Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

La Presse Médicale - 1445

Traitement de l’hypertension artériellepulmonaire

© 2005, Masson, ParisPresse Med 2005; 34: 1445-55

D.Montani, O. Sitbon, X. JaïsS.Cabrol, G. Simonneau

M.Humbert

M I S E A U P O I N T

Key points

Treatment of pulmonary arterial hypertension

• Pulmonary arterial hypertension (PAH) is characterized byvasoconstriction, in situ thrombosis, and vascular remodeling ofsmall pulmonary arteries. It induces a fixed pulmonary arterialobstruction, persistent elevation of pulmonary arterial resistance,and eventually right heart failure.• Conventional therapy is based on simple measures (exerciselimitation) and nonspecific treatments (warfarin, diuretics, andoxygen).• Pure vasodilators, such as calcium channel blockers, are effectiveonly in a minority of patients who have an acute response tovasodilator testing.• Intravenous prostacyclin (epoprostenol) and endothelin receptorblockers have vasodilator and antiproliferative properties.Epoprostenol therapy has significantly improved PAH prognosisand remains the first-line treatment for patients with the mostsevere disease. Bosentan is an interesting first-line treatment forNYHA functional class III patients.• Availability of novel specific drugs (endothelin receptor type Aantagonists, prostacyclin analogues, type 5 phosphodiesteraseinhibitors) is opening new perspectives in PAH treatment. The long-term benefit of these drugs remains to be evaluated and theirrespective place in treatment of these patients is still uncertain.• The evolution of therapy from vasodilators to antiproliferativeagents reflects the advancement in our understanding of themechanisms mediating pulmonary arterial hypertension.

D. Montani, O. Sitbon, X. Jaïs, S. Cabrol, G. Simonneau, M. Humbert

Presse Med 2005; 34: 1445-55© 2005, Masson, Paris

Points essentiels

• L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) associe vasocons-triction, thrombose et surtout un intense remodelage des artèrespulmonaires de petit calibre à l’origine d’une obstruction artériellepulmonaire fixée entraînant une élévation persistante desrésistances artérielles pulmonaires et, à terme, une défaillancecardiaque droite.• Le traitement conventionnel repose sur des mesures simples(limitation des efforts) et des traitements non spécifiques(anticoagulant, diurétique, oxygénothérapie).• Les vasodilatateurs purs comme les antagonistes calciques ne sontefficaces que chez un nombre limité de patients ayant une réponseaiguë au test de vasodilatation.• La prostacycline intraveineuse (époprosténol) et les antagonistesdes récepteurs de l’endothéline-1 (bosentan) ont des propriétésvasodilatatrices et un effet sur le remodelage vasculaire.L’époprosténol a transformé le pronostic de l’HTAP et représentele traitement de référence des formes sévères. Le bosentanconstitue un traitement oral de première ligne chez les patients enclasse fonctionnelle III de la NYHA.• Le développement de nouveaux traitements spécifiques(antagonistes sélectifs des récepteurs A de l’endothéline, dérivés dela prostacycline, inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5) aouvert de nouvelles perspectives dans la prise en charge de l’HTAP.Leur bénéfice reste à évaluer et leur place respective dans letraitement de ces patients est encore à définir.• L’amélioration future de la prise en charge de ces patientsdépendra en grande partie des progrès dans la compréhension dela physiopathologie de la maladie.

5 novembre 2005 • tome 34 • n°19 • cahier 2

Pneumologie

Centre de référencenational sur l’HTAP,service depneumologie etréanimation, UPRESEA2705, UniversitéParis-Sud, HôpitalAntoine Béclère, AP-HP, Clamart (92)

Correspondance :Marc Humbert,service depneumologie,Hôpital AntoineBéclère, 157, avenue de laPorte de Trivaux,92141 ClamartTél.: 01 45 37 47 79Fax: 01 46 30 38 [email protected]

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) estune maladie rare caractérisée par l’augmentationprogressive des résistances artérielles pulmo-

naires, aboutissant à une insuffisance cardiaque droite.Le traitement de l’HTAP tente de s’opposer aux effetsdélétères de la vasoconstriction, de l’obstruction vascu-laire pulmonaire par remodelage et thrombose, de l’in-

suffisance cardiaque droite1. Les innovations thérapeu-tiques (antagonistes des récepteurs de l’endothéline,dérivés de la prostacycline, inhibiteurs des phospho-diestérases de type 5) découlent d’une meilleure com-préhension des anomalies physiopathologiques del’HTAP, en particulier de la dysfonction endothélialecaractérisée par un excès de production de substances

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Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaireM I S E A U P O I N T

vasoconstrictrices et proliférantes(endothéline-1) et un défaut deproduction de substances vasodi-latatrices et antiproliférantes(prostacycline et monoxyded’azote) (figure 1)1.Le développement de nouveauxtraitements de l’HTAP a généréd’importantes recherches et denombreuses études contrôléesversus placebo ont été réalisées2.La question du choix de l’objectifprimaire pour ces études a étéintensément débattue. L’épopros-ténol ayant obtenu un bénéfice desurvie en cas d’HTAP sévère, iln’est plus éthique de réaliser desétudes contre placebo chez lespatients instables en classe IV de

