Traitement des tumeurs épithéliales thymiques

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Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 3S35-3S46

Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 3S35-3S46 © 2006 SPLF, tous droits réservésDoi : 10.1019/200530120

Revue générale

Traitement des tumeurs épithéliales thymiquesVers une prise en charge pluridisciplinaire

W. Jacot, X. Quantin, J.-L. Pujol

Résumé

Introduction Les tumeurs épithéliales thymiques (TET) sontrares. Leur prise en charge optimale est encore mal définie dufait de leur rareté, et donc de la difficulté d’une recherche clini-que sur ce sujet. Cette revue présente les données cliniques etthérapeutiques actuelles en insistant sur la nécessité d’uneprise en charge pluridisciplinaire des TET de stades avancés.

État des connaissances Trois situations peuvent être individua-lisées : les tumeurs encapsulées, relevant d’une chirurgie radi-cale de type oncologique après une recherche soigneuse desyndromes paranéoplasiques associés ; les tumeurs associéesà une invasion capsulaire qui justifie une radiothérapie adju-vante à la chirurgie ; les TET de stade avancé ou seul un traite-ment multimodal est susceptible d’améliorer le pronostic enaugmentant le pourcentage de résections complètes tout enoptimisant le contrôle local par une radiothérapie adjuvante.

Perspectives Une évaluation des stratégies multimodales detraitement des TET de stade avancé nécessite la mise en placed’essais collaboratifs pluridisciplinaires. L’apport des nouvellesthérapeutiques, analogues de la somatostatine et thérapeuti-ques ciblées, nécessite d’être précisé.

Conclusions La prise en charge des TET de stade avancé doitreposer sur une concertation pluridisciplinaire par une équipede référence, idéalement dans le cadre d’essais collaboratifs.

Mots-clés : Thymome • Carcinome • Radiothérapie • Chimiothérapie • Traitement multimodal.

Réception version princeps à la Revue : 03.06.2005. Retour aux auteurs pour révision : 01.08.2005. Réception 1ère version revisée : 22.08.2005. Acceptation définitive : 24.08.2005.

Correspondance : J.-L. Pujol Service des Maladies Respiratoires, Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier, Hôpital Arnaud de Villeneuve, 34295 Montpellier Cedex.

Service des Maladies Respiratoires, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier, Montpellier, France.

[email protected]

jacot-masrmr00285.fm Page 35 Monday, March 6, 2006 2:58 PM

W. Jacot et coll.

Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 3S35-3S46 3S36

Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 3S35-3S46

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Summary

Introduction Thymic epithelial tumours (TET) are rare. Theiroptimal management is still not well defined on account of theirrarity and the consequent difficulty of clinical reseach into thesubject. This review presents the current clinical and therapeu-tic data, emphasising the need for a multidisciplinary manage-ment of advanced stage TET.

Current situation Three situations may be defined: localisedtumours requiring radical surgery following a careful search forassociated paraneoplastic syndromes; tumours with capsularinvasion requiring surgery and adjuvent radiotherapy; advancedstage TET where only multimodal treatment is capable ofimproving the prognosis by increasing the percentage of com-plete resections while optimising local control with adjuventradiotherapy.

Viewpoint An evaluation of the multimodal strategies for thetreatment of advanced stage TET requires the establishment ofmultidisciplinary collaborative trials. The contribution of newtherapies, somatostatin analogues and targeted therapies needsto be defined.

Conclusions The management of advanced stage TET shouldrest upon a multidisciplinary dialogue between a team of spe-cialists, ideally in the framework of collaborative trials.

Key-words: Thymoma • Carcinoma • Radiotherapy • Chemotherapy • Multimodal treatment.

Treatment of epithelial thymic tumours: towards a multidisciplinary managementW. Jacot, X. Quantin, J.-L. Pujol

Introduction

Les tumeurs épithéliales thymiques (TET) sont rares,mais elles sont, cependant, l’étiologie la plus fréquente detumeurs du médiastin antérieur de l’adulte. Ces tumeurs déri-vées des cellules épithéliales thymiques peuvent être schémati-quement classées en thymomes, invasifs (dépassant la capsulethymique) ou non, et carcinomes thymiques, sur la base desconstatations anatomopathologiques, corroborées par uneagressivité locale et générale plus importante de ces derniers.Un développement lent, dans une région anatomique com-pliante, explique que la maladie soit fréquemment découverteà un stade avancé. Le seul mode de présentation qui puisseconduire au diagnostic d’une TET de petite taille est ledémasquage de la maladie par la survenue d’un des syndro-mes paranéoplasiques associés. L’histoire naturelle est caracté-risée par un développement principalement locorégional,provoquant l’envahissement des structures médiastinales. Lesmétastases les plus fréquemment constatées sont elles-mêmeslocorégionales, pleurales et péricardiques, tandis que lesmétastases à distance sont plus rares. Cette représentationschématique de l’histoire naturelle des TET ne s’appliquecependant pas parfaitement aux carcinomes thymiques dontle potentiel métastasique à distance est élevé tandis que lessyndromes paranéoplasiques sont absents. Le pronostic de cestumeurs, principalement fondé sur le degré d’envahissementanatomique dépend ainsi du stade anatomoclinique proposépar la classification décrite par Masaoka et coll. [1] (tableau I).

Comme pour nombre d’affections malignes rares, la réa-lisation de grands essais cliniques est très difficile, voire

Tableau I.

Principaux syndromes paranéoplasiques pouvant s’associer aux TET.

