). Management is usually multicisciplinary (chemotherapy, arterial chemo-embolization, percutaneous ablation, somatostatin analogs, biotherapy, and surgery). A thorough pre-operative work-up is neecessary to exclude extrahepatic disease and to detect tiny HM’s. Complete resection (R0) is the only curative treatment for well-differentiated ET with HM. The type of resection is specific to each case and may range from wedge resection of a metastasis to complex hepatectomy with simultaneous resection of the primary ET. Cytoreductive surgery may be indicated for palliation when medical therapy fails to control endocrine symptoms.Operative mortality is low (0-6%) and global survival is 60-70% after R) resection of HM of well-differentiated ET’s. After resection of HM involving only one hepatic lobe, 5 year survival is better than 90%. When HM are multiple, bilobar and synchronous, the

Introduction

Les métastases hépatiques (MH) de tu-meur endocrines (TE) représententmoins de 10 % de l’ensemble des MH[1, 2]. L’histoire naturelle des TE estmarquée par la survenue de MH dans30 à 80 % des cas, ce qui constitue untournant évolutif et pronostique de lamaladie [3, 4]. On estime que plus de lamoitié des malades ayant des TE ontdes MH et/ou des métastases ganglion-naires au moment du diagnostic et dans2/3 des cas ces MH sont bilobaires [1,5-10]. La survie globale à 5 ans des ma-lades ayant des TE intestinales nonduodénopancréatiques (autrefois appe-lée tumeurs carcinoïdes) est de 70 à80 % en l’absence de MH contre 50 %en présence de MH [11], et celle desmalades ayant un gastrinome sporadi-que réséqué sans MH est de 98 % (en-tre 65 % et 100 %), alors qu’elle est in-férieure à 30 % en présence de MH(figure 1) [12-16].

Un traitement multimodal

Le traitement des MH de TE est sou-vent multimodal et dépend de plusieursfacteurs pronostiques qui doivent êtrepris en compte lors des concertationsmultidisciplinaires (tableau 1). Les TEpeu différenciées sont assimilées aux car-cinomes bronchiques à petites cellules,ont une évolution très rapide avec unmauvais pronostic et sont traitées depremière intention par la chimiothéra-pie systémique (VP16-CDDP), qui in-duit ~ 50 % de réponses objectives avecpeu d’impact sur la survie et une toxicitéelevée [17-20]. Pour les MH de TE biendifférenciées, les options thérapeutiquessont variées, compte tenu de la possibi-lité de survies spontanées longues. Lechoix thérapeutique va de l’abstentionavec une surveillance morpho-biologi-que à 6 mois, jusqu’aux traitements plus

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prognosis is very poor –only 10% of such patients can have a complete resection and this often requires a long prologue of ancillary procedures (chemotherapy, chemoembolization, portal vein ligation, percutaneous ablation). Hepatic transplantation (HT) has only a limited rôle in the treatment of HM for ET ; mortality is high when HT is associated with large and complex resections, i.e. pancreaticoduodenectomy. Although there is no consensus in the literature, HT should be limited to the most optimal cases (young, good general health, well-differentiated tumor, slow evolution, complete resection of the primary tumor, and unresectable liver metastases). Global survival for HT in patients with ET is 60% at 2 years, 47% at 5 years ; tumor-free survival at 5 years is 24%. HT for HM has better survival results for ET’s of intestinal origin (carcinoids) than for duodenopancreatic ET’s.

Key words: Liver. Treatment. Metastase. Endocrine tumor.

lourds tels que la chimiothérapie, la chi-mioembolisation ou l’embolisation in-tra-artérielle, et l’exérèse chirurgicale(figure 2) [1, 21-24]. Les analogues de lasomatostatine (octréotide et lanréotide)

sont largement utilisés, ils permettent decontrôler le syndrome hormonal (parexemple le syndrome carcinoïde), et ontune action cytostatique dans 40 à 50 %des cas [25-27]. Il semble que l’adjonc-tion de l’interféron alpha au traitementpar l’octréotide a un effet bénéfique surle ralentissement de la progression tu-morale chez les malades ayant des MHde tumeurs carcinoïdes [28]. La chimio-thérapie systémique à base de streptozo-tocine (en monothérapie ou en bithéra-pie) donne des taux de réponse allantjusqu’à 40 % (0 à 40 %) pour les MH deTE gastro-intestinales carcinoïdes (5FU+ streptozotocine) [29-32] et de 30 % à70 % pour les TE duodénopancréati-ques (adriamycine + streptozotocine) etpermet une augmentation de 50 % de ladurée médiane de survie. La chimioem-bolisation intra-artérielle hépatique (oul’embolisation seule) utilisant des dro-gues diverses comme la dacabazine, lecisplatine, la doxorubicine, le 5-FU oula streptozocine, permet d’obtenir une

amélioration des symptômes dans 63 %à 100 % des cas (rémission complète cli-nique 49 %) et des taux de réponse va-riables allant de 0 à 78 % et est considé-rée comme le traitement palliatif le plusefficace des MH [33, 34]. Elle se prati-que en général par une série de 2 à 3 cu-res espacées de 2 à 4 mois [32, 35-39].La place de la destruction tumorale parradioligands et l’adjonction de l’interfe-ron aux autres traitements reste à mieuxévaluer [27, 40]. La destruction tumora-le par radiofréquence (percutanée ou peropératoire), alcoolisation ou cryodes-truction (cryothérapie) est indiquéepour les tumeurs de moins de 3 à 4 cmde diamètre non résécables ou profon-démment situées [41-45]. Elle est effec-tuée par voie transcutanée ou en peropératoire [46-52]. Un des facteurs limi-tants, pour la radiofréquence, est lenombre des lésions et leur proximitéavec des structures vasculaires, biliaireset le tube digestif [51, 53, 54]. L’existen-ce d’une anastomose bilio-digestive (no-tamment après une duodénopancréatec-tomie) est une contre-indication à laréalisation de radiofréquence et de chi-mioembolisation (ou embolisation) in-tra-artérielle (risque de syndrome septi-que et d’abcès hépatique) [55].