la New York Heart Association (NYHA).Dans ce contexte,l’étude de la survie sous traitement ne pouvait être rete-nue comme un objectif primaire satisfaisant dans lesétudes à court terme,ne dépassant pas 16 semaines.Deplus, les paramètres hémodynamiques mesurés au reposne sont pas toujours le reflet de l’amélioration cliniquesoulignant le fait que l’efficacité de ces médicamentsn’est pas uniquement liée à leur simple effet hémodyna-mique3-5. La classification NYHA de la dyspnée, fondéesur des paramètres cliniques, est subjective et sujette àl’interprétation des investigateurs, ce qui la rend diffici-lement utilisable en tant qu’objectif primaire des étudescontrôlées randomisées.La classification NYHA reste néanmoins une donnéepronostique importante chez les patients ayant uneHTAP. Des données plus objectives comme le test demarche de 6 min permettent de mieux évaluer laréponse fonctionnelle au traitement. Le test de marchede 6 min correspond à un exercice sous-maximal quipeut même être réalisé chez des patients en insuffisancecardiaque droite,pour lesquels un test d’effort maximalest impossible, voire dangereux. Il s’agit d’un testsimple, dépourvu de risque, ne nécessitant pas d’équi-pement particulier et très reproductible,même lorsqu’ilest pratiqué par des équipes différentes. L’objectif fixéaux patients est de parcourir la plus grande distance en6 min en gérant eux-mêmes leur effort. Ce principed’autolimitation permet de réaliser le test en toute sécu-rité. Il est clairement établi que dans l’HTAP idiopa-thique, la distance parcourue en 6 min constitue un fac-teur pronostique indépendant3,4,6-8. Le test de marchede 6 min est le meilleur objectif primaire pour évaluerle bénéfice clinique d’un nouveau traitement de l’HTAPdans les études contrôlées.

Mesures générales

Les patients souffrant d’une HTAP ont un réseau artérielpulmonaire restreint du fait du remodelage intense desartères pulmonaires de petit calibre.Dans ces conditions,une élévation du débit cardiaque au cours de l’exercicepeut aggraver considérablement l’hypertension pulmo-naire et provoquer un épisode syncopal,voire une mortsubite9. Les activités physiques doivent donc êtreréduites.Néanmoins,une sédentarité excessive peut êtreaussi délétère et l’on adaptera cette recommandation àl’intensité des symptômes.L’utilisation des anticoagulants se justifie par l’observa-tion de caillots récents ou d’artériopathie pulmonairethrombotique chez des patients ayant une HTAP idiopa-thique6,10. Deux études descriptives ont suggéré que letraitement anticoagulant oral était efficace chez cespatients11,12. On recommande l’utilisation des antivita-mines K avec un objectif d’INR (International Normali-zed Ratio) aux alentours de 29.Les diurétiques sont très utiles et toujours indiqués en casd’œdème périphérique; leur utilisation à fortes dosesnécessite une surveillance régulière de la fonction rénale.Une oxygénothérapie est recommandée en cas d’hypoxé-mie. Les digitaliques peuvent être prescrits, en particulieren cas de fibrillation auriculaire permanente ou paroxys-tique13,mais leur utilisation doit être prudente en particu-lier dans les formes sévères d’HTAP avec hypoxémie ou encas d’altération de la fonction rénale. Les vaccinationscontre la grippe et le pneumocoque sont recommandées.La grossesse est formellement contre-indiquée du fait durisque vital pour la mère et l’enfant,justifiant une méthodeefficace de contraception chez les femmes en âge de pro-créer14. Elle consiste classiquement en la mise en placed’un dispositif intra-utérin. Les contraceptifs oraux sontthéoriquement contre-indiqués du fait de l’état prothrom-botique qu’ils induisent. Néanmoins, certains centrescomme le nôtre recommandent l’utilisation de progesta-tifs ou d’estrogènes faiblement dosés pour les femmes trai-tées au long cours par antivitamines K, s’il n’existe pasd’antécédents thromboemboliques ou de thrombophilie.Les anesthésies générales ne sont réalisées qu’en casd’absolue nécessité,autant que possible avec l’aide d’uneéquipe spécialisée. Le diagnostic d’HTAP ne nécessitepas de documentation anatomopathologique et la chi-rurgie (notamment les biopsies pulmonaires) à hautrisque doit être évitée.

Inhibiteurs calciques

La vasoconstriction constitue la cause principale de l’HTAP seulement chez une minorité de patients qu’ilest indispensable d’identifier car l’administration au


Pneumologie

Glossaire

AMPc adénosine monophosphatecyclique

ET endothélineETA récepteur A de l’endothélineETB récepteur B de l’endothélineGMPc guanosine monophosphate

cycliqueHTAP hypertension artérielle

pulmonaireIC index cardiaqueINR International Normalized RatioNO monoxyde d’azoteNYHA New York Heart AssociationPAPm pression artérielle pulmonaire

moyennePDE5 phosphodiestérases de type 5PgI2 prostaglandine I2 (prostacycline)VIP Vasoactive Intestinal Peptide


D.Montani, O. Sitbon, X. Jaïs, S. Cabrol, G. Simonneau, M.Humbert


long cours d’inhibiteurs calciques améliore significati-vement leur qualité de vie et leur survie (“répon-deurs”)12,15.Les patients suivant ce traitement peuventêtre identifiés par la réalisation d’un test de vasodila-tation lors du cathétérisme droit12,16.Dans notre expé-rience, l’analyse rétrospective de 557 patients ayantune HTAP a montré que seulement 7 % d’entre euxavaient un bénéfice persistant lors d’un traitement aulong cours par les inhibiteurs calciques (défini commeune quasi-normalisation des chiffres hémodynamiquesassociée à une dyspnée stade I ou II de la NYHA à unan de traitement)17. Le meilleur indice pronostique deréponse au long cours aux inhibiteurs calciques estévalué par la réponse hémodynamique lors du test devasodilatation aiguë, la plupart des patients “répon-deurs” ayant une pression artérielle pulmonairemoyenne (PAPm) inférieure à 40 mmHg associée à unediminution d’au moins 10 mmHg et un index car-diaque normal ou élevé.

