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© Masson, Paris, 2005. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:621-625 621 Traitement des tumeurs stromales digestives par l’imatinib Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial VERWEIJ J, CASALI PG, ZALCBERG J, LECESNE A, REICHARDT P, BLA JY et al. Lancet 2004;364:1127-34. es tumeurs stromales digestives sont les tumeurs mésen- chymateuses les plus fréquentes du tube digestif [1]. Elles sont désormais bien caractérisées, depuis qu’ont été montrées l’expression par les cellules tumorales de la protéine c- kit et l’existence de mutations du gène c-kit [1]. Ces mutations entraînent une activation constitutionnelle de la protéine c-kit. Jusqu’à récemment, le pronostic de ces tumeurs au stade métas- tatique était catastrophique. L’efficacité de la chimiothérapie dans les tumeurs stromales digestives est très limitée, avec des taux de réponse de 0 à 10 % [2]. L’imatinib (Glivec ® ), un inhibiteur sélec- tif de protéines tyrosine-kinase (en particulier de c-kit, de c-abl, de bcr-abl, et du récepteur du PDGF), a transformé la prise en charge et le pronostic des formes avancées et métastatiques [3]. Dans une étude de phase I réalisée par l’EORTC chez 36 malades, 32 (89 %) avaient une réponse partielle ou une sta- bilisation. La dose toxique limitante était de 500 mg × 2/j et la dose maximale tolérée de 400 mg × 2/j [4]. Dans une étude de phase II randomisée américaine portant sur 147 malades qui recevaient de l’imatinib aux doses de 400 mg/j ou de 600 mg/j, une réponse partielle était observée chez 53,7 % des malades, une stabilité chez 27,9 % et une progression d’emblée chez 13,6 % des malades (4,8 % des malades n’étaient pas évalua- bles) [5]. Ces résultats spectaculaires, sans aucune mesure avec les séries historiques traitées par chimiothérapie, ont permis l’approbation très rapide du Glivec ® dans le traitement des tumeurs stromales digestives à un stade avancé, à la dose recommandée de 400 mg/j. Deux essais multicentriques de phase III ont ensuite été débutés, dont le design était assez simi- laire, mais avec un critère principal de jugement différent [6, 7]. Le but de cet essai multicentrique randomisé de phase III était de comparer chez des malades atteints de tumeurs stromales non résécables ou métastatiques l’efficacité de l’imatinib aux doses de 400 mg/j et de 800 mg/j [6]. Le critère de jugement princi- pal était la survie sans progression et les critères secondaires la survie globale, le taux de réponse objective et la toxicité. Cette étude menée par l’EORTC a inclus 946 malades (473 dans cha- que groupe). Les malades avaient une tumeur stromale expri- mant c-kit, avec une maladie mesurable ou évaluable, et un indice de performance (OMS) de 0 à 3. Les malades qui pro- gressaient à la dose de 400 mg/j pouvaient être ensuite traités à 800 mg/j. L’analyse a été réalisée en intention de traiter (2 % des malades n’étaient pas éligibles). Le recul médian au moment de l’analyse était de 760 jours. Le taux de réponse objective était similaire dans les 2 grou- pes, 50 % à la dose de 400 mg/j (dont 5 % de réponse com- plète) et 54 % à la dose de 800 mg/j (dont 6 % de réponse complète). Le délai médian pour observer la meilleure réponse objective était de 107 jours. Globalement, 85 % des malades étaient répondeurs ou stables, 11 % progressaient, et 5 % étaient non évaluables. La survie sans progression des malades traités à 400 mg/j était significativement inférieure. À la date de point (médiane de suivi : 760 jours), 58 % des malades de ce groupe avaient pro- gressé versus 50 % du groupe traité à 800 mg/j (hazard ratio 0,82 ; P = 0,026). Les données n’étaient pas matures pour une analyse définitive de la survie globale dans chaque groupe et pour estimer l’impact de l’augmentation de dose chez les mala- des progressifs à 400 mg/j. La survie globale dans le groupe des malades traités à 400 mg/j était de 85 % à 1 an et 69 % à 2 ans, et de 86 % à 1 an et 74 % à 2 ans dans le groupe des malades traités à 800 mg/j. Des effets secondaires sont survenus chez 99 % des malades. Une toxicité de grade III-IV a été rapportée chez 41 % des malades (32 % dans le groupe 400 mg/j et 50 % dans le groupe 800 mg/j ; P < 0,0001). Dans le groupe traité à 800 mg/j, plus de malades ont nécessité une réduction de dose (60 % versus 16 %). Des déviations du protocole concernant les adaptations de dose étaient relativement fréquentes (16 %), avec une ten- dance à ne pas baisser les doses par rapport aux recommanda- tions du protocole. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les œdèmes (80 %), l’asthénie (74 %), les nausées (55 %), les douleurs thoraciques d’origine pleurale (53 %), la diarrhée (52 %) et une éruption cutanée (37 %). Les cytopénies (anémie et neutropénie essentiellement) étaient le plus souvent modérées. Cette étude, ayant inclus beaucoup plus de malades que les essais thérapeutiques antérieurs, confirme tout d’abord l’effica- cité de l’imatinib dans les tumeurs stromales avancées. Environ 90 % des malades tirent bénéfice du traitement par imatinib. Le délai médian pour obtenir la meilleure réponse objective est pro- che de 4 mois. Cette étude montre que si les doses de 400 mg/j et 800 mg/j sont similaires en termes de taux de réponse et de stabilisation, la survie sans progression est significativement supérieure à la dose de 800 mg/j. Ce résultat ne permet cepen- dant pas de préconiser un traitement à 800 mg/j, en l’absence de bénéfice sur la survie globale. Les résultats à plus long terme de cette étude seront donc particulièrement intéressants. L’autre étude américaine de phase III dont le schéma était identique a inclus 746 malades. Ses résultats définitifs ne sont pas encore publiés [7]. L’objectif principal, qui était la survie glo- bale, était différent de celui de l’étude européenne. Avec un suivi médian de 15 mois, il n’existait pas de différence entre les 2 bras pour ce qui concerne le taux de réponse (environ 45 %), la survie sans progression (70 %) ou globale (85 %) à 1 an. La survie sans progression était supérieure dans le groupe 800 mg/j, mais sans que la différence soit significative (survie sans pro- gression à 2 ans : 53 % versus 50 %). Cela pourrait être lié au fait que l’effectif de cette étude était moins important que celui l’étude européenne. Le taux de réponse complète avec l’imatinib reste faible, de l’ordre de 5 %. On sait maintenant que l’arrêt du traitement après un an chez les malades répondeurs ou stabilisés est asso- cié à un risque accru de reprise évolutive [8]. Environ 10 % des malades présentent une résistance primaire, que l’imatinib soit administré à 400 ou 800 mg/j. Environ 15 % ont une résistance secondaire après un an de traitement. Les mécanismes possibles L