La chirurgie

Les progrès réalisés en chirurgie hépa-tique au cours des dernières années, no-tamment pour l’exérèse des MH de can-cers colorectaux, ont permis dediminuer significativement le taux demorbi-mortalité [56-61]. Ceci a contri-bué à proposer la même stratégie aux

Tableau 1

Principaux facteurs influençant la prise en charge chirurgicale des tumeurs endocrines.

• Taille de la tumeur• Localisation de la tumeur• Degré de la différenciation tumorale• Activité mitotique (index de prolifération tu-morale, Ki 67, MIB-1)• Caractère fonctionnel de la tumeur• Néoplasie Endocrinienne Multiple associée (NEM-1)• Présence de métastases ganglionnaires• Présence de métastases hépatiques• Présence de métastases extrahépatiques• Évolutivité tumorale• Terrain (comorbidité)

Figure 1 : Impact de l’existence et de l’étendue des métastases hépatiques sur la survie relative des malades ayant une tumeur en-docrine digestive : gastrinome (a), et tumeurs endocrines intestinales (carcinoïdes) (b).

a b

Traitement chirurgical des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques R. Kianmanesh et al.

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malades ayant des MH de tumeurs non-colorectales (endocrines et non-endo-crines) [9, 62-66]. Malgré l’évolutionhabituellement lente des MH de TEbien différenciées, la chirurgie d’exérèseest le seul traitement potentiellementcuratif pour ces malades [1, 7-9, 22, 67,68]. Cependant, compte tenu de la dif-fusion des lésions, moins de 1/4 des ma-lades sont considérés comme résécables.En dehors de la faible différenciation tu-morale, le caractère synchrone, multipleet bilobaire des MH, la progression ra-pide de la masse tumorale, l’origineduodénopancréatique de la TE primiti-ve, le caractère incomplet de l’exérèsedes MH et l’absence d’exérèse de la TEprimitive sont les principaux facteurs demauvais pronostic [1, 9, 14, 15, 69, 70].

On distingue 2 types d’exérèse :1. l’exérèse à visée carcinologique(complète) avec une marge microscopi-que (R0) ou macroscopique (R1) saineet ; 2. l’exérèse à visée cytoréductriceque l’on appelle « debulking » (chirur-gie incomplète ou R2).

En pratique, affirmer le caractèrecomplet de l’exérèse avec certitude esttrès difficile car on peut considérer quedans 10 à 20 % des cas les MH infra-centimétriques ne sont pas détectéessur le bilan morphologique pré-opéra-toire [42, 54, 71, 72]. La chirurgie cy-toréductrice n’a d’indication que lors-qu’un syndrome hormonal est malcontrôlé par les traitements médicaux,

d’autant plus que pour être efficace, elledoit emporter plus de 80 à 90 % de lamasse tumorale, y compris la tumeurprimitive et les adénopathies satellites[10, 67, 73]. Le geste est défini selon lalocalisation des lésions, il peut s’agird’une ou de plusieurs métastasectomi-es, ou d’une hépatectomie réglée ouétendue parfois associée de façonconcomitante ou différée à l’exérèse dela tumeur primitive [9, 74]. Dans de ra-res cas une hépatectomie totale avectransplantation hépatique (TH) estproposée [1, 75-82].

La littérature du traitement chirur-gical des MH de TE manque d’étudescontrôlées, voire même simplementprospectives et de séries homogènes.Ses résultats sont, d’une manière gé-nérale, biaisés par le caractère rétros-pectif, et le plus souvent unicentrique,des publications qui rapportent des sé-ries hétérogènes avec des maladesn’ayant pas tous le même stade évolu-tif. Globalement, on peut retenir quela survie à 5 ans des malades ayant desMH de TE réséquées est supérieure à60 à 70 %, alors qu’elle est entre 30 et40 % en l’absence d’exérèse, ce quicorrespond approximativement à lasurvie à 5 ans des MH des cancers co-lorectaux réséquées [7, 9, 10, 15, 21,22, 67, 75, 83]. Comme Solorzano etal. [84] (MD Anderson Cancer Cen-ter, Huston, Texas, USA), qui ont rap-porté leur expérience des TE non

fonctionnelles, duodénopancréatiquessur 12 ans, on peut schématiquementdéfinir 4 catégories de malades ayantdifférents degrés de gravité : 1) ceuxqui ont eu leur tumeur primitive résé-quée sans MH qui avaient une surviemoyenne à 5 ans de 77 % (62 à 92 %) ;2) ceux qui ont une tumeur primitivelocalement avancée non réséquée etsans MH, qui avaient une surviemoyenne à 5 ans de 46 % (23 à 70 %) ;3) ceux dont la tumeur primitive étaitréséquée sans exérèse des MH et quiavaient une survie moyenne à 5 ansde 49 % (19 à 78 %) et enfin ; 4) ceuxqui ont leur tumeur primitive et les MHnon réséquées (ou résécables) quiavaient une survie moyenne à 5 ans de16 % (5 à 26 %) (figures 3 et 4).