Lors du cathétérisme droit, l’utilisation en aigu d’inhibi-teurs calciques peut être à l’origine d’effets secondairesgraves et ces traitements ne sont plus utilisés pour lestests de vasodilatation16. Les médicaments les plus utili-sés actuellement pour tester la vasoréactivité sont laprostacycline intraveineuse, l’adénosine intraveineuse etsurtout le monoxyde d’azote inhalé9.Les inhibiteurs cal-ciques utilisés au long cours chez les patients répon-deurs sont le diltiazem, la nifédipine ou l’amlopidine àdose élevée (par exemple diltiazem,360 à 720 mg/jour;nifédipine,80 à 180 mg/jour).

Injection intraveineuse continuede prostacycline

La prostacycline (prostaglandine I2) est le principaldérivé de l’acide arachidonique au niveau de l’endothé-lium vasculaire18.Il s’agit d’un puissant vasodilatateur sys-témique et artériel pulmonaire ainsi qu’un inhibiteur de

Figure 1 Cibles des traitements disponibles et en voie de développement dans l’hypertension artérielle pulmonairePartie supérieure: coupe transversale d’une artère pulmonaire de petit calibre (diamètre < 500 µm) d’un patient ayant une HTAP sévère montrant une prolifération intimale et unehypertrophie de la média.Partie inférieure: La dysfonction des cellules endothéliales (représentées en bleu) des artères pulmonaires se traduit par une diminution de la production de prostacycline et demonoxyde d’azote (NO) associée à une augmentation de la production d’endothéline-1. Ces modifications conduisent à une vasoconstriction et à une prolifération des cellulesmusculaires lisses au niveau des artères pulmonaires.

Pré-pro-ET → pro-ET

Antagonistesdes récepteurs

de l’endothéline

GMPc

PDE

Inhibiteurs des PDE5

Prostacycline (Pgl2)

Dérivés de laprostacyclineMonoxyde d’azote +

+

AMPc

A

L-arginine → L-citrulline Acide arachidonique → PgI2

Endothéline-1

ETBET

Vasoconstrictionprolifération

Vasodilatationanti-prolifération

Vasodilatationanti-prolifération5

Voie de l'endothéline Voie du monoxyde d'azote Voie de la prostacycline

© D

R



l’agrégation plaquettaire18,19. L’époprosténol, moléculede synthèse de la prostacycline, administré en intravei-neux continu possède, de plus, un effet sur le remode-lage vasculaire et améliore la tolérance à l’effort en dimi-nuant la pente de la courbe pression – débit dans la cir-culation pulmonaire20.La prostacycline intraveineuse est utilisée dans le traite-ment de l’HTAP depuis les années 198021 et a, depuis,prouvé son efficacité4,8,22. La réponse au test de vasodi-latation lors du cathétérisme droit ne permet pas dedéterminer la réponse à long terme à l’époprosténol,cequi souligne le fait que l’action de la prostacycline ne selimite pas à son effet vasodilatateur19.Une étude prospective randomisée a montré l’efficacitéde l’époprosténol chez 81 patients ayant une HTAP idio-pathique en classe fonctionnelle III et IV de la NYHA3.Après 12 semaines de traitement,une amélioration signi-ficative de la distance parcourue lors du test de marcheétait observée (+ 32 m dans le groupe époprosténolcontre - 15 m dans le groupe traitement conventionnel,c’est-à-dire recevant une anticoagulation,des diurétiqueset de l’oxygène si besoin)3. Une amélioration hémody-namique était constatée dans le groupe époprosténol,avec une diminution de la PAPm de 5 mmHg et une aug-mentation de l’index cardiaque (IC) de 0,3 L/min/m2

(contre une augmentation de 2 mmHg de la PAPm etune diminution de l’IC de 0,3 L/min/m2 dans le groupetraitement conventionnel)3. De plus, une améliorationsignificative de la survie était observée (aucun décès à12 semaines dans le groupe traité contre 8 décès dans legroupe traitement conventionnel)3.Ces données ont per-mis l’enregistrement de l’époprosténol dans le traite-ment de l’HTAP en 1995 en Amérique du Nord et en1997 en Europe.Il n’existe pas d’étude randomisée sur l’efficacité à longterme de l’époprosténol. L’analyse rétrospective decohortes de patients traités par époprosténol comparésaux données des patients non traités a montré un béné-fice clinique évident pour les patients en classe fonc-tionnelle III ou IV de la NYHA4,8.Dans notre cohorte de178 HTAP idiopathiques, l’époprosténol améliorait latolérance à l’effort, les paramètres hémodynamiques etla survie à long terme, en comparaison à un groupecontrôle “historique” de sujets traités “conventionnelle-ment”(anticoagulants,diurétiques,oxygène).Les taux desurvie à 1, 2,3 et 5 ans étaient de 85,70,63 et 55 %, res-pectivement, contre 58, 43, 33, et 28 % dans le groupecontrôle (p < 0,0001)8. La survie était fortement liée àdes paramètres cliniques simples, notamment les anté-cédents d’insuffisance ventriculaire droite4,8. Le pronos-tic était clairement associé à la réponse clinique et hémo-dynamique à l’époprosténol à 3 mois4,8: la survie despatients revenus en classe fonctionnelle I ou II après