Traitement des tumeurs stromales digestives par l’imatinib

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© Masson, Paris, 2005. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:621-625

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Traitement des tumeurs stromales digestives par l’imatinib

Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trialVERWEIJ J, CASALI PG, ZALCBERG J, LECESNE A, REICHARDT P, BLA JY et al.Lancet 2004;364:1127-34.

es tumeurs stromales digestives sont les tumeurs mésen-chymateuses les plus fréquentes du tube digestif [1]. Ellessont désormais bien caractérisées, depuis qu’ont été

montrées l’expression par les cellules tumorales de la protéine c-kit et l’existence de mutations du gène c-kit [1]. Ces mutationsentraînent une activation constitutionnelle de la protéine c-kit.Jusqu’à récemment, le pronostic de ces tumeurs au stade métas-tatique était catastrophique. L’efficacité de la chimiothérapie dansles tumeurs stromales digestives est très limitée, avec des taux deréponse de 0 à 10 % [2]. L’imatinib (Glivec®), un inhibiteur sélec-tif de protéines tyrosine-kinase (en particulier de c-kit, de c-abl,de bcr-abl, et du récepteur du PDGF), a transformé la prise encharge et le pronostic des formes avancées et métastatiques [3].

Dans une étude de phase I réalisée par l’EORTC chez36 malades, 32 (89 %) avaient une réponse partielle ou une sta-bilisation. La dose toxique limitante était de 500 mg × 2/j et ladose maximale tolérée de 400 mg × 2/j [4]. Dans une étude dephase II randomisée américaine portant sur 147 malades quirecevaient de l’imatinib aux doses de 400 mg/j ou de 600 mg/j,une réponse partielle était observée chez 53,7 % des malades,une stabilité chez 27,9 % et une progression d’emblée chez13,6 % des malades (4,8 % des malades n’étaient pas évalua-bles) [5]. Ces résultats spectaculaires, sans aucune mesure avecles séries historiques traitées par chimiothérapie, ont permisl’approbation très rapide du Glivec® dans le traitement destumeurs stromales digestives à un stade avancé, à la doserecommandée de 400 mg/j. Deux essais multicentriques dephase III ont ensuite été débutés, dont le design était assez simi-laire, mais avec un critère principal de jugement différent [6, 7].

Le but de cet essai multicentrique randomisé de phase III étaitde comparer chez des malades atteints de tumeurs stromales nonrésécables ou métastatiques l’efficacité de l’imatinib aux dosesde 400 mg/j et de 800 mg/j [6]. Le critère de jugement princi-pal était la survie sans progression et les critères secondaires lasurvie globale, le taux de réponse objective et la toxicité. Cetteétude menée par l’EORTC a inclus 946 malades (473 dans cha-que groupe). Les malades avaient une tumeur stromale expri-mant c-kit, avec une maladie mesurable ou évaluable, et unindice de performance (OMS) de 0 à 3. Les malades qui pro-gressaient à la dose de 400 mg/j pouvaient être ensuite traités à800 mg/j. L’analyse a été réalisée en intention de traiter (2 %des malades n’étaient pas éligibles). Le recul médian au momentde l’analyse était de 760 jours.

Le taux de réponse objective était similaire dans les 2 grou-pes, 50 % à la dose de 400 mg/j (dont 5 % de réponse com-plète) et 54 % à la dose de 800 mg/j (dont 6 % de réponsecomplète). Le délai médian pour observer la meilleure réponseobjective était de 107 jours. Globalement, 85 % des malades

étaient répondeurs ou stables, 11 % progressaient, et 5 % étaientnon évaluables.

La survie sans progression des malades traités à 400 mg/jétait significativement inférieure. À la date de point (médiane desuivi : 760 jours), 58 % des malades de ce groupe avaient pro-gressé versus 50 % du groupe traité à 800 mg/j (hazard ratio0,82 ; P = 0,026). Les données n’étaient pas matures pour uneanalyse définitive de la survie globale dans chaque groupe etpour estimer l’impact de l’augmentation de dose chez les mala-des progressifs à 400 mg/j. La survie globale dans le groupedes malades traités à 400 mg/j était de 85 % à 1 an et 69 % à2 ans, et de 86 % à 1 an et 74 % à 2 ans dans le groupe desmalades traités à 800 mg/j.

Des effets secondaires sont survenus chez 99 % des malades.Une toxicité de grade III-IV a été rapportée chez 41 % desmalades (32 % dans le groupe 400 mg/j et 50 % dans le groupe800 mg/j ; P < 0,0001). Dans le groupe traité à 800 mg/j, plusde malades ont nécessité une réduction de dose (60 % versus16 %). Des déviations du protocole concernant les adaptationsde dose étaient relativement fréquentes (16 %), avec une ten-dance à ne pas baisser les doses par rapport aux recommanda-tions du protocole. Les effets secondaires les plus fréquentsétaient les œdèmes (80 %), l’asthénie (74 %), les nausées (55 %),les douleurs thoraciques d’origine pleurale (53 %), la diarrhée(52 %) et une éruption cutanée (37 %). Les cytopénies (anémie etneutropénie essentiellement) étaient le plus souvent modérées.

Cette étude, ayant inclus beaucoup plus de malades que lesessais thérapeutiques antérieurs, confirme tout d’abord l’effica-cité de l’imatinib dans les tumeurs stromales avancées. Environ90 % des malades tirent bénéfice du traitement par imatinib. Ledélai médian pour obtenir la meilleure réponse objective est pro-che de 4 mois. Cette étude montre que si les doses de 400 mg/jet 800 mg/j sont similaires en termes de taux de réponse et destabilisation, la survie sans progression est significativementsupérieure à la dose de 800 mg/j. Ce résultat ne permet cepen-dant pas de préconiser un traitement à 800 mg/j, en l’absencede bénéfice sur la survie globale. Les résultats à plus long termede cette étude seront donc particulièrement intéressants.

L’autre étude américaine de phase III dont le schéma étaitidentique a inclus 746 malades. Ses résultats définitifs ne sontpas encore publiés [7]. L’objectif principal, qui était la survie glo-bale, était différent de celui de l’étude européenne. Avec un suivimédian de 15 mois, il n’existait pas de différence entre les2 bras pour ce qui concerne le taux de réponse (environ 45 %),la survie sans progression (70 %) ou globale (85 %) à 1 an. Lasurvie sans progression était supérieure dans le groupe 800 mg/j,mais sans que la différence soit significative (survie sans pro-gression à 2 ans : 53 % versus 50 %). Cela pourrait être lié aufait que l’effectif de cette étude était moins important que celuil’étude européenne.

Le taux de réponse complète avec l’imatinib reste faible, del’ordre de 5 %. On sait maintenant que l’arrêt du traitementaprès un an chez les malades répondeurs ou stabilisés est asso-cié à un risque accru de reprise évolutive [8]. Environ 10 % desmalades présentent une résistance primaire, que l’imatinib soitadministré à 400 ou 800 mg/j. Environ 15 % ont une résistancesecondaire après un an de traitement. Les mécanismes possibles

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d’une résistance primaire ou secondaire sont multiples : acquisi-tion d’une nouvelle mutation de c- kit ou de PDGFr, amplificationgénomique de c-kit, activation d’un autre récepteur tyrosine-kinase, activation fonctionnelle de c-kit ou de PDGFr non liée àune mutation somatique [2].

La réponse tumorale était évaluée par tomodensitométrie, exa-men d’imagerie le plus couramment utilisé actuellement dans lestumeurs stromales traitées par imatinib [2]. Cependant, on sait quedans cette situation les critères OMS ou RECIST de réponse sontinadéquats. Outre la taille des lésions, la mesure de la densitétumorale (en Unités Hounsfield) dans l’évaluation de la réponsetumorale est indispensable. La survie de malades stables ou répon-deurs est identique. La tomographie par émission de positrons aufluorodéoxyglucose (FDG) a une sensibilité élevée dans la détec-tion précoce de la réponse tumorale [9], mais cet examen restecoûteux et d’accessibilité limitée. L’écho-Doppler avec injection deproduit contraste peut constituer une alternative pour une évalua-tion précoce de la réponse en cas de métastases hépatiques [10].

La tolérance de l’imatinib est dose-dépendante. Les effetssecondaires sont fréquents. Ils sont le plus souvent d’intensitémodérée et régressent au cours du traitement. Les effets secon-daires de grade III-IV, observés chez 41 % des malades, étaientplus fréquents que dans les essais précédents, mais il est intéres-sant de noter qu’environ deux tiers des malades n’ont pas néces-sité d’adaptation de posologie. Malgré la fréquence élevée deréductions de dose dans le groupe traité par 800 mg/j, cesmalades ont néanmoins reçu en moyenne une dose de traitementplus élevée. Dans les 2 bras, moins d’un cinquième des maladesa reçu une dose de 300 mg/j, et globalement moins de 5 % unedose de 200 mg/j. Certaines toxicités peuvent justifier d’unediminution de la dose ou d’une interruption de traitement. Ils’agit de toxicités non hématologiques de grade 2-4 ou bien detoxicités hématologiques de grade 3 et 4 sur les polynucléairesneutrophiles ou les plaquettes. En cas d’anémie, un traitementpar érythropoïétine peut être discuté. Après interruption ou dimi-nution de la dose d’imatinib, il semble souhaitable de tenter derevenir à la dose de 400 mg/j. Finalement, moins de 5 % desmalades doivent arrêter le traitement pour intolérance [7].

En conclusion, l’efficacité de l’imatinib dans les tumeurs stro-males digestives à un stade avancé ou métastatique est confir-mée. Elle est similaire aux doses de 400 mg/j et 800 mg/j quantau taux de contrôle de la maladie (réponses et stabilisations). Sila survie sans progression est significativement supérieure à ladose de 800 mg/, la dose quotidienne de 400 mg/j qui est

recommandée dans l’AMM reste la dose standard. En effet, lesdeux grandes études de phase III n’ont pour l’heure pas montréde bénéfice de survie globale avec la dose supérieure. Les résul-tats de ces études sur la survie globale à plus long terme pour-raient peut être faire modifier cette posologie à l’avenir.

Bruno LANDIHôpital Européen Georges Pompidou, Paris.

RÉFÉRENCES

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Prophylaxie pré-primaire et hypertension portale : vers une prévention universelle de l’hypertension portale ?

A placebo-controlled clinical trial of nadolol in the prophylaxis of growth of small esophageal varices in cirrhosisMERKEL C, MARIN R, ANGELI P, ZANELLA P, FELDER M, BERNADINELLO E,et al.Gastroenterology 2004;127:476-84.

hypertension portale (HTP) est responsable chezl’homme de l’apparition d’une circulation veineusecollatérale essentiellement porto-cave supérieure avec

développement de varices œsophagiennes et gastriques. Malgré

la publication d’un certain nombre d’études, l’histoire naturelledes varices œsophagiennes est assez mal connue. Il est actuelle-ment admis que 60 à 90 % des malades atteints d’une cirrhoseauront des varices œsophagiennes. Celles-ci sont présentes chezenviron 60 % des malades lors du diagnostic de l’hépatopathie.Le risque d’hémorragie par rupture est majeur dans les 2 ans quisuivent leur diagnostic [1]. Ceci concerne notamment les mala-des qui avaient des varices œsophagiennes à haut risque (stade≥ 2), et/ou avec des hépatopathies évolutives. L’incidence desvarices œsophagiennes seraient d’environ de 10 % par an, etleur taux de croissance apparaît assez variable selon les étudespubliées. La majorité des données reposent sur des études relati-vement anciennes et concernent essentiellement des hépatopa-thies non virales [1-8].

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