Agranulocytose

Anémie hémolytique

Encéphalopathie limbique

Erythroblastopénie

Hypocorticisme

Hypogammaglobulinémie

Lupus érythémateux aigu disséminé

Myasthénie

Panhypopituitarisme

Polyarthrite rhumatoïde

Polymyosite

Sarcoïdose

Sclérodermie

Syndrome de Cushing

Syndrome néphrotique

Thyroïdite auto-immune


Traitement multimodal des tumeurs thymiques

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impossible. Aussi les stratégies généralement proposées pourtraiter ces malades résultent-elles d’avis d’expert plutôt qued’études cliniques stricto sensu. De la qualité de la résectionchirurgicale, laquelle est considérée comme le traitement deréférence des tumeurs de stade localisé, dépend en grande par-tie le pronostic, les malades ayant bénéficié d’une résectioncomplète (R0) étant les longs survivants des séries publiées[1]. Cependant, les récidives locales restent fréquentes en casde tumeurs invasives [2]. La radiothérapie adjuvante estrecommandée pour les TET présentant une effraction capsu-laire, car elle permet d’améliorer le contrôle local avec un effetbénéfique sur la survie globale [3]. Par contre, le contrôlelocal obtenu par radiothérapie exclusive serait inférieur à celuide la résection chirurgicale radicale. Cependant, l’extensionlocorégionale de la maladie limite souvent les possibilités derésection complète.

Les TET ont été de longue date identifiées comme unemaladie maligne sensible à la chimiothérapie, même si lestaux de réponses rapportés dans la littérature, fluctuant entre24 et 100 % ne permettent pas de connaître avec exactitude laproportion de malades chimio-sensibles [4]. Cela a ouvert lavoie à la poly-chimiothérapie néoadjuvante proposée auxmalades atteints de TET dont on peut prévoir que la résec-tion complète en chirurgie première soit un objectif difficile àatteindre. Outre l’augmentation espérée de taux de résectionscomplètes résultant d’un traitement multimodal, chimiothé-rapie préopératoire-chirurgie, on peut raisonnablement atten-dre d’un traitement néoadjuvant actif une réduction du tauxde récidives par action sur la maladie micrométastatique.Cette attitude n’étant pas incompatible avec la réalisationd’une radiothérapie adjuvante (post-opératoire) afin deréduire le taux de rechutes locales, certains auteurs ont pro-posé à des malades en bon état général et souffrant detumeurs agressives un traitement combiné tri-modal.

Après une rapide mise au point sur les TET et les diffé-rentes modalités thérapeutiques, cette revue présentera l’étatde la question du traitement multimodal des TET.

La recherche bibliographique ainsi que la sélection desdifférents articles ont été effectuées en février 2005 à partir dela base de données PubMed en utilisant les équivalents anglo-saxons des mots-clés suivants : thymome, carcinome thymi-que, épidémiologie, anatomopathologie, pronostic, syndromeparanéoplasique, traitement, chirurgie, radiothérapie, chimio-thérapie, traitements combinés, traitement multimodal. Lesréférences bibliographiques des différents articles sélectionnésont de plus été analysées à la recherche de références complé-mentaires.

Diagnostic clinique

et bilan pré thérapeutique

Les TET représentent la première cause de tumeursmédiastinales antérieures, précédant en fréquence les lympho-mes, les tumeurs germinales et d’autres histologies plus rares.

Elles restent cependant un type tumoral rare, l’incidence, enFrance, étant évaluée à environ 250 nouveaux cas par an [5].

Les TET sont généralement longtemps asymptomati-ques, découvertes lors d’un bilan systématique. Les signesd’appel cliniques sont variés [6], principalement respiratoires(gêne respiratoire, toux, dyspnée, douleurs thoraciques,atteinte du nerf phrénique) ou compressifs (syndrome cavesupérieur). Ils sont souvent l’apanage des tumeurs de stadesavancés et des carcinomes thymiques [7]. Une pleurésie ou unepéricardite par extension tumorale peuvent également révélerla maladie. Les thymomes sont fréquemment découverts dansle cadre du bilan d’un syndrome paranéoplasique (tableau I, etpour revue [8, 9]), au premier plan desquels figure la myasthé-nie. Environ 15 à 20 % des patients atteints de myasthénieprésentent des anomalies thymiques et au moins un tiers despatients pris en charge pour un thymome présentent unemyasthénie associée [5, 6, 10-12]. Cette association semblebeaucoup plus rare avec les carcinomes thymiques, pour les-quels sont plutôt rapportés des cas d’hypercalcémie paranéo-plasique par sécrétion de PTHrp (PTH related peptide)[13, 14]. De même, toute anomalie clinique ou biologiqueconstatée lors de la découverte d’une tumeur thymique doitfaire rechercher un, ou des syndrome paranéoplasique [15], lesimplications thérapeutiques pouvant se révéler majeures, quece soit en terme de myasthénie (crise myasthénique péri opéra-toire parfois mortelle) ou pour d’autres syndromes paranéopla-siques [11, 16].

Le scanner permet de visualiser un processus tumoral dedensité tissulaire centré sur la région thymique, d’apprécierson extension locorégionale, de rechercher des signes radiolo-giques de malignité, tels un envahissement vasculaire et derechercher une dissémination métastatique. Les carcinomesthymiques sont souvent nécrotiques, et associés, dans environ40 % des cas, à des adénopathies métastatiques alors que desthymomes présentent rarement une lymphophilie [17, 18].De même, les carcinomes thymiques produisent plus fré-quemment des métastases hématogènes, alors que les thymo-mes s’associent plutôt à une dissémination avant tout loco-régionale avec greffes pleuro-péricardiques.

Le diagnostic de certitude anatomopathologique serafourni par le matériel biopsique, parfois par ponction percu-tanée, le plus souvent chirurgical, qu’il s’agisse de biopsiesdiagnostiques obtenues par une courte incision de médiastino-tomie antérieure en cas de tumeur volumineuse et invasive, oude la pièce d’exérèse dans sa totalité en cas de tumeur encapsu-lée initialement extirpable. Le diagnostic histologique surbiopsies transthoraciques, telles que celles réalisées par guidageéchographique ou tomodensitométrique, exposerait à un tauxplus important d’erreurs diagnostiques, notamment vis-à-visdu diagnostic différentiel de lymphomes, les TET étant sou-vent riches en amas lymphocytaires. Le diagnostic différentielde tumeurs germinales est pour sa part grandement aidé par letableau clinique (jeunes patients de sexe masculin), les techni-ques immunohistochimiques et le dosage des marqueurstumoraux (βHCG et α-foeto protéine).


W. Jacot et coll.


Anatomopathologie, classification

et pronostic

La base actuelle de la classification des TET, et de leurpronostic, repose sur leur extension et leur capacité invasive,plus que sur un sous-typage histologique donné. La stadifica-tion définie par Masaoka et coll. [1] (tableau II) est actuelle-ment la plus utilisée. Il s’agit d’une classification post-chirurgicale par essence, un point crucial étant la présence oul’absence d’une invasion capsulaire, macro ou microscopique.Ce point nécessite une analyse anatomopathologique exten-sive de la pièce opératoire, et l’absence d’invasion capsulairene peut en aucun cas être certifiée sur une simple biopsietumorale. La classification post-opératoire du Grouped’Etude des Tumeurs Thymiques (GETT) insiste, quant àelle, en plus de l’extension de la maladie, sur l’étendue de larésection chirurgicale [19] (tableau III). Ces deux classifica-tions semblent présenter 88 % de corrélation selon l’étude deCowen et coll. [20] En terme de fréquence, on peut considé-rer qu’environ 45 à 50 % des TET sont découvertes au stade Ide la classification de Masaoka, 20 à 30 % au stade II et austade III, et que les formes de stade IV représentent environ 5à 10 % des cas [1, 10, 21-23].

Du point de vue anatomopathologique, il est admis queles cellules épithéliales représentent le contingent tumoral desTET tandis que l’infiltrat lymphocytaire d’accompagnement,généralement T, doit être considéré comme bénin.

Une TET est généralement classée comme carcinomethymique en présence de caractéristiques cytologiques demalignité. Les thymomes invasifs, quant à eux, représententun groupe de tumeurs invasives anatomiquement mais con-servant des aspects microscopiques « bénins » [10].

Différentes classifications anatomopathologiques desTET ont été proposées, les plus fréquemment utilisées étantcelles de Verley et Hollman [24], Lewis et coll. [10], et cellede Marino et Muller-Hermelink [25-28]. Cette dernièreclasse les thymomes en fonction des similitudes entre lescellules épithéliales tumorales et la différenciation corticale oumédullaire des cellules du thymus normal. Elle identifie ainsi6 sous-types distincts : médullaires, corticaux, à prédomi-nance corticale, mixtes, carcinomes bien différenciés et carci-

nomes de haut grade. Cette classification, bien qu’étantmoins aisée que les précédentes, bénéficie du plus grand nom-bre d’études confirmatoires, et semblerai avoir un impactindépendant du stade sur la survie des patients, les formesmédullaires et mixtes étant considérées comme de meilleurpronostic [23, 29, 30]. Cette donnée reste cependant sourcede controverses [12, 31-33]. Enfin, en 1999, dans un butd’optimisation et d’uniformisation des classifications desTET, l’OMS a proposé une classification basée sur la mor-phologie des cellules épithéliales et sur le ratio lymphocytes/cellules épithéliales [34]. Dans cette classification, les thymo-mes sont classés en fonction de l’aspect des cellules tumorales.Une population homogène de cellules tumorales fusiformesou ovalaires avec peu d’atypies et peu ou pas d’infiltrat lym-phocytaire définit le type A. À l’opposé, le type B est définipar l’existence de cellules tumorales d’aspect dendritique ouépithélioïde. Il est sous divisé en types B1, B2 et B3 au fur et àmesure de l’augmentation du pourcentage de cellules tumora-les dans la tumeur et de l’émergence d’atypies cellulaires. Letype B3 inclut les anciens carcinomes thymiques bien diffé-renciés de la classification de Muller-Hermelink. Certainestumeurs associent des aspects morphologiques des types A etB sont alors rassemblées sous le type AB. Les anciens carcino-

Tableau II.

Stadification selon la classification de Massaoka et implication pronostique (adapté de [1, 12, 23, 29, 31]).

Stade Définition Survie à 5 ans Survie à 10 ans

I Tumeur encapsulée sans invasion capsulaire microscopique 83-100 % 86-100 %

II 1) Invasion macroscopique du celluleux médiastinal ou de la plèvre médiastinale 70-100 % 55-100 %

2) Invasion capsulaire microscopique

III Invasion macroscopique des organes de voisinage 46-70 % 47-60 %

IV a) Atteinte pleurale ou péricardique 11-75 % 0-11 %

b) Métastases à distance

Tableau III.

Stadification du Groupe d’Etude des Tumeurs Thymiques (GETT) [19].