3 mois de traitement était supérieure à celle des patientsrestés en classe III ou IV8.Le facteur pronostique le plussignificatif était la distance parcourue lors du test demarche après 3 mois de traitement (meilleure survie si letest dépasse 380 m en 6 min)8.Initialement, l’époprosténol avait été proposé comme untraitement d’attente de la transplantation (bridge-therapy), mais il est actuellement considéré comme letraitement de référence des formes sévères et représenteune véritable alternative à la transplantation.Les donnéescollectées dans 19 centres aux États-Unis ont montré quedeux tiers des patients traités par époprosténol avaientune amélioration permettant de les retirer de la liste detransplantation23.Cependant, les patients en classe fonc-tionnelle NYHA III ou IV après 3 mois de traitementavaient un pronostic nécessitant l’inscription sur liste detransplantation lorsque cela était envisageable8.L’époprosténol a une courte demi-vie de l’ordre de3 min; ce traitement ne peut donc être administré quepar voie intraveineuse continue, et ceci à l’aide d’unepompe connectée à un cathéter tunnélisé sous-clavier3.La mise en route du traitement se fait en milieu hospita-lier afin de mettre en place le cathéter et d’éduquer lepatient et ses proches (préparation du traitement encondition d’asepsie et programmation de la pompe). Ladose optimale de prostacycline n’est pas définie;elle doitêtre adaptée à la réponse du patient au traitement et àsa tolérance4,8,23. Le plus souvent, la dose d’époprosté-nol est augmentée progressivement jusqu’à10 ng/kg/min lors de l’hospitalisation initiale. L’adapta-tion ultérieure est fonction des symptômes cliniques,dutest de marche et des paramètres hémodynamiques8.Desphénomènes de tachyphylaxie imposent souvent uneaugmentation progressive des doses8.En dépit du bénéfice apporté, la perfusion continued’époprosténol ne constitue pas un traitement idéal. Ils’agit d’une thérapeutique complexe, inconfortable etdont le coût est très élevé.Les effets secondaires du trai-tement sont fréquents: douleurs des mâchoires, cépha-lées,diarrhées,flushes, douleurs des membres inférieurset épisodes de nausées et de vomissements3,8,23. Cesmanifestations sont dose-dépendantes et le plus souventmodérées8, ne nécessitant pas l’interruption du traite-ment. Les complications les plus sévères sont liées aumode d’administration par cathéter: infections (inci-dence de l’ordre de 0,1 à 0,6 cas par an et par patient)ou thromboses8. L’interruption du traitement par dys-fonction de la pompe ou rupture de cathéter peut secompliquer d’une aggravation brutale de l’HTAP poten-tiellement mortelle8. Des œdèmes pulmonaires sévèresont été rapportés au cours du traitement par époprosté-nol. Ces œdèmes pulmonaires sont survenus chez despatients ayant une HTAP avec une atteinte veineuse pul-


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monaire prédominante (maladie veino-occlusive pulmo-naire et hémangiomatose capillaire pulmonaire)9,24. Eneffet, l’augmentation du débit cardiaque face à un obs-tacle postcapillaire peut favoriser la survenue d’unœdème pulmonaire.Au cours de l’HTAP associée à la sclérodermie, l’épo-prosténol permet une amélioration de la capacité d’exer-cice et des paramètres hémodynamiques25. Des étudesnon randomisées semblent aussi montrer un bénéficedans les HTAP des cardiopathies congénitales avec shunt(syndrome d’Eisenmenger)26,hypertension portale27 ouinfection par le VIH28,29.

Analogues de la prostacycline

Les complications liées à la mise en place d’un cathéterveineux central pour l’administration intraveineused’époprosténol ont justifié le développement d’ana-logues de la prostacycline délivrés sous d’autres formes(sous-cutanée, inhalée ou orale).

ILOPROST (VOIE INHALÉE)L’iloprost est un analogue stable de la prostacycline quipeut être administré sans risque par inhalation chez lespatients ayant une HTAP30.Il est essentiel que le systèmed’inhalation produise des particules en suspension detaille appropriée (diamètre de 0,5 à 3 µm) afin de s’assu-rer d’un dépôt alvéolaire satisfaisant31. La courte duréed’action de l’iloprost constitue le principal désavantagede ce mode d’administration puisqu’il nécessite la réali-sation de 6 à 9 inhalations par jour30,32.Une étude multi-centrique randomisée versus placebo incluant 207patients de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA aanalysé le bénéfice après 12 semaines d’iloprost inhaléchez des sujets ayant une HTAP idiopathique, liée à uneconnectivite, ou un cœur pulmonaire chronique post-embolique non opérable32. Le critère principal de juge-ment était un score combiné associant une améliorationde 10 % de la distance parcourue en 6 min et une amé-lioration de la classe fonctionnelle NYHA en l’absenced’aggravation clinique. Cet objectif a été réalisé chez17 % des sujets traités contre 4 % dans le groupe pla-cebo32.L’augmentation de la distance parcourue lors dutest de marche était de 36 m chez l’ensemble des sujetstraités et de 59 m au cours de l’HTAP idiopathique32.Après 12 semaines, les paramètres hémodynamiquesdans le groupe traité étaient améliorés après inhalation,mais identiques avant celle-ci, alors qu’ils étaient dimi-nués dans le groupe placebo32.La toux et les symptômesliés à la vasodilatation représentaient les principauxeffets secondaires observés lors de la nébulisation d’ilo-prost32. De plus, le nombre de syncopes était significati-vement plus important dans le groupe traité par ilo-

prost32.L’iloprost inhalé est enregistré comme traitementde l’HTAP idiopathique par l’agence européenne dumédicament.