Ensuite, chez les malades ayant euune exérèse hépatique, il convient denoter le taux élevé de récidive intrahé-patique à distance (supérieur à 50 % à5 ans et supérieur à 70 % à 10 ans) [9,10, 22, 67, 85]. Ce taux élevé de récidiveintrahépatique pourrait être expliquéd’une part par le fait que la plupart desséries ont inclus des malades ayant euaussi bien une exérèse complète (R0)qu’incomplète (R2), et d’autre part parl’existence de possibles lésions résiduel-les intrahépatiques (ou ganglionnaires),non détectées lors du bilan morpholo-gique pré-opératoire. Ceci souligne lanécessité d’un bilan morphologiquepré-opératoire exhaustif.

Figure 2 : Complexité du choix thérapeutique dans la prise en charge des métastases hépatiques (MH) des tumeurs endocrines.

- Surveillance

- Analogues de lasomatostatine

- Interféron

- Radiofréquencepercutanée,cryothérapie

- Embolisation ouchimio-embolisationintra-artérielle

- Chimiothérapiesystémique

- Radioligands

Chirurgie- cytoréductive (debulking, R2)

- curative (R0)

MH synchrones

- Exérèse en un temps

- Exérèse en deux temps

± gestes associés sur la tumeur primitive,

curage ganglionnaire, entéroscopie

MH (tumeur primitive réséquée)é

Tumorectomie (Wedge resection)Hépatectomie mineure (<3 segments)

Hépatectomie majeure

Hépatectomie complexe

Hépatectomie itérative

Transplantation hépatique

211


Bilan morphologique

Ce bilan comporte le plus souvent, uneéchographie abdominale, un scannerhélicoïdal multiphasique thoraco-ab-dominal et un octréoscan [71, 86].L’octréoscan est très utile pour élimi-ner une atteinte extradigestive chez lesmalades dont la TE exprime les récep-teurs à la somatostatine (figure 5). Enl’absence de lésion extrahépatique (àl’exception de la tumeur primitive et del’atteinte ganglionnaire digestive), lapremière étape est de déterminer lenombre et la localisation des lésions[87, 88]. Lorsque la nature endocrinede la tumeur primitive et/ou des MHest douteuse, la biopsie d’une des lé-sions facilement accessible permet d’af-firmer le diagnostic et apporte des élé-ments histo-pronostiques (degré de ladifférenciation tumorale, index de pro-lifération cellulaire) [1, 14, 15, 89, 90].La taille des MH est souvent très variéeallant de quelques millimètres à plu-sieurs dizaines de centimètres. Il s’agitpour la pupart de MH de lésions hy-pervasculaires prenant le contraste autemps artériel sur le scanner et l’IRM[71, 72, 86-88, 91-93]. Elles peuvent

être hétérogènes (si elles sont supérieu-res à 2 à 3 cm) et prennent parfois unaspect kystique ou pseudokystique avecun liseré hypervasculaire (figure 6).L’IRM est un examen performant pourmieux caractériser les lésions douteuses(angiomes, autres tumeurs hypervascu-laires ou kystiques) mais sa résolutionspatiale est plus faible que le scannerhélicoïdal [86]. L’aspect en IRM desMH de TE est parfois trompeur, pseu-doangiomateux (hypersignal en T2 in-tense), cependant la cinétique de la vas-cularisation reste différente de celled’un angiome [71, 72, 86]. Les scannersde dernière génération sont très perfor-mants pour la détection des MH de pe-tite taille [94]. Malgré le caractère in-vasif, de l’existence de faux positifs etde certains résulats contradictoires, leporto-scanner, couplé à l’échographieabdominale, garde une place dans le bi-lan d’extension de malades ayant desMH de TE multiples et bilobaires,chez qui une exérèse hépatique étendueet/ou complexe est envisagée (figure 7)[95-100].

En dehors du bilan lésionnel, l’ap-préciation de l’évolutivité des MH estun élément pronostique très important

Figure 3 : Survie relative (moyenne et intervalle de confiance à 95 %) des tumeurs en-docrines (TE) gastro-intestinales selon le stade évolutif (carcinoïdes du tractus digestif).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TE gastro-intestinales

(carcinoïdes)

TE gastro-intestinales

localisées

TE gastro-

intestinales+métastases

régionales

TE gastro-

intestinales+métastases à

distance

su

rvie

à 5

an

s (

%)

Figure 4 : Survie relative (moyenne et intervalle de confiance à 95 %) des tumeurs en-docrines (TE) duodénopancréatiques sporadiques non-fonctionnelles selon le stade évolutif (MH : métastases hépatiques).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TE primitive réséquée TE primitive localement

avancée non réséquée

TE primitive réséquée avec

MH non réséquées

TE primitive et MH non

réséquées

su

rvie

à 5

an

s (

%)

à prendre en considération, car elle re-flète l’agressivité de la maladie et in-fluence souvent le choix thérapeutique.En effet, lorsque les MH progressent deplus de 25 % en diamètre sur deux exa-mens successifs, à 6 mois d’intervalle, letaux de survie à 5 ans chute de plus de90 % à 34 % [38].