Stade Définition

I A) Tumeur encapsulée, résection complète

B) Tumeur macroscopiquement encapsulée en résection complète, mais suspicion clinique

d’adhésions médiastinales et d’invasion capsulaire

II Tumeur invasive, résection complète

III A) Tumeur invasive, résection incomplète

B) Tumeur invasive, biopsie

IV A) Métastase susclaviculaire ou implants pleuraux à distance

B) Métastases à distance




mes thymiques indifférenciés de la classification de Muller-Hermelink sont classés comme type C. Pour les thymomes, lavaleur pronostique de cette classification histologique estindépendante du stade selon Masaoka, les types B2 et B3étant affectés du plus mauvais pronostic [22, 35]. Les types Aet AB se présentent plutôt comme des tumeurs encapsulées àl’histoire naturelle bénigne. Elle est de même corrélée aucaractère invasif du thymome [35-37].

Certaines études ont évoqué le pronostic défavorableassocié à la taille tumorale et à l’existence de symptômes liés àla tumeur [10, 32, 33]. De même, l’atteinte des gros vaisseauxintra thoraciques est naturellement rapportée comme de mau-vais pronostic [38]. L’atteinte de la plèvre médiastinale, surexamen de la pièce anatomopathologique, semble quant à elleliée au risque de récidive pleurale comme suggéré dans l’étuded’Ogawa et coll. [39].

En ce qui concerne les syndromes paranéoplasiques asso-ciés, l’existence d’une myasthénie traitée de manière optimaledurant la période péri opératoire ne semble pas associée à unpronostic défavorable, [1, 11, 30, 33, 40-42] contrairement àd’autres syndromes comme l’erythroblastopénie, l’hypogam-maglobulinémie ou un lupus érythémateux aigu disséminé[11, 41, 43-45]. Elle pourrait même être associée à un plusfort taux de résécabilité [6, 46], probablement par le biaisd’une découverte plus précoce.

Le déterminant pronostique principal de ces tumeursreste l’obtention d’une résection complète, elle-même très for-tement corrélée au stade de la maladie, expliquant le rôle pré-dictif indépendant majeur du stade tumoral dans le pronosticà long terme des patients atteints de thymomes (tableau I)[1, 5, 23, 29, 32, 33, 47, 48]. Cela établi le rationnel des trai-tements néoadjuvants (chimiothérapie ou radio chimiothéra-pie) qui permettraient par l’augmentation des chances derésection complète d’améliorer le pronostic de ces patients.

Même en cas de résection complète, une surveillance àvie de ces patients reste nécessaire, des récidives tardives pou-vant être constatées 10 à 20 ans après la prise en charge ini-tiale de ces tumeurs de développement souvent indolent [8].De même, une étude récente attire notre attention sur l’aug-mentation du risque de seconds cancers (risque relatif 3,81)chez les patients guéris d’une TET, renforçant encore la néces-sité d’une surveillance stricte à vie, afin d’accroître la probabi-lité de détecter précocement une seconde néoplasie [49]. Cerisque élevé de deuxième cancer apparaît indépendamment dela modalité thérapeutique utilisée.

Les carcinomes thymiques, quant à eux, se révèlent êtredes tumeurs à forte agressivité locale, avec un envahissementvasculaire fréquent, un taux plus faible de résections chirurgi-cales que celui obtenu pour les thymomes, un taux supérieurde reprises évolutives intra thoraciques [50] et une surviemédiane de l’ordre de 1 an [51-53], nettement inférieure àcelle obtenue dans le traitement des thymomes de type B3, àstade égal, ce qui justifie l’individualisation histologique descarcinomes thymiques [7, 21, 35, 52, 54, 55]. La résectioncomplète de la tumeur et le stade selon Masaoka sont de

même retrouvés comme facteurs prédictifs de survie [7, 55,56]. La valeur pronostique de l’association à un syndromeparanéoplasique n’est pas rapportée, ce genre d’associationétant exceptionnelle, renforçant la notion d’existence de deuxpathologies thymiques distinctes regroupées sous la termino-logie de TET, les thymomes et les carcinomes thymiques [35].

Traitement des formes limitées,

extirpables, de TET

La clef de voûte du traitement des formes limitées extir-pables reste sans nul doute l’exérèse chirurgicale radicale [5].Une attention toute particulière doit être accordée à la recher-che préopératoire d’un syndrome paranéoplasique associé, aupremier plan desquels la myasthénie. Au regard de la gravitéde la crise myasthénique certains proposent le dépistage systé-matique électromyographique de ce syndrome paranéoplasi-que dans le bilan préopératoire des tumeurs de la logethymique. Lorsque le diagnostic est avéré, la prise en chargepréopératoire optimale de celle-ci est en effet indispensablepour réduire au maximum les risques de crise myasthénique,pouvant se révéler mortelle dans les suites opératoires [11].

La voie d’abord conventionnelle des TET est la sterno-tomie médiane, car c’est celle qui permet l’évaluation minu-tieuse de toutes invasions macroscopiques de la capsule, ducelluleux ou des organes médiastinaux avoisinants. La résec-tion s’effectue en un bloc et concerne le thymus, le celluleuxainsi que d’éventuelles adhérences. La thymectomie partielledoit être évitée au vu du risque de récidives locales dans cettepathologie [57, 58]. La résection vidéo-assistée a été évaluéecomme une technique alternative à la sternotomie médiane[59, 60], mais il faut rester prudent sur cette approche car larésection vidéo-assistée ne garantie pas une résection en blocdans tous les cas.

En cas de tumeurs invasives, stade III de la classificationde Masaoka, mais paraissant néanmoins initialement réséca-bles, une exérèse en bloc de la tumeur et des différentes zonesenvahies peut être envisagée, y compris dans les cas où unsacrifice chirurgical du nerf phrénique encore fonctionnel serévélerai nécessaire à l’obtention d’une résection complète.L’appréciation préopératoire minutieuse des conséquences res-piratoires d’un tel geste se révèle indispensable. Il en va demême de l’atteinte des gros vaisseaux thoraciques, certainsd’entre eux pouvant faire l’objet de plasties [61-63]. Les résul-tats en terme de survie et de survie sans récidive sont alorsdirectement fonction du caractère complet ou non de la résec-tion [62]. Plus marginales sont les résections additionnelles pardissection extrapleurale d’éventuels implants tumoraux pleu-raux, voire certaines indications de résections élargies (pleuro-pneumonectomie voire pleuro-péricardectomie), susceptiblesparfois d’aboutir à une situation de résection complète.Cependant les données actuelles de la littérature plaident pourune prise en charge multimodale débutant par une chimiothé-rapie néoadjuvante dans de telles situations (cf. infra).


W. Jacot et coll.


Dans tous les cas, un marquage des berges de résectionpar des clips chirurgicaux permettra une meilleure dosimétrieen cas de radiothérapie adjuvante.

Les récidives de TET opérées survenant majoritairementen situation intra thoracique, médiastinale ou pleuro-péricardi-que, leur traitement chirurgical itératif, dans les cas jugés com-plètement résécables, peut être envisagé et pourrait influencersignificativement la survie [32, 58, 64]. Cependant, le traite-ment des récidives locales de TET par radiothérapie exclusive aété rapporté par Urgesi et coll. [65] Bien que les survies rappor-tées par ces auteurs ne furent pas différentes de séries chirurgi-cales, il faut considérer avec prudence de telles comparaisonshistoriques portant sur de petits effectifs de populations. Pourla même raison tenant à la rareté de cette situation clinique,l’analyse de la littérature ne produit pas de données comparati-ves sur l’effet pronostique d’une prise en charge multimodaledes malades atteints de rechutes locales de TET.

La radiothérapie adjuvante des TET est justifiée dèsl’observation d’un envahissement capsulaire, soit à partir dustade II de la classification [2, 5]. Les récidives locales de TETencapsulées son en effet rares, de l’ordre de 1,5 % des cas [11].Au contraire, le taux de récidives sur le site opératoire des sta-des II et III en résection complète avoisine 28 %, avec untemps moyen jusqu’à récidive locale de l’ordre de 4 ans[2, 32]. Ce risque peut être réduit à 5 % en cas de radiothéra-pie thoracique adjuvante [2]. Une dose totale de 40 à 55 Gydélivrée sur le lit tumoral en fractions de 1,8 à 2 Gy est engénéral recommandée [5, 66, 67]. Une attention toute parti-culière doit être portée en terme de dosimétrie et de volumesirradiés, afin de réduire au maximum les risques de complica-tions aiguës et surtout tardives (fibrose pulmonaire, péricar-dite radique constrictive, myélite radique) s’agissant d’untraitement adjuvant proposé à des malades appartenant à ungroupe de bon pronostic. Ainsi, la zone irradiée est-elle géné-ralement réduite au lit d’exérèse tumorale, sans qu’il soitrequis de l’élargir aux aires de drainage lymphatique, lesmétastases ganglionnaires étant des événements rares dansl’histoire naturelle des TET.

Le rôle de la chimiothérapie dans la prise en charge desformes limitées de TET n’est pas défini, aucune étude n’ayantévalué l’intérêt d’une chimiothérapie néo- ou adjuvante dansce contexte. Cependant la rareté des TET de stades inférieursà III est telle, et les rechutes si tardives que la recherche dansune étude randomisée d’un effet d’une chimiothérapie adju-vante pose un problème méthodologique insoluble.

Prise en charge pluridisciplinaire

des TET localement avancées

Les TET localement avancées (stades III non résécableset stades IVa principalement) sont accessibles à des traite-ments actifs mais le consensus sur la meilleure approche possi-ble n’est pas établi. Les données de la littérature disponiblesconcernent essentiellement les thymomes invasifs, les carcino-

mes thymiques représentant une minorité des cas de TET.Leur traitement reste donc moins clairement codifié.

Traitement chirurgical

Le rôle de la chirurgie est débattu. Si l’on considère lesTET qui ne peuvent prétendre à une résection complète, lebénéfice d’une résection incomplète par rapport à une simplebiopsie est évoqué mais non formellement prouvé [11, 32,68-73]. La reprise évolutive locale est alors le mode classiquede progression de la maladie [74]. Dans ce contexte, uneradiothérapie post-opératoire à doses curatives semble pou-voir améliorer la survie des patients [2, 68, 69, 73]. Cepen-dant, ces différentes données souffrent de l’absence de largesséries de patients et d’études randomisées. La radiothérapiethoracique à doses curatives (60 à 65 Gy) a longtemps étéconsidérée comme le traitement de référence [5]. Malgré cela,une reprise évolutive intra thoracique est rapportée dans35 % des cas, et le risque en est plus élevé en cas de simplebiopsie suivi de radiothérapie qu’en cas de radiothérapie cura-tive faisant suite à une résection incomplète [66, 69, 70, 73].Un nombre important de ces récidives apparaissent en terri-toire irradié ou à son pourtour, de quoi l’on peut conclure (i)de l’utilité de la radiothérapie, (ii) de la nécessité de trouverun traitement complémentaire susceptible de réduire les ris-ques de rechute hors-champ. Sachant que l’on reconnaîtl’importance pronostique d’une résection complète (cf. supra),les TET à forte masse tumorale devraient faire l’objet d’uneapproche multimodale si possible pré-opératoire. Les avanta-ges théoriques d’une telle stratégie seraient d’induire uneréduction tumorale, augmentant de facto la proportion depatients pouvant être opérés à visée curative, et de contrôler lamaladie micrométastatique présente hors du champ conven-tionnel de la radiothérapie [74].

Chimiothérapie

La chimiosensibilité des TET de stades avancés est con-nue depuis les années 1970. La chimiothérapie a tout d’abordété réservée aux malades souffrant de récidives ou métastaseshors des possibilités chirurgicale ou radiothérapique. Celaexplique le défaut de congruence des études rapportées dansla littérature et l’absence d’études comparant différents régi-mes de chimiothérapie. En terme de monochimiothérapie,seules 3 études regroupent un nombre conséquent depatients, évaluant l’ifosfamide [75] ou le cisplatine [76, 77],avec des taux de réponse rapportés allant de 8 à 64 % (pourrevue [4]). Malgré l’hétérogénéité des séries, le cisplatineparait une drogue pivot de la chimiothérapie des TET.

Différentes associations de chimiothérapie, incorporanttrès fréquemment le cisplatine ont alors été testées. Les taux deréponses à ces polychimiothérapies varient de 24 à 100 %.L’association la plus souvent étudiée comporte du cyclophos-phamide, de la doxorubicine et du cisplatine (CAP)[20, 78-83], auxquels sont parfois ajoutés de la prednisone




[84] et/ou de la vincristine [85-89]. Le rôle exact des corticos-téroïdes dans le traitement anticancéreux des TET reste à défi-nir. Même si les polychimiothérapies incluant uncorticostéroïde semblent engendrer des taux de réponsestumorales supérieurs à leurs homologues sans stéroïdes, lessurvies médianes restent cependant globalement comparables.Aucune étude randomisée comparant deux bras de ce typen’est cependant disponible. L’action cytotoxique directe descorticostéroïdes sur la population lymphoïde normaled’accompagnement pourrait être responsable de cette aug-mentation des taux de réponses sans modifications du pronos-tic. De même, la comparaison des deux principaux essaisutilisant dans un cas la quadrithérapie (CAP plus corticothé-rapie) [85], dans l’autre le CAP [81] semble objectiver destaux de réponse supérieurs pour la quadritérapie (92 contre50 %), mais la comparaison des survies médianes est à contra-rio défavorable à la quadrithérapie (12,5 contre 38 mois). Cesdifférentes données amènent à considérer le CAP comme lapolychimiothérapie la plus largement étudiée, sinon, faute demieux, la chimiothérapie de référence, dans la situation clini-que des TET de stade avancé. Une étude s’intéressant àl’impact d’une association séquentielle de la chimiothérapie detype CAP suivie d’une radiothérapie à visée curative, rappor-tait des résultats prometteurs (réponse objective à la chimio-thérapie 69,6 %, survie à 5 ans 52,5 %) [82]. Ceci consolidele rationnel d’une prise en charge pluridisciplinaire multimo-dale de ces tumeurs tout en gardant à l’esprit le rôle pronosti-que essentiel joué par l’obtention d’une résection complète.

Chimiothérapie néo-adjuvante

Pour les TET localement avancées, la séquence chimio-thérapie puis chirurgie permet des résections complètes dansune proportion que ne permettait pas la chirurgie première[79, 90]. Ces observations ont conduit à développer le con-cept de chimiothérapie néo-adjuvante dans cette situation cli-nique. Une stratégie multimodale des TET de stade avancé aété testée par différentes équipes. Le programme thérapeuti-que comprenait généralement une chimiothérapie néo-adju-vante, parfois associée à une radiothérapie, puis uneréévaluation morphologique. En cas de maladie jugée secon-dairement résécable, les patients étaient opérés puis bénéfi-ciaient d’une radiothérapie, laquelle pouvait être du typeradiothérapie adjuvante en cas de résection complète, ouradiothérapie à doses curatives en cas d’exérèse ayant laissé unrésidu tumoral (R2). Les patients restant inopérables bénéfi-ciaient d’une radiothérapie seconde.

Traitement adjuvant : principaux résultats

Certaines études ont de plus associé une chimiothérapieà la radiothérapie adjuvante.

Ainsi, en 1991, Macchiarini a rapporté les résultats dutraitement multimodal de 7 patients atteints de thymomesinvasifs de stade IIIa [91]. Les patients recevaient 3 cycles

d’une chimiothérapie néo-adjuvante associant cisplatine, épi-rubicine et étoposide. Tous les patients présentèrent uneréponse objective et purent secondairement être opérés, dont4 cas en résection complète (deux réponses complètes histolo-giques) et 3 résections partielles. Le programme était clôturépar une radiothérapie post-opératoire délivrant 46 à 60 Gy.Les données de survie à long terme ne sont malheureusementpas connues, mais les auteurs rapportent une survie à 2 ansprojetée de 80 %.

Rea a traité 16 patients atteints de thymomes invasifsstades III et IVa présumés initialement non éligibles pour unerésection complète [87]. Les patients recevaient 3 à 4 cyclesd’une chimiothérapie néoadjuvante associant doxorubicine,cisplatine, vincristine et cyclophosphamide (ADOC). Le tauxde réponses objectives était de 100 %, 7 réponses complètescliniques et 9 réponses partielles. Tous les patients ont pu êtresecondairement opérés, avec obtention de 11 résections com-plètes (dont 5 réponses complètes histologiques) et de 5 résec-tions incomplètes. Les 11 patients ayant un résidu tumoraldans la pièce de résection ont ensuite reçu une radiothérapiethoracique, alors que les patients bénéficiant d’une réponsecomplète histologique recevaient 3 cycles complémentaires dela même chimiothérapie. La survie médiane était de 66 mois.Des 11 patients en résection complète, seuls 3 patients sontmorts d’une récidive tumorale, contre 3 sur 5 dans le groupen’ayant pu bénéficier d’une résection complète. Au vu de cesdonnées, une optimisation du traitement post-opératoire despatients en résection partielle, par une association radio-chi-miothérapique par exemple, reste nécessaire.

Cette même stratégie multimodale a été employée parLucchi et coll. [92] dans la prise en charge des carcinomesthymiques. Sept patients ont reçu 3 cycles d’une chimiothéra-pie première associant cisplatine, épirubicine et etoposide.Une réponse complète et 6 réponses partielles ont été objecti-vées (taux de réponse objective 100 %). Les 7 patients ont puêtre secondairement opérés, la résection a pu être complètedans 4 cas (dont un cas de réponse complète histologique).Les patients ont ensuite reçu une radiothérapie post-opéra-toire, à la dose de 45 Gy en situation adjuvante, et 60 Gy encas de résection incomplète. A la dernière date de suivi,5 patients étaient en vie, dont 3 sans récidive. Ces résultatsconfirment la notion de chimiosensibilité des carcinomes thy-miques et plaide pour une prise en charge multimodale despatients qui en sont atteints.

Dans l’article de Venuta et coll. [93] décrivant leur expé-rience d’un traitement multimodal des TET de stade III,15 patients, jugés initialement non résécables, ont reçu3 cycles d’une chimiothérapie néoadjuvante de type cispla-tine, épirubicine et etoposide (8 patients) ou de type CAP(7 patients). En post-opératoire, les patients recevaient demanière séquentielle 2 à 3 cures de chimiothérapie adjuvanteselon le même protocole, et une radiothérapie à la dose de40 Gy en cas de résection complète, 50 à 60 Gy en cas de chi-rurgie incomplète. Deux réponses complètes (13,3 %) et8 réponses partielles (53,3 %) ont été obtenues après chimio-


W. Jacot et coll.


thérapie néo-adjuvante. Une résection complète s’est révéléeréalisable dans 87 % des cas, dont une réponse complète his-tologique. La survie à 10 ans est de 90 %. La comparaison deces résultats à ceux d’une série historique de malades traitésdans la même institution selon des modalités conventionnel-les est certes encourageante mais très critiquable d’un point devue méthodologique.

Sur les 63 patients atteints de thymomes malins rappor-tés par Bretti, [89,94] 33 étaient jugés initialement non résé-cables et reçurent un traitement néo adjuvant, soit par 4 cyclesde chimiothérapie (ADOC ou cisplatine – etoposide), soit parradiothérapie, 24 à 30 Gy. Des 25 patients recevant une chi-miothérapie néo adjuvante, 2 présentèrent une réponse com-plète, et 16 une réponse partielle, soit un taux de réponseobjective de 72 %. Quatorze patients purent être secondaire-ment opérés, dont 11 résections complètes (2 réponses com-plètes histologiques). Les patients en résection complèterecevaient ensuite une radiothérapie adjuvante de 45 Gy, con-tre une radiothérapie à visée curative de 55 Gy pour les autrespatients. La chimiothérapie néo adjuvante a permis une résec-tion complète dans 44 % des cas jugés initialement inopéra-bles. Or, en analysant la survie de ces patients, celle-ci restesuperposable à celle des patients résécables initialement. Deplus, la possibilité d’une résection complète était le principalfacteur pronostique retrouvé dans cette étude. La chimiothé-rapie néo adjuvante, en permettant une chirurgie en résectioncomplète de certains patients initialement non résécables,semble donc pouvoir améliorer la survie des patients atteintsde TET inopérables.

Kim et coll. [95] rapportent quant à eux leur expérienced’un traitement multimodal comprenant 3 cycles d’une chi-miothérapie néo adjuvante par cisplatine, adriamycine, cyclo-phosphamide et prednisone, chirurgie seconde, radiothérapieadjuvante et 3 cycles de chimiothérapie de clôture [84]. Ladose de radiothérapie était fonction des constatations post-opératoires : 50 Gy en cas de résection complète et de nécrosetumorale supérieure à 80 %, 60 Gy dans les autres cas defigure. La chimiothérapie de clôture était basée sur les mêmesmolécules, le cisplatine, l’adriamycine et le cyclophosphamideétant délivrés à 80 % des doses initiales. Au total, 22 patientsatteints de TET non initialement résécables (11 stade III,10 stade IVa, 1 stade IVb) ont été inclus dans cette étude dephase II. Il y eut 3 réponses complètes et 14 réponses partiellesà la chimiothérapie néo adjuvante, pour un taux de réponseobjective de 77 %. Vingt deux patients ont été jugés secondai-rement opérables, 21 ont été opérés (un patient a refusé la chi-rurgie), 16 en résection complète (avec 2 réponses complèteshistologiques) et 5 en résection partielle. La survie globale etsans progression à 5 ans sont respectivement de 95 et 77 %.Un patient est décédé d’endocardite en cours de radiothérapie.

Dans notre expérience, 8 patients atteints de TET(5 thymomes, 3 carcinomes thymiques) de stade avancé(3 stades IIIb, 4 stades IVa, 1 stade IVb) reçurent 4 cycles dechimiothérapie néo adjuvante par CAP.[16] Six réponses par-tielles (75 %) furent constatées, une patiente présenta une pro-

gression après 2 cycles, nécessitant une chimiothérapie derattrapage. Trois patients purent être secondairement opérés,tous en résection complète. Quatre patients ont pu bénéficierd’une radiothérapie seconde, à visée adjuvante dans 2 cas et àvisée curative dans les deux autres. Même si cette prise encharge multimodale a permis secondairement une résectioncomplète chez 3 patients, il est à déplorer une lourde morbi-dité, probablement rapportable à la forte proportion de carci-nomes thymiques et de stades IV, ainsi qu’au développementclinique de syndromes paranéoplasiques empêchant uneséquence thérapeutique optimale.

La prise en charge pluridisciplinaire des TET non réséca-bles d’emblée, associant une (radio) chimiothérapie néoadju-vante, une chirurgie seconde et une (chimio) radiothérapieadjuvante semble à même d’améliorer le pronostic de cespatients. Dans tous les cas, la prise en charge de telles situa-tions cliniques se révèle par essence pluridisciplinaire, ne pou-vant être guéris par la seule chirurgie. Une discussion dechaque cas en réunion de concertation pluridisciplinaire(RCP) est indispensable afin de pouvoir proposer l’attitudethérapeutique la plus à même de leur offrir les meilleureschances de guérison [5]. Une optimisation du ratio efficacité/toxicité est indispensable, afin de pouvoir propose à cespatients potentiellement longs survivants le schéma thérapeu-tique optimal, mais le moins susceptible d’engendrer des mor-bidités péri opératoires ou durables [16, 94, 95].

Autres voies thérapeutiques

D’autres voies thérapeutiques, destinées notamment auxTET réfractaires, ont été récemment développées. La constata-tion de l’existence de récepteurs à la somatostatine à la surfacedes cellules tumorales de TET [96], associée à la positivité desmasses tumorales à la scintigraphie à la somatostatine radiomarquée (octréo-scan) [97-99] justifient les tentatives de traite-ment par analogues de la somatostatine associés à des corticoï-des pour les patients souffrant de TET avancées réfractaires. Lesuccès de cette thérapeutique chez un patient atteint d’un thy-mome malin réfractaire associé à une érythroblastopénie [100]a motivé l’initiation d’études de phase II. La première rapporte,chez 16 patients atteints de TET réfractaires, une réponse com-plète et 5 réponses partielles, soit un taux de réponses objectivesde 37 %. Six patients présentaient une stabilité tumorale. Latoxicité était acceptable [101]. Une seconde étude a étudiél’activité de l’octréotide seul chez 42 patients atteints d’uneTET de stade avancé ayant une scintigraphie à l’octréotideradio marqué positive [102]. Les patients présentant une mala-die stable après deux mois de traitement bénéficiaient del’adjonction d’une corticothérapie par voie orale. Le taux deréponses objectives fût de 30 %. A noter que les 5 patientsatteints d’un carcinome thymique et le patient atteint d’un car-cinoïde thymique ne présentèrent aucune réponse tumorale. Latoxicité était acceptable. L’utilisation d’analogues de la soma-tostatine associés à une corticothérapie orale semble donc uneoption thérapeutique des thymomes avancés réfractaires aux




traitements conventionnels. L’utilité d’une telle thérapeutiquedans le traitement des carcinomes thymiques n’est pas établie[92, 102]. La démonstration de l’existence de la cible thérapeu-tique par la positivité des masses tumorales lors d’une scintigra-phie à l’octréotide marqué parait cependant un critèred’éligibilité nécessaire à l’initiation d’un tel traitement.

Thérapeutiques ciblées

Enfin, la place des thérapeutiques ciblées mérite d’êtreévaluée dans la prise en charge des TET. Un faisceau d’argu-ments immunohistochimiques [103-107], génomiques [107]et sériques [108] indiquent un fort taux d’expression durécepteur de l’Epidermal Growth Factor (EGFR) à la surfacedes cellules tumorales de TET, notamment de stades avancés.Ces données plaident pour l’étude de thérapeutiques ciblantl’EGFR telles que l’erbitux, le gefitinib et l’erlotinib dans lecontexte des TET de stade avancé.

Conclusion

Les TET, posent de réelles difficultés de prise en chargediagnostique et thérapeutique, en raison de la diversité deleurs présentations, de la fréquence des syndromes paranéo-plasiques associés, de l’absence de consensus relatifs aux diffé-rentes classifications histologiques et anatomocliniques. Larareté de cette localisation tumorale limite la recherche pourune prise en charge optimale en rendant illusoire la réalisationde grands essais cliniques randomisés. Une proposition destratégie de prise en charge thérapeutique des TET est résu-mée dans la figure 1. Les tumeurs encapsulées, après une

recherche soigneuse de syndromes paranéoplasiques associés,relèvent d’une chirurgie radicale de type oncologique, associéeà une radiothérapie adjuvante en cas d’invasion capsulaire àl’analyse anatomopathologique de la pièce. Le traitement desTET de stade avancé doit reposer sur une concertation pluri-disciplinaire par une équipe de référence. Un traitement mul-timodal pourrait améliorer le pronostic de ces patients enaugmentant le pourcentage de résections complètes tout enoptimisant le contrôle local par une radiothérapie adjuvante.Une évaluation de cette stratégie nécessite la mise en placed’essais collaboratifs et l’adhésion des équipes pluridisciplinai-res concernées. Enfin, la chimiothérapie doit être proposéeaux malades atteints de TET métastatiques ou de TET enéchappement thérapeutique. L’apport des nouvelles thérapeu-tiques, tels les analogues de la somatostatine ou les thérapeuti-ques ciblées, nécessite d’être précisé.

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Stade I Stade II TET localementavancée

Prise en charge des tumeurs épithéliales thymiques

Chirurgie Chirurgie Résécable Non initialementrésécable

Radiothérapie

Recherche et traitement d’un syndrome paranéoplasique

Tumeur épithéliale thymique

Concertationmultidisciplinaire

ChimiothérapienéoadjuvanteNon résécable

Fig. 1.

Proposition de stratégie de prise en charge thérapeutique desTET.


W. Jacot et coll.


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Traitement des tumeurs épithéliales thymiques