TRÉPROSTINIL (VOIE SOUS-CUTANÉE CONTINUE)Le tréprostinil est un analogue de la prostacycline dontla demi-vie est de 58 à 83 min en administration sous-cutanée2. Il est administré par voie sous-cutanée à l’aided’un système de mini-pompe semblable à celui utilisépour l’insuline33.L’efficacité du tréprostinil a été évaluéelors d’une étude multicentrique, randomisée,versus pla-cebo sur 12 semaines,chez 470 patients ayant une HTAPidiopathique ou liée à un shunt congénital ou à uneconnectivite en classe fonctionnelle II, III ou IV de laNYHA33.Une amélioration modeste mais significative dela distance parcourue en 6 min a été observée (+ 16 mpour l’ensemble de la population et + 19 m dans l’HTAPidiopathique)33.À 12 semaines, les scores de dyspnée,lessymptômes et les paramètres hémodynamiques étaientsignificativement améliorés. Les améliorations les plusimportantes de la distance parcourue lors du test demarche de 6 min étaient observées chez les patients quiavaient toléré les plus fortes doses (+ 36 m chez lespatients recevant plus de 13,8 ng/kg/min de tréprosti-nil)7,33. Cependant, la douleur au point d’injection étaitla complication la plus fréquente (> 85 %), représentantun facteur limitant à l’augmentation des doses et condui-sant à l’arrêt du traitement dans 8 % des cas33. Dans lecas de complications infectieuses graves sous épopros-ténol, des transitions vers la forme sous-cutanée (tré-prostinil) ont pu être réalisées sans problème34. Depuis2002, le tréprostinil est enregistré pour le traitement del’HTAP aux États-Unis.Il a reçu en 2005 un avis favorablepour son AMM en Europe.Des résultats préliminaires semblent suggérer un intérêtpotentiel du tréprostinil délivré sous forme intraveineusecontinue ou sous forme inhalée. L’intérêt du tréprostinilpar rapport à l’époprosténol réside dans sa plus longuedemi-vie, permettant d’espacer les préparations en casde forme intraveineuse (une fois toutes les 48 h contreune fois toutes les 12 h actuellement avec l’époprosté-nol) ou en cas de forme inhalée (4 inhalations par jourcontre 6 à 9 avec l’iloprost). En 2005, des essais de tran-sition de l’époprosténol au tréprostinil intraveineuxcontinu et des essais d’association du tréprostinil inhaléau bosentan sont en cours afin d’évaluer la sécurité etl’efficacité de ces traitements.

BÉRAPROST (VOIE ORALE)Le béraprost sodique était le premier analogue de laprostacycline stable sous forme orale35. Une étude ran-domisée,en double aveugle,versus placebo a analysé l’ef-fet à long terme (12 mois) du béraprost mettant en évi-



dence une diminution du bénéfice avec le temps36. Letest de marche des patients en classe fonctionnelle II ouIII de la NYHA était significativement amélioré à 3 et 6mois,mais la différence n’était plus significative à 9 et 12mois36.Ces résultats ont été à l’origine de l’arrêt du déve-loppement de ce traitement en Europe et aux États-Unis.

Antagonistes des récepteursde l’endothéline

INHIBITEURS MIXTES DES RÉCEPTEURS DE L’ENDOTHÉLINE :BOSENTAN (VOIE ORALE)L’endothéline-1 agit par liaison à deux types de récep-teurs spécifiques ETA et ETB

37-39.Le bosentan est un anta-goniste de ces deux récepteurs, actif par voie orale5,40.Deux essais en double aveugle, randomisés,versus placebo, ont évalué l’efficacité du bosentan chezdes patients ayant une HTAP idiopathique ou liée à unesclérodermie5,40. Dans une première étude, 33 sujets enclasse fonctionnelle III de la NYHA ont été randomiséspour recevoir un placebo ou du bosentan initié à la dosede 62,5 mg 2 fois/jour pendant 4 semaines puis aug-menté à 125 mg 2 fois/jour pendant au moins 12semaines5. Dans le groupe traité, une amélioration de76 m de la distance parcourue lors du test de marcheétait observée, associée à une amélioration significativedes paramètres hémodynamiques (diminution de laPAPm et augmentation du débit cardiaque)5. Dans laseconde étude,213 patients en classe fonctionnelle III ouIV de la NYHA ont été randomisés entre un placebo etdu bosentan débuté à la dose de 62,5 mg 2 fois/jour pen-dant 4 semaines puis augmenté à la dose de 125 ou250 mg 2 fois/jour40.Dans le groupe traité,une améliora-tion du test de marche était observée (+ 44 m pour l’en-semble de la population traitée et + 52 m en cas d’HTAP idiopathique), ainsi qu’un allongement de ladurée avant dégradation clinique (définie comme la sur-venue d’un décès, d’une transplantation pulmonaire,d’une hospitalisation pour décompensation de la mala-die, d’une aggravation nécessitant l’arrêt du traitement,de la réalisation d’une atrioseptostomie ou de la néces-sité de débuter un traitement par époprosténol)40.Ce tra-vail n’a pas montré de relation dose-effet,mais les pertur-bations du bilan hépatique (élévation des transaminases)ont, quant à elles, été dose-dépendantes40. Une analyseéchocardiographique exhaustive a montré une améliora-tion de l’index cardiaque et de la fonction ventriculairedroite sous bosentan41.Des données sont en faveur d’uneefficacité persistante à 12 et 24 mois; l’évaluation à longterme de ces patients plaide en faveur d’une améliorationde la survie sous bosentan42,43. Un travail a montré quel’initiation du traitement chez les sujets atteints d’HTAPidiopathiques en classe III par le bosentan, éventuelle-