Hépatectomie partielle

Les MH sont, dans 50 à 80 % des cas,bilobaires et de petite taille, et sont,dans environ 50 % des cas, synchronesde la tumeur primitive [1, 7, 9, 22, 67,101]. La chirurgie est indiquée pour lesTE bien différenciées, ayant une faibleactivité mitotique (MIB-1, Ki 67 infé-rieurs à 5 %) sans métastases à distance.On distingue classiquement les hépa-tectomies mineures (tumorectomie,exérèse limitée, segmentectomie infé-rieure à 3 segments) et majeures (plu-risegmentectomie, de 3 segments ouplus). Mais plus que le nombre de seg-ments réséqués, c’est la quantité et laqualité du foie fonctionnel restant aprèsexérèse et l’existence de gestes associés(à une chirurgie intestinale ou pancréa-tique, à une radiofréquence) qui condi-tionnent les suites postopératoires [59,74, 102-105].

Métastases unilobairesLes MH unilobaires ne posent pas deproblème technique particulier. Lesmalades ayant eu une exérèse unilobaireont une excellente survie à long terme(supérieure à 80 à 90 %, à 5 ans) [9, 15,22, 106, 107]. Pour les MH multiples,une stratégie semblable aux traitementsdes MH d’origine colorectale est appli-cable. Lorsque les MH sont résécables,avec un risque faible, une chirurgie estproposée d’emblée. Dans de rares cas,la chirurgie est reconsidérée après réé-valuation d’un traitement néoadjuvant(chimithérapie systémique, chimioem-bolisation ou embolisation intra-arté-rielle). Elle peut être complète macros-copiquement (R0 ou R1) ou partielle(R2 ou « debulking »), cependant dansce dernier cas pour être efficace sur lessymptômes, plus de 80 à 90 % de lamasse tumorale doivent être réséqués.La plus grande analyse de la littératurerapporte le résultat de 227 maladesayant eu une hépatectomie pour TE(dont 170 opérés à la Mayo Clinic, Ro-chester, Minesota, USA) entre 1977et 1998 [22]. Près d’un malade sur deux


212

avait une hépatectomie majeure. Letaux de mortalité globale était inférieureà 3 %, la morbidité était de 20 %, et letaux de survie à 5 ans de 63 %. Quandles MH étaient unilobaires, le taux de

survie à 5 ans après exérèse était de95 %. La qualité de vie a été amélioréepar la chirurgie (complète et cytoréduc-trice) chez plus de 85 % des maladessymptomatiques. Cependant, le taux de

récidive à 5 et 10 ans après chirurgie(incluant les malades ayant eu un « de-bulking ») était respectivement de 84 et94 %, ce qui soulige l’importance de lasurveillance postopératoire et la possi-

Figure 5 : Vue antérieure de l’octréoscan (à gauche) chez un malade ayant de multiples métastases hépatiques hyperfixantes (flèches noires) associées à un foyer d’hyperfixation extrahepatique (flèche bleu), correspondant sur le scanner (à droite) à une adénopathie dans le mésentère (flèche bleu). La tumeur primitive était découverte lors de l’exploration per opératoire.

Nodules hépatiques

rate

Rein GRein D

Figure 6 : Métastases hépatiques synchrones et bilobaires d’une tumeur endocrine intestinale prenant une forme pseudo-kystique.

a bc


213


bilité de ré-hépatectomie ou d’autrestraitements non chirurgicaux lors dusuivi. Dans environ 80 à 85 % des cas,les récidives sont intrahépatiques, lesautres sites de récidive sont l’os, le cer-veau et les poumons (y compris les gan-glions médiatinaux).

Lorsqu’une hépatectomie majeureest envisagée, et lorsque le volumefonctionnel du futur foie restant est in-férieur à 25 % du volume total du foienon tumoral, une embolisation portalepeut être indiquée [59, 102, 103, 105,108]. Son but est d’anticiper l’hyper-trophie du futur foie restant et de con-tribuer à une meilleure tolérance descomplications postopératoires. Pourles MH multiples et synchrones, unestratégie d’exérèse en un ou deuxtemps, (avec ou sans embolisation por-tale) est envisagée, après étude de plu-sieurs paramètres incluant le terrain, lenombre, la taille, la localisation desMH ainsi que la nature du geste néces-saire sur la tumeur primitive. L’éten-due et la complexité du geste d’exérèsehépatique ainsi que l’importance de lachirurgie extra hépatique concomitan-te sont des éléments à prendre encompte pour le choix thérapeutique(voies d’abord différentes, nécessité declampage pédiculaire prolongé, morbi-dité propre de l’exérèse de la tumeurprimitive, entéroscopie associée). Onenvisage plus volontiers, et quelle quesoit la localisation de la tumeur primi-tive, une stratégie d’exérèse en untemps (résection de la tumeur primiti-