ment associée à un traitement de deuxième ligne parépoprosténol était une stratégie thérapeutique accep-table44. Le bosentan à la dose de 125 mg 2 fois/jour estun traitement de l’HTAP approuvé aux États-Unis et enEurope depuis 2001 et 2002 respectivement.

INHIBITEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS

DE L’ENDOTHÉLINE

Les inhibiteurs sélectifs du récepteur ETA (sitaxsentan,ambrisentan) sont actuellement en cours d’évaluationdans ces indications45,46. Plusieurs cas d’élévation destransaminases (dont un fatal) ont été rapportés avec cesinhibiteurs sélectifs de l’ETA, soulignant l’importancede la surveillance mensuelle de la fonction hépatiqueavec l’ensemble des médicaments de cette classe thé-rapeutique45.

INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTÉRASES DE TYPE 5 (VOIE ORALE)Les cellules contractiles des artères pulmonaires contien-nent principalement des phosphodiestérases de type 3,4et 5. Les phosphodiestérases de type 5 sont spécifiquesde la guanosine monophosphate cyclique (GMPc) etpeuvent être inhibées favorisant la vasodilatation(figure 1)47. Les inhibiteurs des phosphodiestérases detype 5 tels que le sildénafil ont un effet vasodilatateurpulmonaire démontré en cas d’HTAP idiopathique ousecondaire à une fibrose pulmonaire47.Le sildénafil a l’in-térêt de son administration par voie orale (3 prises quo-tidiennes) et de sa bonne tolérance en particulier hépa-tique.Des équipes ont rapporté un possible effet au longcours d’un traitement prolongé par le sildénafil48.Une étude randomisée contre placebo (SUPER-1) a ana-lysé l’efficacité du sildénafil chez 278 patients en classefonctionnelle II et III.Les résultats préliminaires de cetteétude ont mis en évidence une amélioration de la dis-tance parcourue lors du test de marche (+ 50 m) après12 semaines de traitement sans effet dose-réponse (effi-cacité comparable pour les patients traités à la dose de20, 40 ou 80 mg, 3 fois/jour)49. Les résultats de cetteétude semblent suggérer un maintien de l’efficacité dutraitement au long cours49. Le sildénafil a été approuvécomme traitement de l’HTAP aux États-Unis et devraitêtre autorisé en Europe.

Autres traitements

INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE

La sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT) a des pro-priétés vasoconstrictrices et mitogéniques et des tauxplasmatiques élevés de sérotonine ont été trouvés chezles sujets atteints d’HTAP50. Le système sérotonine estcomplexe et son rôle dans la physiopathologie de


Pneumologie




l’HTAP n’est pas encore clairement défini.Les inhibiteurssélectifs de la recapture de la sérotonine qui inhibent letransporteur de la sérotonine ont un effet protecteur surla survenue d’une HTAP dans des conditions expéri-mentales chez l’animal51. Des études sont en cours afinde déterminer l’efficacité potentielle de cette classe thé-rapeutique dans l’HTAP humaine.

STATINES (INHIBITEURS DE L’HMG-COA RÉDUCTASE)Sur les modèles expérimentaux animaux,la simvastatinea un effet antiprolifératif et pro-apoptotique sur les cel-lules musculaires lisses et un effet préventif sur le remo-delage vasculaire pulmonaire52,53.De plus, la simvastatineest capable de réverser complétement la néoformationintimale présente dans les modèles animaux d’HTAP54.Iln’existe pas actuellement de données permettant deconfirmer une efficacité potentielle de ces traitementsdans l’HTAP.

VASOACTIVE INTESTINAL PEPTIDE (VIP)Le vasoactive intestinal peptide est un neuropeptide pos-sédant des propriétés vasodilatatrices.Une diminution del’expression du VIP a été objectivée chez les sujets atteintsd’HTAP idiopathique.Dans une étude préliminaire,un trai-tement par VIP administré sous forme d’aérosols (4 aéro-sols par jour) a été proposé à 8 patients, entraînant uneamélioration clinique et hémodynamique55.Ce traitementnécessite d’être évalué par des études randomisées.

ADRÉNOMÉDULLINE

L’adrénomédulline est un peptide possédant des pro-priétés vasodilatatrices et capable d’inhiber la proliféra-tion des cellules musculaires lisses vasculaires pulmo-naires in vitro56,57. L’administration d’adrénomédullinepar voie intraveineuse ou inhalée diminue les résistancesvasculaires pulmonaires chez les sujets atteints d’HTAPidiopathiques56,58,59. Son efficacité nécessite d’être éva-luée dans l’HTAP.

Traitement combiné

Une autre voie thérapeutique consiste en l’association demédicaments de mécanismes d’action différents dans lebut de potentialiser leurs effets et ainsi d’augmenter leurbénéfice clinique (figure 1). L’initiation d’un traitementcombiné d’emblée ou séquentiel (adjonction d’un nou-veau traitement en cas d’échec du précédent) sont 2approches différentes du traitement combiné. La seuleétude randomisée versus placebo évaluant un traitementcombiné est l’étude BREATHE-260.Cette étude a comparéun traitement associant l’époprosténol au bosentan àl’époprosténol seul sur une période de 12 semaines chez33 sujets atteints d’HTAP sévère. Une diminution plus

importante des résistances pulmonaires totales étaitobservée chez le sujet ayant un traitement combiné maisles effectifs faibles de cette étude n’ont pas permis d’at-teindre un seuil de significativité statistique60.Des études non randomisées ont évalué l’efficacité de dif-férentes associations avec des résultats encourageants.Ainsi, le sildénafil augmente et prolonge l’effet vasodilata-teur du monoxyde d’azote (NO) et de l’iloprost61,62. Demême, des études ouvertes ont montré l’intérêt de l’ad-jonction de bosentan63 ou de sildénafil64 chez des patientsinsuffisamment améliorés par le béraprost ou l’iloprost.L’étude SUPER-2 évalue actuellement l’association séquen-tielle du sildénafil à l’époprosténol.L’association des inhi-biteurs non sélectifs des récepteurs de l’endothéline etdes inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5,tous les2 disponibles sous forme orale,offre une solution intéres-sante. Cependant, il existe des interactions pharmacolo-giques entre ces traitements;le bosentan accélère le méta-bolisme du sildénafil et le sildénafil augmente les concen-trations sériques de bosentan et donc le risque d’hépato-toxicité.Les données sont encore limitées et il n’existe pasde consensus sur le traitement combiné. Il est actuelle-ment discuté en deuxième ligne après échec d’un traite-ment de première ligne.

Traitements non médicaux

L’ATRIOSEPTOSTOMIE

Le pronostic des patients atteints d’HTAP est fortementlié à la fonction ventriculaire droite. Des études expéri-mentales ont montré que la réalisation d’une ouverturedans le septum inter-auriculaire entraînait une diminu-tion des pressions droites et une augmentation du débitcardiaque.De plus, il a été observé que les patients ayantdes shunts droit-gauche (secondaires à une malforma-tion cardiaque congénitale ou à la persistance d’un fora-men ovale) avaient un meilleur pronostic. Des atriosep-tostomies ont été réalisées dans plusieurs centres avecsuccès dans des formes d’HTAP réfractaires au traite-ment médical65,66.Malheureusement, la mortalité lors dugeste reste élevée,particulièrement chez les patients lesplus graves ayant une faible saturation artérielle en oxy-gène ou des signes d’insuffisance ventriculairedroite65,66. L’atrioseptostomie constitue probablementune alternative intéressante au cours des HTAP sévères,en particulier si les patients sont sur liste de transplanta-tion pulmonaire et continuent de se dégrader malgré untraitement médical maximal67.

LA TRANSPLANTATION PULMONAIRE

La transplantation pulmonaire représente l’ultimerecours en cas d’HTAP sévère insuffisamment amélio-rée par le traitement médical8. De nombreux patients




Pneumologie

Traitement conventionnel(anticoagulants oraux ± diurétiques ± oxygène)

Hypertension artérielle pulmonaire (classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA)1

Classe IV 4

Époprosténol intraveineuxou

Antagonistes des récepteurs

de l‘endothéline ou

Analogues de la prostacycline

Antagonistes des récepteurs del’endothéline

ouAnalogues de la prostacycline

ouÉpoprosténol intraveineux

ouInhibiteurs des PDE5 5

Classe III 4 Inhibiteurs calciques (voie orale)

Poursuivre le traitement

Réponse persistante ? 3

OUI NON

Atrioseptostomieet/ou

Transplantation pulmonaire

Réponse au test de vasodilatation aiguë ? 2

OUI NON

Absence d’améliorationou dégradation :(traitement combiné ?)6

?