ve et des MH), lorsque les lésions hé-patiques sont peu nombreuses, réséca-bles par une hépatectomie mineure(lobectomie gauche, tumorectomies).Lorsque les MH sont synchrones,multiples et bilobaires, nécessitant unehépatectomie complexe et/ou étendueassociée à un geste d’exérèse digestiveou pancréatique majeure, certains uti-lisent une stratégie en un temps. Ser-miento et al. (Mayo Clinic, Rochester,Minesota, USA) ont rapporté une sériede 23 malades avec exérèse concomi-tante pancréatique et hépatique [109].Dans cette série tous les malades onteu une exérèse pancréatique gauche ouune énucléation, 44 % avaient des si-gnes d’hypertension portale segmen-taire, et aucun n’avait de duodénopan-créatectomie céphalique. Quarantepour cent des malades ont eu une exé-rèse complète des lésions macroscopi-ques et 17 % ont eu une chirurgie deréduction tumorale (debulking). À no-ter que le taux d’hépatectomie majeuredans cette série était de 26 %. Le pour-centage de malades ayant une ou plu-sieurs complications majeures (hépati-ques et pancréatiques cumulées) étaitde 18 %, essentiellement représentépar des fistules (pancréatiques et biliai-res). La morbidité globale était de30 %. La durée moyenne d’hospitali-sation était de 8 jours (5 à 22 jours). Lasurvie globale à 5 ans était de 71 % ; lamédiane de survie de 76 mois, en re-vanche le taux de récidive était supé-rieur à 90 % (y compris les debulking).

Parmi les 15 malades symptomatiques,24 % restaient asymptomtiques à5 ans. Norton et al. (Standford, Cali-fornie, USA) ont rapporté leur expé-rience de chirurgie agressive vis-à-visdes MH de TE pour 16 malades dont81 % avaient des MH synchrones deTE gastro-intestinales non pancréati-ques (carcinoïdes) et 31 % un gastrino-me [110]. La moitié des maladesavaient un syndrome carcinoïde. Dixmalades (62 %) avaient des tumorecto-mies hépatiques, 1 malade une hépa-tectomie droite (6 %) et 5 une hépa-tectomie gauche (31 %). Deux malades(12 %) avaient eu une radiofréquenceper opératoire associée. Les gestes as-sociées comportaient 9 résectionsiléales (56 %), 2 gastrectomies totalespour tumeurs carcinoïdes gastriques(12 %), 1 duodénectomie (6 %), 2 ré-sections jéjunales (12 %), 2 énucléa-tions pancréatiques (12 %) et une ré-section rectale (6 %). La duréemoyenne d’hospitalisation était de 14jours (6 à 26 jours). Il n’y a pas eu demortalité dans cette série. Une compli-cation majeure était survenue chez19 % des malades dont 2 nécessitantune réintervention. Le taux de survieactuarielle à 5 ans était de 82 %. Tousles malades symptomatiques ayant unsyndrome carcinoïde ont eu une amé-lioration clinique. Jaeck et al. ont rap-porté les résulats de 13 cas d’exérèsespour MH de TE effectuées entre 1986et 1998 [111]. Il est à noter que danscette série la moitié des malades

Figure 7 : Le portoscanner couplé à l’échographie abdominale est un examen sensible dans le bilan pré-opératoire de métastases hépatiques de tumeur endocrines qui surclasse le simple scanner.

scanner

2 nodules difficilement visibles 12 nodules visibles

portoscanner

a b


214

avaient eu un geste d’exérèse pancréa-tique, dont 3 duodénopancréatectomi-es céphalique, et 2 exérèses de la veineporte, une reconstruction artérielle, 2iléo-colectomies droites et 2 exérèsesintestinales. Le taux de mortalité étaitnul. La durée moyenne d’hospitalisa-tion était de 20 jours (13 à 37 jours). Lasurvie globale à 3 et 6 ans était respec-tivement de 91 % et 68 % et la surviesans récidive à 3 ans de 69 %. Dansl’étude multicentrique française dontla série de Jaeck et al. faisait partie (10centres, n = 131), la moitié des maladesavait plus de 3 MH. Une hépatectomiemajeure était effectuée chez 43 % desmalades. Le taux de mortalité était de2,3 % et le taux de morbidité majeurede 17 %. La survie moyenne sans réci-dive était de 41 mois (3 à 120 mois), etla survie globale de 66 mois (3 à132 mois). Elias et al. ont publié la sériede l’Institut Gustave Roussy de 47 hé-patectomies à visée curative pour MHde TE bien différenciées effectuées en-tre 1985 et 2000 [9]. L’hépatectomieétait associée à un geste d’exérèse ex-trahépatique simultanée dans 77 % descas (tumeur primitive 51 %, adénopa-thies 21 %, carcinose péritonéale 25 %et autres 6 %). Le pourcentage d’exé-rèse curative (R0) était de 53 %, et les

autres malades avaient une exérèse deplus de 97 % de la masse tumorale. Letaux de mortalité était de 5 %, celui demorbidité de 45 %. La médiane de sur-vie était de 91 mois. La survie moyenneà 5 et 10 ans étaient respectivement de71 % et 35 %. Le taux de récidive intrahépatique à 10 ans était de 75 %. Lesfacteurs de mauvais pronostic retrou-vés dans cette série ont été : le caractè-re incomplet (R2) versus le caractèrecomplet (R0) ou quasi complet (R1) del’exérèse (survie à 5 ans 47 % versusplus de 70 %) ; l’origine pancréatiquede la tumeur primitive (survie à 5 ans57 % versus 75 %), le nombre des MH> 10 (survie à 5 ans 50 % versus 71 %)et le caractère bilobaire des MH (sur-vie à 5 ans 55 % versus 80 %).

Métastases bilobairesPour les MH multiples, bilobaires « ap-paramment » non résécables et syn-chrones de la tumeur primitive, unestratégie en deux temps peut être utili-sée pour dissocier les morbidités liées àl’exérsèe de la tumeur primitive de cellesdes MH du foie (ou lobe) gauche et decelles du foie droit [74]. Le premiertemps consiste à effectuer (de préféren-ce par une incision médiane) l’exérèse

de la tumeur primitive avec curage gan-glionnaire. Lorsqu’il s’agit de TE diges-tives (carcinoïdes), une entéroscopie peropératoire est réalisée après mobilisa-tion de la racine de mésentère pour re-chercher des TE intestinales, qui sontmultiples dans 20 % des cas [112]. Dansle même temps opératoire, après uneéchographie hépatique, on réalise l’exé-rèse limitée (métastasectomie) de l’en-semble des lésions du foie gauche (dessegments 1 à 4) sans mobilisation dufoie droit, puis on effectue une ligatureélective de la branche droite de la veineporte sous contrôle écho-doppler. Cet-te ligature va induire une hypertrophiedu foie gauche qui a été « nettoyé » deses lésions tumorales. Lors du secondtemps, qui est en général programméaprès 6 à 8 semaines, le malade est réo-péré par voie élective (par une incisionen J ou bi-souscostale) et a une hépatec-tomie droite élargie à une partie ou à latotalité du segment 4 (figure 8). Parmi59 malades ayant eu une hépatectomie(en dehors des réhépatectomies et destransplantations) pour MH de TE àl’hôpital Beaujon, cette stratégie de chi-rurgie en deux temps, avec ligature dela veine porte droite, a été pratiquée aux19 malades qui avaient des MH multi-ples, bilobaire et synchrones de TE bien

Figure 8 : Principe de la chirurgie en 2 temps pour métastases hépatiques de tumeurs endocrines digestives bilobaires avec tumeur primitive en place.

+ EXERESE DE LA

TUMEUR PRIMITIVE

±ENTEROSCOPIE

PEROPERATOIRE

(pour les TE intestinales

carcinoïdes)

4-8 semaines

HYPERTROPHIE

DU FOIE

GAUCHE

EXERESE DES

METASTASES

GAUCHES

LIGATURE DE LA

VEINE PORTE

DROITE

PREMIER TEMPS DEUXIEME TEMPS

HEPATECTOMIE DROITE

ELARGIE

215


différenciées. Sa faisabilité était de 94 %(versus ~ 65 % pour les MH de cancercolorectaux) [74]. Le taux d’hypertro-phie du foie gauche était de 40 ± 28 %(légèrement inférieur à celui observéeaprès embolisation portale pour MH decancer colorectal). Sa morbidité globale(cumulée des deux temps) était de 33 %.Le taux de survie actuarielle à 5 et à8 ans est respectivement de 95 % et75 %.L’analyse des séries chirurgicales pourMH de TE (tableau 2) montre qu’avecune faible mortalité (0 à 6 %), la chirur-gie permet d’obtenir des taux de survieà 5 ans s’échelonnant entre 47 et 91 %avec le plus souvent des taux de récidiveintra hépatique à 5 ans supérieurs à

50 %. Hormis, la faible différenciationtumorale qui est en général une contreindication à l’exérèse hépatique, les fac-teurs de mauvais pronostic sont l’origi-ne pancréatique de la tumeur primitive,l’existence de MH multiples, bilobaireset surtout le caractère incomplet del’exérèse [7, 9]. Chamberlain et al. (Me-morial Sloan Kettering Center, NewYork, USA) ont défini un score prédictifsimple de survie allant de 0 à 4 points,basées sur des variables indépendantespréopératoires [8]. Il s’agit : du caractè-re fonctionnel (=0 point) ou non fonc-tionnel (=1 point) de la tumeur primiti-ve ; de l’absence (=0 point) ou présence(=1 point) de maladie extrahépatique ;du caractère unilobaire (=0 point) ou bi-

Tableau 2

Résultats d’hépatectomie partielle pour métastases hépatiques (MH) de tumeurs endocrines (TE) carcinoïdes et duodénopancréatiques.

Auteurs (année) [référence]

n Symptômes (%) Récidive à 5 ans (%)

Mortalité(%)

Survieà 5 ans (%)

Que et al. (1995) [4] 74 90 60 2,7 73 (4 ans)

Dousset et al. (1996) [75] 17 88 59 0,0 46 (4 ans)

Chen et al. (1998) [68] 15 – 67 0,0 73

Chamberlain et al. (2000) [7] 34 90 – 6,0 76

Jaeck et al. (2001) [111] 13 – – 0,0 91

Sarmiento et al. (2003) [22] 170 96 59 1,2 61

Elias et al. (2003) [9] 47 – 70 (10 ans) 4,7 71

Hôpital Beaujon* 58 – 60 1,3 73

* Hepatectomies entre 1990 et 2004 en un temps (exérèse hépatiques en 2 temps et transplantation hépatiques exclues).

Figure 9 : Survie selon les critères* définis par Chamberlain et al. [7]. *Tumeur endo-crine primitive fonctionnelle (0 point), non fonctionnelle (1 point) ; pas d’atteinte ex-trahépatique (0 point) ; présence d’atteinte extrahépatique (1 point) ; métastases hépa-tiques unilobaires (0 point), bilobaires (2 points) ; degré d’atteinte hépatique < 75 % (0 point) > 75 % (2 points).

lobaire (=2 points) des MH et enfin dupourcentage d’envahissement tumoraldu parenchyme hépatique (0 point si< 75 %) et (2 points si > 75 %). Ainsi,un malade ayant un score 0 a une pro-babilité de survie de 100 % à 5 ans, alorsqu’un malade ayant un score de 4 a uneprobabilité de survie de 0 % à 2 ans(figure 9).

Transplantation hépatique

Les MH de cancer colorectal sont unecontre-indication à la TH (récidiveconstante et taux de survie à 3 ans infé-rieur à 10 %). En revanche, la TH resteune option thérapeutique possible pourcertains malades ayant des MH de TEbien différenciée (de l’ordre de 300 THpratiquées dans le monde) [1, 75-82,113-136]. La présence de métastases ex-tra hépatiques et non l’existence d’adé-nopathies locorégionales, qui peuventêtre réséquées lors de l’hépatectomie,est une contre-indication à la TH. Ce-pendant, dans la revue collective de Le-henert, 40 % des malades transplantéspour MH de TE avaient une atteinteextra hépatique [76]. Les taux de survieà 1, 3 et 5 ans après TH étaient respec-tivement de 67 %, 55 % et 50 %. Ce-pendant, la particularité de la TH pourTE est que le taux rapporté de mortalitéaprès TH est proche de 20 % (11-28 %) [76, 82]. Cette surmortalité pos-topératoire est multifactorielle, surtoutliée aux complications chirurgicalesaprès des exérèses larges sus-mésocoli-ques ou de cluster, comprenant uneTH. En effet les malades ayant des MHde TE, et ce malgré l’apparence, ont unlong passé médical avec de multiples an-técédents de traitements médicaux (chi-miothérapie et/ou chimioembolisationintra-artérielle, avec possibilité d’endar-térite), parfois une volumineuse hépato-mégalie avec, pour certains, des antécé-dents d’interventions chirurgicalesantérieures (sur le foie ou sur la tumeurprimitive) ou, à l’inverse, ont une tu-meur primitive sus-mésocolique (duo-dénopancréatique) en place. Dans lesséries multicentriques et historiques,l’association de ces facteurs rendaientl’hépatectomie totale probablementtechniquement plus difficile ou à risque,surtout lorsqu’elle était associée à ungeste d’exérèse majeure susmésocoliquesimultanée ou de cluster avec TH. Dansl’étude multicentrique française rappor-tant une série de 31 TH pour MH de


216

TE entre 1989 et 1994, 15 maladesavaient des MH de tumeur carcinoïdeset 16 duodénopancréatiques (8 nonTE fonctionnelles, 7 gastrinomes et1 glucagonome) [82]. Seize malades(55 %) avaient un syndrome hormonal.Près de la moitié des malades n’avait paseu d’exérèse de la tumeur primitiveavant la TH, et 11 malades (35 %)avaient une chirurgie majeure sus-mé-socolique (3 duodénopancréatecto-mies céphaliques et 11 exentérationssus-mésocoliques) lors de l’hépatecto-mie totale. Trois malades ont eu unetransplantation du foie et du bloc duo-dénopancréatique (cluster). Le taux demortalité postopératoire était de 19 %(7 % pour les MH de TE digestive et31 % pour MH de TE pancréatiquescéphaliques). Le taux actuariel de survieaprès TH était de 59 % à un an, 47 %à 3 ans et 36 % à 5 ans. La survie a étédans cette série plus élevée pour les MHde TE digestive (69 % à 5 ans) par rap-port à celle des MH de TEP (8 % à4 ans), mais cette différence incluait lesdécès postopératoires qui étaient plusélevés dans le dernier groupe. D’aprèsla revue de Lehnert, rapportant l’analy-se de 103 TH pour MH de TE en-tre 1981 et 1997 [76], l’origine primiti-ve pancréatique n’apparaissait pas aussiclairement comme un facteur demauvais pronostic (même s’il sem-blait exister une tendance). En re-vanche, l’analyse multivariée retrou-vait deux facteurs de mauvaispronostic : 1) l’âge supérieur à 50 anset ; 5. l’association de la TH à une chi-rurgie lourde sus-mésocolique de typeduodénopancréatique ou une exentéra-tion abdominale haute (cluster).

En l’absence de ces deux facteurs demauvais pronostic, la survie médianeétait supérieure à 8 ans et la survie à 2et 5 ans repectivement de 60 % et47 %. En revanche, si ces deux facteursétaient présents, la survie médiane étaitinférieure à 10 mois, ce faible taux desurvie était lié à une surmortalité préco-ce liée aux complications postopératoi-res. Le taux moyen de survie à 5 ansaprès TH pour MH de TE est voisinde 45 à 50 % ce qui peut être considérécomme un bon résultat chez ces mala-des, ayant une atteinte hépatique ma-jeure dont le taux de survie spontanéese situerait à moins de 20 % à 5 ans.Comme les malades ayant eu une hépa-tectomie pour MH de TE, environdeux tiers des transplantés vivants à

5 ans ont une récidive (la survie sans ré-cidive à 5 ans est de 24 %). Près de50 % des malades décédés après THmeurent directement des conséquencesd’une récidive, et près de 50 % de cesrécidives sont extra hépatiques. Cepen-dant l’apparition d’une récidive aprèsTH est compatible avec une survie pro-longée. Le nombre de malades guérispar la TH reste très faible. Le choix dela TH pour TE est donc particulière-ment difficile, compte tenu de l’hétéro-généité des malades et de l’absence decritères bien définis [1, 77, 137, 138].On peut retenir que dans l’état actueldes connaissances, la TH est de préfé-rence proposée aux patients jeunes(<50 ans) avec des MH de carcinomesendocrines bien différenciés, dont la tu-meur primitive a été réséquée sans at-teinte extrahépatique. Dans l’avenir, etavec les progrès de la chirurgie hépato-biliaire et celle de la TH, il faudra re-considérer les exérèses en un temps detumeurs duodénopancréatiques ayantdes MH diffuses et non résécables.

De la même manière que dans lesindications de la TH pour carcinomehépatocellulaire, la sélection desmeilleurs candidats à la TH reste unpoint capital pour les résultats à longterme. De toute évidence, comme rap-porté par Dousset et al. [75], la progres-sion tumorale lente et l’absence d’appa-rition de métastases extrahépatique,plus que la masse tumorale hépatique,sont des critères importants de la sélec-tion des futurs candidats à une TH [78,79, 81, 117, 129, 134, 139]. Rosenau etal. ont rapporté les résultats carcinolo-giques à long terme d’une série de19 TH pour MH de TE à Hannovre[140]. Le taux de survie à 1, 5 et 10 ansétait respectivement de 89 %, 80 % et50 %. Tous les décés post-TH était liésà une récidive et à une progression tu-morale. Trois malades restaient sans ré-cidive à 8 ans. La survie à 5 ans de 5 ma-lades, ayant une faible expression de Ki67 avec un immunomarquage régulierdes E-Cadhérines, était significative-ment plus élevée par rapport à celle de12 malades ayant une expression plusforte de Ki 67 (supérieure à 10 %) avecun immunomarquage irrégulier des E-Cadhérines (100 % versus 0). De la mê-me façon, il semble que les maladesayant des TE avec un MIB-1 (anticorpsqui détecte l’activité proliférative cellu-laire) supérieur à 5 % ont un mauvaispronostic carcinologique post-TH

[135]. Une façon pour améliorer lameilleur sélection des malades sur leplan carcinologique serait de ne propo-ser la TH qu’aux malades ayant des MHde TE bien différenciées non réséca-bles, peu progressives avec une faibleactivité proliférative (Ki 67 inférieur à10 % voire à 5 %) [78, 79, 134, 135].

Compte tenu des taux de récidivepost-TH, une chimiothérapie adjuvanteparaît logique mais son organisation esten pratique difficile (toxicité, risqued’insuffisance rénale en plus du traite-ment immunosupresseur) [133]. Uneévolution tumorale métastatique (foie,os, poumons, médiastin) post-TH rapi-dement fatale, voire la constatation(bien que rare, inférieure à 10 %) d’unecarcinose péritonéale lors de l’hépatec-tomie sont des arguments pour répéterle bilan d’extension tumorale avant laTH et parfois de proposer un traite-ment d’attente [1, 9, 75]. Si la duréed’attente sur la liste est longue, un trai-tement d’attente (chimioembolisationintra-artérielle ou systémique) doit êtrediscuté lors des réunions de concerta-tion multidisciplinaires. Il est égalementimportant qu’un médecin, non impliquédirectement dans la TH, puisse infor-mer le malade ainsi que sa famille de lapossibilité de TH à partir d’un greffon(partiel, le plus souvent droit) de don-neur vivant [141, 142]. Ce choix, parrapport à une TH à partir d’un greffoncadavérique, a comme principal avanta-ge d’optimiser l’organisation pratiquede la TH (programmation élective), etpeut permettre de diminuer le délais surla liste d’attente qui peut, selon le grou-pe et le centre, aller de quelques semai-nes à plusieurs mois [142].

Conclusion

La survenue de MH au cours del’évolution des TE (gastro-intestinaleset pancréatiques) est un tournant évolu-tif et un facteur de mauvais pronostic.La possibilité de l’exérèse chirurgicaleseule ou en assocation avec d’autres trai-tements (chimioembolisation intra-ar-térielle, radiofréquence, chimiothérapiesystémique, biothérapies) doit être dis-cutée lors des concertations multidisci-plinaires, même lorsque les MH sontmultiples, bilobaires et synchrones.Malgré l’absence d’étude contrôlée,l’exérèse complète des MH qui est danscertains cas associée à l’exérèse de la tu-meur primitive, donne avec une morbi-


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mortalité faible, des taux de survie à5 ans de l’ordre de 60 à 70 % ce qui estlargement supérieur aux taux de surviespontanée des malades ayant des MHde TE non réséquées. La TH garde en-core une place dans le traitement desMH de TE. Elle est de préférence ré-servée aux malades jeunes (< 50 ans)ayant des MH multiples de TE bien dif-férenciées non résécables, sans métasta-ses extra hépatiques, avec un faible in-dex prolifératif et chez qui la tumeurprimitive est de préférence réséquée.

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Traitement chirurgical des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques: 2. Traitement des métastases hépatiques