7

Figure 2 Algorithme pour le traitement de l’HTAP.1. Cet algorithme est assez largement accepté pour les patients de classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, alors qu’il existe peu de données pour les patientsen classe fonctionnelle I ou II. Les différents traitements ont été essentiellement évalués dans l’HTAP idiopathique (HTAP primitive) et dans l’HTAP associée àla sclérodermie ou à la prise d’anorexigènes. L’extrapolation de cet algorithme aux autres types d’HTAP doit donc être réalisée avec prudence. Cet algorithmeinclut les médicaments enregistrés dans au moins un pays ou approuvés dans d’autres indications.2. Les substances utilisées pour tester la vasoréactivité sont des agents de courte demi-vie comme la prostacycline intraveineuse, l’adénosine intraveineuse oule NO inhalé. Les traitements au long cours par les inhibiteurs calciques doivent être proposés seulement aux patients considérés comme “répondeurs” au testde vasodilatation. Cette “réponse” se définit par une importante réduction de la PAP moyenne au cours du test (baisse de plus de 10 mmHg aboutissant àune PAP moyenne < à 40 mmHg) associée à un débit cardiaque conservé ou augmenté.3. Certains patients traités par les inhibiteurs calciques ont un bénéfice clinique persistant. Ces patients sont en classe fonctionnelle I ou II de la NYHA avecdes paramètres hémodynamiques proches de la normale après 1 an de traitement.4. La plupart des experts recommandent de traiter les patients en classe fonctionnelle IV de la NYHA par l’époprosténol en intraveineux. En dehors de cettesituation particulière, le traitement de première intention peut inclure le bosentan par voie orale ou un analogue de la prostacycline. La Food and DrugAdministration a enregistré l’époprosténol intraveineux, le bosentan oral et le tréprostinil sous-cutané dans le traitement des patients en classe fonctionnelleIII ou IV de la NYHA. En Europe, l’époprosténol intraveineux est indiqué pour le traitement des patients en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, tandisque le bosentan oral et l’iloprost nébulisé sont reconnus pour le traitement des patients en classe fonctionnelle III.5. Il existe peu de données sur le traitement par sildénafil à long terme dans l’HTAP à l’exception de quelques cas et de courtes séries. Des études sont actuel-lement en cours afin d’évaluer l’efficacité et la place de ce médicament dans la prise en charge de l’HTAP.6. Les traitements “combinés” représentent de nouvelles possibilités thérapeutiques par association d’agents dont les mécanismes d’action sont différents.L’adjonction de sildénafil ou de bosentan chez des patients recevant des analogues de la prostacycline a déjà permis d’obtenir des résultats favorables. Néan-moins, de nouvelles études sont nécéssaires pour confirmer l’intérêt des traitements “combinés” dans la prise en charge de l’HTAP.7. La transplantation pulmonaire représente une alternative pour les patients potentiellement opérables qui restent en classe fonctionnelle III ou IV de laNYHA après 3 mois de traitement par époprosténol. Il est essentiel de prendre en compte les délais d’attente relativement longs avant transplantation dansla décision d’inscription sur liste de transplantation. L’atrioseptostomie représente une alternative pour des patients ayant une HTAP sévère qui s’aggravemalgré un traitement médical maximal.




ont eu des transplantations monopulmonaires avec debons résultats à long terme68,69. Néanmoins, la plupartdes centres préfèrent réaliser des transplantationsbipulmonaires, à l’origine de moins de complicationspostopératoires70. La transplantation cœur-poumonspeut être nécessaire pour des patients ayant une insuf-fisance cardiaque droite terminale ou une cardiopathiecongénitale complexe71. Les patients ayant eu unetransplantation pulmonaire ont une survie de 80 % à 1an et de 50 % à 5 ans72.La survie à long terme ainsi quela qualité de vie de ces patients sont encore limitéespar la forte prévalence du rejet chronique (bronchio-lite oblitérante)72. Il est nécessaire d’intégrer dans ladécision d’inscription sur liste les délais d’attente rela-tivement longs avant transplantation, conséquence dufaible nombre de donneurs en France (durée médianed’attente de l’ordre de 18 mois).

Recommandations et perspectives

Malgré des avancées dans la prise en charge despatients atteints d’HTAP, les traitements actuels ne per-mettent pas de guérir cette maladie grave.Néanmoins,les nouvelles possibilités thérapeutiques permettentd’améliorer la qualité de vie de ces malades. À l’excep-tion de données pour les patients recevant de l’épo-prosténol et du bosentan, l’efficacité à long terme deces nouveaux traitements reste à évaluer4,8. Il apparaîtdonc nécessaire de réaliser des études évaluant l’effica-cité à long terme de ces traitements, leur bénéfice entermes de survie, leurs effets secondaires, la qualité devie et leur coût.

En l’absence de données comparant les différents traite-ments, le choix du traitement initial dépend donc autantde l’expérience des équipes et des réglementationslocales, que de l’état clinique du patient et de ses préfé-rences. La plupart des experts recommandent pour lesHTAP sévères instables un traitement par époprosténol enperfusion continue. En dehors de cette situation drama-tique,les possibilités de traitement en Europe en premièreintention comprennent le bosentan administré par voieorale ou l’iloprost nébulisé,débutés sous surveillance dansun centre spécialisé dans la prise en charge des maladiesvasculaires pulmonaires.Dans les stades précoces d’HTAP,peu de données sont disponibles. Il n’existe pas d’AMMpour les patients en classe fonctionnelle I ou II de laNYHA en Europe.Dans un futur proche,de nouveaux trai-tements comme les inhibiteurs sélectifs des récepteurs Ade l’endothéline ou le sildénafil pourront peut-être trouverune indication chez ces patients. À partir des donnéesactuelles, un algorithme résumant la prise en charge del’HTAP est proposé (figure 2).

Conclusion

Les progrès du traitement de l’HTAP ont été considé-rables au cours de ces dernières années. Nous espéronsqu’une meilleure compréhension des mécanismesconduisant à cette maladie permette le développementde nouveaux traitements ciblant directement la prolifé-ration anormale des cellules endothéliales et musculaireslisses vasculaires pulmonaires. De telles avancées pour-raient faire envisager l’émergence d’un traitement curatifde cette maladie orpheline. ■

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Références

Conflits d’intérêt:les auteurs ont bénéficié du soutien de l'Université Paris-Sud et du Legs Poix. Olivier Sitbon,Xavier Jaïs, Gérald Simonneauet Marc Humbertont conseillé et participé à des essaisthérapeutiquesavec leslaboratoiresActelion,BoehringerIngelheim,Encysive,GlaxoSmithKline,Myogen, SanofiAventis, Schering,Pfizer et UnitedTherapeutics.



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Documents

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire