© Masson, Paris, 2004. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:893-901

893

MISE AU POINT

Traitement des tumeurs stromales digestives

Bruno LANDI (1), Thierry LECOMTE (1), Anne BERGER (2), Christophe CELLIER (1)

(1) Service Hépato-gastroentérologie, (2) Service de chirurgie digestive, Hôpital Européen Georges Pompidou, 20 rue Leblanc, 75015 Paris.

TABLE DES MATIÈRESTRAITEMENT CHIRURGICAL

• Principes• Tumeurs non métastatiques

- Tumeurs localisées- Tumeurs localement avancées- Résultats de la chirurgie

• Tumeurs métastatiques- Exérèse de la tumeur primitive- Résection de métastases hépatiques- Péritonectomies. Chimiothérapie intrapéritonéale

CHIMIOTHÉRAPIE. RADIOTHÉRAPIE• Traitement adjuvant• Traitement des formes avancées ou métastatiques

- Chimiothérapie systémique- Chimioembolisation intra-artérielle hépatique- Radiothérapie

IMATINIB (GLIVEC®)• Bases moléculaires. Pharmacologie• Résultats• Tolérance• Evaluation de la réponse tumorale• Facteurs prédictifs d’efficacité. Résistance au traitement.• Questions non résolues

AUTRES TRAITEMENTSCONCLUSION

CONTENTS

SURGERY• Principles• Non metastatic tumors

- Localized tumors- Locally-advanced tumors- Prognosis

• Metastatic tumors- Resection of primary tumor- Resection of liver metastases- Cytoreductive surgery of peritoneal carcinomatosis. Intra-

peritoneal chemotherapyCHEMOTHERAPY. RADIOTHERAPY

• Adjuvant setting• Advanced tumors

- Systemic chemotherapy- Hepatic arterial chemoembolization- Radiotherapy

Imatinib (Glivec®)• Molecular basis. Pharmacology• Results• Side-effects• Evaluation of response• Predictive factors of efficacy. Resistance to imatinib• Unresolved questions

OTHER TREATMENTSCONCLUSION

es tumeurs stromales digestives sont les tumeurs mésen-chymateuses les plus fréquentes du tube digestif [1-3].Dans une étude récente de population, leur incidence

annuelle était estimée à 20 cas par million d’habitants [4]. Ellesse développent dans la majorité des cas à partir de l’estomac etde l’intestin grêle (Tableau I). D’individualisation récente, ellessont maintenant bien caractérisées grâce aux progrès de l’immu-nohistochimie et de la biologie moléculaire (mutation du gène c-kit et expression par les cellules tumorales de la protéine c-kit) [5-7]. La protéine c-kit est un récepteur trans-membranaire ayantune activité tyrosine-kinase, dont le ligand est un facteur decroissance. Dans les cellules exprimant le gène c-kit, l’activationde la protéine est responsable de la stimulation par phospho-rylation d’un grand nombre d’effecteurs intracellulaires impli-qués dans la prolifération cellulaire. Les mutations du gène c-kitmises en évidence dans les tumeurs stromales entraînent uneactivation constitutionnelle de la protéine c-kit. Les cellules de

Cajal, cellules pace-maker de la paroi digestive, ou l’un de leursprécurseurs, seraient à l’origine des tumeurs stromales.

L’aspect histologique des tumeurs stromales digestives estsouvent très évocateur. Le diagnostic est confirmé par l’immuno-marquage CD34 et CD117 (protéine c-kit) [8-10]. Elles ont la

Clinical management of gastrointestinal stromal tumorsBruno LANDI, Thierry LECOMTE, Anne BERGER, Christophe CELLIER

(Gastroenterol Clin Biol 2004;28:893-901)

Tirés à part : B. LANDI, , à l’adresse ci-dessus.E-mail : bruno.landi@hop.egp.ap-hop-paris.fr

Tableau I. – Localisation digestive primitive des tumeurs stromales [21].

Primary localization of gastrointestinal stromal tumors [21].

Estomac 60-70 %

Intestin grêle 25-30 %

Rectum 5 %

Duodénum 5 %

Epiploon, mésentère < 5 %

Œsophage 1-3 %

Côlon 1 %

L

B. Landi et al.

894

particularité d’avoir un potentiel de récidive souvent difficile àdéterminer [8, 11-13]. En cas de récidive, de tumeur inextirpa-ble ou métastatique, le pronostic était jusqu’à présent très défa-vorable. Le traitement de ces tumeurs est particulièrementd’actualité depuis la découverte d’une molécule efficace, l’imati-nib (Glivec®), qui est un inhibiteur de tyrosine-kinase. Ce traite-ment « ciblé » a transformé la prise en charge et le pronostic desformes avancées et métastatiques [14, 15].

Traitement chirurgical

Principes de la chirurgie

La résection chirurgicale complète (résection R0) est le seultraitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digesti-ves [16-18]. Pour prévenir toute dissémination péritonéale, il estessentiel d’éviter une perforation peropératoire [18]. Il n’existepas de consensus sur les marges optimales de résection. Unemarge de 1 à 2 cm est considérée comme raisonnable [16, 17].Il n’est pas démontré que des marges plus importantes apportentun bénéfice supplémentaire [16]. Le curage ganglionnaire n’estpas systématique, car les métastases ganglionnaires sont rares(moins de 10 %) et le risque de récidive ganglionnaire limité(moins de 5 %) [16].

La résection complète des lésions n’est pas toujours possibledu fait de l’extension loco-régionale ou métastatique. L’efficacitéde l’imatinib dans les tumeurs stromales localement avancées oumétastatiques est maintenant bien établie mais son bénéfice entraitement adjuvant ou néo-adjuvant à la chirurgie est en coursd’évaluation.

Tumeurs non métastatiques

TUMEURS LOCALISÉES

Le geste chirurgical dépend du siège de la tumeur. Pour unetumeur gastrique, de siège antral, ou fundique, une gastrecto-mie atypique « à la demande » sans interruption de la conti-nuité digestive est indiquée avec une marge de sécurité. Larésection sous cœlioscopie est une option possible qui reste àvalider [19, 20]. Cependant, la base d’implantation de latumeur peut être difficile à localiser lorsqu’elle est postérieure ous’il n’existe pas de développement exo-gastrique. Dans ces casdifficiles, la réalisation d’une endoscopie peropératoire peutguider la résection chirurgicale. L’énucléation est à proscrire carelle ne permet d’avoir ni une exérèse trans-murale ni une marge

de sécurité. Même en cas de volumineuse tumeur, une gastrecto-mie partielle est préférable si elle est techniquement possible. Eneffet, la gastrectomie totale n’apporte pas de bénéfice carcino-logique supplémentaire [18]. Les tumeurs de siège péricardialou pré-pylorique imposent une gastrectomie réglée. Pour lestumeurs péricardiales, après œso-gastrectomie polaire supé-rieure, la continuité sera rétablie par une anastomose œso-gas-trique type Lewis Santi. Pour les tumeurs de siège pré-pylorique,après antrectomie, la continuité sera rétablie par une anasto-mose gastro-jéjunale type Finsterer.

Pour les tumeurs du grêle, une résection plus ou moins éten-due de grêle avec un rétablissement immédiat de la continuité estréalisée. Les tumeurs stromales de l’œsophage sont rares (1 à3 %), souvent volumineuses et à potentiel de malignité élevé [21].Contrairement aux léiomyomes, l’exérèse ne peut être réaliséepar énucléation sous thoracoscopie. Une œsophagectomie doitêtre discutée.

TUMEURS LOCALEMENT AVANCÉES

Les tumeurs localement évoluées correspondent souvent à destumeurs de plus de 10 cm de diamètre, et qui sont étendues àd’autres organes de voisinage dans plus de la moitié des cas[22]. Le caractère complet de la chirurgie n’est possible que si onréalise l’exérèse d’un ou plusieurs viscères adjacents envahis. Cesexérèses larges parfois mutilantes ne sont licites que si l’exérèseest complète [16-18]. Cette attitude agressive est à moduler enfonction des organes concernés et du terrain. Cette approche« classique » est actuellement remise en question depuis l’intro-duction de l’imatinib. L’alternative d’un traitement néo-adjuvantest en cours d’évaluation. Il pourrait permettre de limiter le gestechirurgical initial et d’augmenter secondairement les chances derésection complète. Cependant, le risque d’hémorragie ou de per-foration de la tumeur primitive sous imatinib reste à préciser [14].

RÉSULTATS DE LA CHIRURGIE

Environ 80 % des malades sans métastase peuvent bénéficierd’une exérèse complète initiale [16, 23-26]. La majorité des réci-dives postopératoires surviennent dans les 5 ans [14]. Le risqueest maximal dans les 2 premières années, mais des rechutes tar-dives, plus de 10 ans près la résection, ont été rapportées [11].Le risque de récidive est principalement corrélé à 2 paramètres :la taille et l’index mitotique des tumeurs (Tableaux II et III) [8, 11].Les autres facteurs de risque de récidive sont le siège de latumeur, les tumeurs du grêle ayant un potentiel de récidive plusimportant que les tumeurs gastriques, et l’existence d’une perfo-

Tableau II. – Évaluation par un comité d’experts du risque évolutif après exérèse d’une tumeur stromaledigestive en fonction de la taille et de l’index mitotique [8].

Evaluation of the risk of aggressive infiltration of gastrointestinal stromal tumors in relationto size and mitosis index [8].

Diamètre maximal Index mitotique

Très faible risque < 2 cm < 5/50 CFG

Faible risque 2-5 cm < 5/50 CFG

Risque intermédiaire < 5 cm 6-10/50 CFG

5-10 cm < 5/50 CFG

Risque élevé > 5 cm > 5/50 CFG

> 10 cm « Quel qu’il soit »

« Quel qu’il soit » > 10/50 CFG

CFG : champs à fort grossissement.

Traitement des tumeurs stromales

895

ration tumorale pré ou peropératoire. Celle-ci, spontanée ou liéeaux manipulations opératoires, entraîne une dissémination péri-tonéale. Les récidives sont principalement intra-abdominales,péritonéales et hépatiques [3]. Les rechutes ganglionnaires, pul-monaires ou osseuses sont rares (environ 5 %).

Dans la série d’un centre anticancéreux, 80 malades sur 200(40 %) avaient bénéficié d’une résection complète. Avec un délaimédian de suivi de 2 ans, une récidive était observée chez 40 %des malades (32 sur 80). La récidive était hépatique chez envi-ron 2/3 des malades et péritonéale chez environ la moitié. Lataille de la tumeur était un facteur pronostique indépendant. Lasurvie à 5 ans était d’environ 20 % pour les tumeurs de plus de10 cm de diamètre, 40 % pour les tumeurs de 5 à 10 cm de dia-mètre, et 60 % pour les tumeurs de moins de 5 cm de diamètre.La survie spécifique à 5 ans était de 54 % [25]. Dans une autresérie, 60 % des malades présentaient une récidive dans les 2 ansaprès exérèse initiale [23]. Globalement, la survie à 5 ans variede 28 % à 60 % dans la littérature [14]. Ces données concernantdes tumeurs relativement rares doivent être prises avec précau-tion. D’une part, ce sont surtout celles de centres de référencesusceptibles de sélectionner les malades ayant des tumeurs plusévoluées. D’autre part, dans certaines séries, les malades ayantune première résection ou une chirurgie de récidive, de moinsbon pronostic, sont regroupés. En effet, la survie médiane aprèsrésection d’une récidive n’est que de 15 mois [27].

Tumeurs métastatiques

Les métastases sont principalement intra-abdominales, périto-néales et hépatiques [3]. Le bénéfice de l’exérèse complète denodules de carcinose péritonéale ou de métastases hépatiquesn’a pas été clairement établi, même si elle a permis chez desmalades très sélectionnés d’améliorer la survie. [14]. L’imatinibest désormais le traitement de référence de ces malades [14, 15].Les indications d’exérèse de lésions résiduelles après traitementpar imatinib sont à définir.

EXÉRÈSE DE LA TUMEUR PRIMITIVE

L’exérèse de la tumeur primitive n’était pas recommandée encas de tumeur métastatique sauf si elle était associée à de signescliniques de gravité (occlusion, hémorragie). Depuis l’utilisationde l’imatinib, des complications (perforations et hémorragies)ont été observées chez des malades dont l’exérèse de la tumeurprimitive n’avait pas été effectuée [14]. Ce risque est inférieur à5 %, mais des cas mortels de ruptures hémorragiques de volumi-neuses masses liquéfiées ont été rapportés [28]. Les nodules decarcinose et les métastases hépatiques semblent moins exposer àce type de complication. De ce fait, l’exérèse de la tumeur primi-

tive en cas de tumeur stromale digestive associée de manièresynchrone à une carcinose péritonéale et/ou à des métastaseshépatiques est préconisée par les centres experts avant d’intro-duire l’imatinib. Cette recommandation doit bien évidemmentêtre modulée selon le terrain et l’importance du geste chirurgical.

RÉSECTION DE MÉTASTASES HÉPATIQUES

La résection de métastases hépatiques est rarement discutéedu fait de leur caractère diffus ou de lésions extra-hépatiquesassociées. Néanmoins, dans une série de 131 malades atteintsde métastases hépatiques de tumeurs stromales ou de léiomyo-sarcomes, trente-quatre ont bénéficié d’une résection macrosco-piquement complète [29]. Le taux de survie à 3 ans était de58 %. Un délai supérieur à 2 ans entre la résection de la tumeurprimitive et l’apparition des métastases hépatiques était un fac-teur associé à une meilleure survie. Après un traitement médicalde première intention par imatinib, l’intérêt de la résectionsecondaire de métastases hépatiques reste à évaluer.

PÉRITONECTOMIES, CHIMIOTHÉRAPIE INTRAPÉRITONÉALE

Les récidives sont constantes après exérèse des nodules decarcinose péritonéale [16]. La chimiothérapie intra-péritonéale aété étudiée dans quelques séries, dont les résultats divergent,chez des malades ayant une récidive péritonéale d’un sarcome.Sugarbaker et son équipe ont évalué chez 43 malades un traite-ment combinant une chirurgie de cytoréduction péritonéale sui-vie d’une chimiothérapie intra-péritonéale à base de cisplatine etd’une chimiothérapie systémique par doxorubicine [30]. Le tauxde survie à 5 ans était de 12 %. Une autre série a évalué lesrésultats d’un traitement chirurgical de cytoréduction péritonéalesuivi d’une chimiothérapie intra-péritonéale par mitoxantronechez 54 malades présentant une récidive péritonéale d’un sar-come [31]. La tumeur primitive était une tumeur stromale diges-tive maligne chez 33 des malades inclus. La maladie étaitlocalisée uniquement au péritoine chez 35 malades, et 19 mala-des avaient aussi des métastases hépatiques. Après un suivimédian de 37 mois, le taux actuariel de survie à 5 ans des mala-des ayant une maladie localisée au péritoine était de 46 % con-tre 5 % dans le sous groupe de malades avec métastaseshépatiques. Cette même équipe a comparé ce sous groupe de33 malades à un groupe de 13 malades simplement opérésd’une récidive péritonéale d’une tumeur stromale digestive mali-gne [32]. Les taux de récidive péritonéale étaient respectivementde 39 % et 92 %. Ces résultats n’ont pas été confirmés dans uneétude randomisée monocentrique comparant chimiothérapieintra-péritonéale ou non après exérèse complète d’une carcinosepéritonéale de sarcome, dans laquelle les médianes de survie

Tableau III. – Évaluation histologique du potentiel de malignité d’une tumeur stromale digestive [11].

Evaluation of the histological risk of malignancy in GIST [11].

Probablement bénigne Tumeur gastrique Diamètre maximal < 5 cm etIndex mitotique < 5/50 CFG

Tumeur intestinale Diamètre maximal < 2 cm etIndex mitotique < 5/50 CFG

Maligne Tumeur gastrique Diamètre maximal > 10 cm ouIndex mitotique > 5/50 CFG

Tumeur intestinale Diamètre maximal > 5 cm ouIndex mitotique > 5/50 CFG

Potentiel incertain Tumeur gastrique Diamètre maximal 5-10 cm etIndex mitotique < 5/50 CFG

Tumeur intestinale Diamètre maximal 2-5 cm etIndex mitotique < 5/50 CFG

B. Landi et al.

896

sans récidive et de survie globale étaient similaires [33].L’intérêt de la résection de la carcinose péritonéale avec chimio-thérapie intra-péritonéale n’est donc pas démontré dans lestumeurs stromales digestives. Ce traitement ne doit être discutéque dans des centres spécialisés chez des malades résistants àl’imatinib [16].

L’intérêt d’une photothérapie dynamique intrapéritonéaleaprès une chirurgie de cytoréduction péritonéale de tumeur mali-gne localisée au péritoine a été évalué dans deux études de pha-ses II [34, 35]. Seulement 11 malades avaient une tumeurstromale maligne ou un léiomyosarcome. Les premiers résultatsde ces études montrent un effet modeste de ce traitement sur lecontrôle local de la maladie.

Chimiothérapie et radiothérapie

Traitement adjuvant

La radiothérapie a été peu évaluée dans les tumeurs stroma-les, du fait d’un volume tumoral souvent important et de la locali-sation au contact d’organes qui ne tolèrent que de faibles dosesd’irradiation. Elle a été utilisée en adjuvant dans de petites sériesde malades qui avaient des facteurs de mauvais pronostic (enva-hissement local, marges envahies, rupture tumorale), sans queson intérêt puisse être démontré [16]. Du fait de la faible effica-cité de la chimiothérapie en situation palliative, il n’existe pasd’argument justifiant son utilisation en adjuvant après résectiond’une tumeur stromale digestive [16].

L’imatinib est désormais testé en situation adjuvante aprèsexérèse d’une tumeur stromale localisée [36]. Les modalités desessais ont fait l’objet de discussions, en particulier sur les tumeursà inclure selon le risque de récidive [8, 11] et sur la durée dutraitement. Une étude américaine est activée, comparant imati-nib versus placebo pendant 2 ans dans le bras témoin, chez desmalades ayant une tumeur à haut risque de récidive. Une étudeeuropéenne de l’EORTC doit débuter prochainement permettantprobablement aussi l’inclusion de malades ayant un risque inter-médiaire de rechute.

Traitements des formes avancées ou métastatiques

CHIMIOTHÉRAPIE SYSTÉMIQUE

L’efficacité de la chimiothérapie dans les tumeurs stromalesest faible, avec des taux de réponse de 0 à 10 % [14-16]. Lesdonnées de la littérature sont assez limitées. La plupart des étu-des sont rétrospectives, non comparatives ou comportent de fai-bles effectifs. De plus la distinction entre tumeurs stromales etsarcomes intra-abdominaux n’a souvent pas été prise encompte. Les taux de réponses sont donc surtout des estimationsen considérant que la majorité des léiomyosarcomes étaient enfait des tumeurs stromales.

Les protocoles de chimiothérapie systémique évalués ont étéceux utilisés dans les sarcomes des tissus mous. Les 3 agents lesplus utilisés seuls ou en association dans les sarcomes digestifssont la doxorubicine, l’ifosfamide et la dacarbazine [37-43]. Lestaux de réponse rapportés dans les études rétrospectives avec lesanthracyclines seules ou en association sont inférieurs à 10 %.Ce résultat est comparable au taux de 7 % de réponse objectivedans une étude prospective associant doxorubicine et dacarba-zine chez des malades traités pour un sarcome digestif. L’ifosfa-mide seul ou associé à l’étoposide ou à la doxorubicine n’aaucune efficacité dans les sarcomes digestifs.

Quelques études plus récentes ont distingué tumeurs stroma-les digestives et léiomyosarcomes (essentiellement non digestifs).

Dans une étude de phase II ayant évalué l’association doxorubi-cine, dacarbazine, mitomycine C et cisplatine, le taux deréponse était de 4,8 % (1/21) pour les tumeurs stromales digesti-ves contre 61 % (12/18) pour les léiomyosarcomes surtout uté-rins [44]. Cette chimiorésistance a été retrouvée dans une sérierétrospective récente de 40 malades atteints de tumeur stromaledigestive maligne où le taux de réponse objective était de 10 %(2 réponses avec la doxorubicine, 1 réponse avec la gemcita-bine et une réponse avec une molécule en expérimentation) [45].Aucune réponse objective n’a été observée dans une autre étudede phase II ayant évalué la gemcitabine chez 17 maladesatteints d’une tumeur stromale digestive maligne [46]. Il en est demême dans une étude récente réalisée chez 20 malades traitéspar ecteinascidin 743 [47]. Compte tenu de ces données, iln’existait aucun standard de chimiothérapie palliative destumeurs stromales digestives avant l’introduction de l’imatinib.

La chimiorésistance des tumeurs stromales digestives mali-gnes pourrait s’expliquer par une forte expression des protéinesde résistance aux anti-cancéreux. Une étude a montré quel’expression de la glycoprotéine-P et de la protéine de résistancemultidrogue-1 était supérieure à celle observée dans les léiomyo-sarcomes [48]. L’activation de kit pourrait aussi y contribuernotamment via un signal anti-apoptotique accru [16].

CHIMIOEMBOLISATION INTRA-ARTÉRIELLE HÉPATIQUE

L’efficacité de la chimioembolisation intra-artérielle hépati-que est mal évaluée dans les métastases hépatiques de tumeursstromales. Elle a été étudiée dans deux essais de phase II ayantinclus de faibles effectifs de malades atteints de métastases hépa-tiques isolées et non résécables. La première, réalisée chez14 malades atteints de sarcome digestif, associait des particulesd’éponges de polyvinyl mélangées à du cisplatine, suivies de vin-blastine. Le taux de réponse objective était de 70 % (après enmoyenne 2 séances) et la médiane de survie de 18 mois [49]. Laseconde plus récente utilisant l’association cisplatine, doxorubi-cine et mitomycine C ne confirme pas ces résultats en terme deréponse tumorale chez 16 malades dont 11 avaient une tumeurstromale. Le taux de réponse objective était de 13 %, et lamédiane de survie de 20 mois [50].

RADIOTHÉRAPIE

Elle n’a été utilisée que ponctuellement à visée symptomati-que dans des cas de tumeurs fixées, responsables de douleurs ouhémorragiques. Les données limitées dont on dispose suggèrentque la radiothérapie est inefficace à visée palliative [16].

Imatinib (Glivec®)

Bases moléculaires. Pharmacologie

L’imatinib (sous forme de mesilate, anciennement STI 571) estun inhibiteur sélectif de protéines tyrosine kinases, en particulierde c-kit, de c-abl, de bcr-abl et du récepteur du PDGF, au niveaude leur site de fixation de l’ATP [15, 51]. Ceci a conduit à l’utili-ser tout d’abord dans le traitement de la leucémie myéloïde chro-nique avec des taux de réponses élevés [52]. La justification del’utilisation de l’imatinib dans les tumeurs stromales digestives estliée à son action inhibitrice de la protéine c-kit activée indépen-damment de son ligand [51].

Glivec® est administré par voie orale (biodisponibilité de96 %) en une prise quotidienne du fait d’une demi-vie longue(18 heures). Les gélules sont dosées à 100 mg. Son métabolismeest hépatique et son élimination essentiellement biliaire. La bio-transformation hépatique expose à un risque d’interactions avec

Traitement des tumeurs stromales

897

les autres médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP3A4 ducytochrome P450 [14]. En particulier, l’administration concomi-tante de paracétamol ou de warfarine est déconseillée.

Résultats

Le premier cas rapporté d’efficacité de l’imatinib sur unetumeur stromale digestive est celui d’une femme de 50 ansatteinte d’une tumeur gastrique métastatique, multiopérée, etrésistante à plusieurs lignes de chimiothérapie [53]. Après deuxsemaines de traitement par imatinib à la dose de 400 mg/j(dose préconisée dans la leucémie myéloïde chronique), la tailledes métastases hépatiques avait diminué de moitié. La maladeétait toujours en réponse partielle et sous traitement avec un reculde 2 ans.

Une étude de phase I a été réalisée par l’EORTC, chez36 malades atteints de tumeur stromale digestive en progressionclinique et chez 4 malades ayant un autre sarcome n’exprimantpas la protéine c-kit [54]. Trente malades avaient des métastaseshépatiques, une chimiothérapie préalable avait été administréechez 24 malades, et une radiothérapie chez quatre. Quatrepaliers de dose d’imatinib ont été évalués (400 mg x 1/j ;300 mg x 2/j ; 400 mg x 2/j, 500 mg x 2/j). Trente-deux mala-des (89 %) atteints de tumeur stromale ont eu une réponse par-tielle ou une stabilisation, alors que 3 des 4 malades ayant unautre sarcome ont progressé sous traitement. La dose toxiquelimitante était de 500 mg x 2/j et la dose maximale tolérée de400 mg x 2/j.

Une étude de phase II multicentrique randomisée américainea été réalisée chez des malades atteints de tumeurs stromalesnon résécables ou métastatiques avec au moins une lésion mesu-rable [55]. Elle a évalué la tolérance et l’efficacité de l’imatinib,administré aux doses de 400 mg/j ou de 600 mg/j. En cas deprogression à la dose de 400 mg/j, les malades recevaient600 mg/j. Cent quarante-sept malades ont été inclus. Les mala-des avaient été préalablement opérés dans 98 % des cas, traitéspar chimiothérapie dans 51 % des cas et par radiothérapie dans15 % des cas. Une réponse partielle a été observée chez 53,7 %des malades, une stabilité chez 27,9 % et une progressiond’emblée chez 13,6 % des malades (4,8 % des maladesn’étaient pas évaluables) (Tableau IV). Le pourcentage de dimi-nution de la masse tumorale était estimé entre 50 % et 96 % chezles répondeurs. Les taux et les durées de réponse n’étaient passignificativement différents dans les 2 groupes de traitement. Letemps médian pour obtenir une réponse était de 13 semaines.Avec une médiane de suivi de 288 jours, 120 malades (81,6 %)étaient encore sous traitement. Neuf malades ayant progressé àla dose de 400 mg/j ont reçu la dose de 600 mg/j entraînantune seule réponse et 2 stabilisations. Ces résultats spectaculairesont permis l’approbation de Glivec® dans les tumeurs stromalesaux États-Unis, et plus récemment (2002) en France.

L’efficacité de l’imatinib est confirmée par 2 essais multicen-triques randomisés de phase III récents, dont le but était de com-parer l’efficacité à 400 mg/j et à 800 mg/j. Ces études ontinclus plus de 1 700 malades, dont 946 dans une étude euro-péenne de l’EORTC [56, 57]. Les malades progressifs à400 mg/j pouvaient ensuite être traités à 800 mg/j. Seuls lesrésultats préliminaires ont été communiqués au congrès améri-cain d’oncologie de 2003. Dans une analyse intermédiaire del’étude de l’EORTC, le taux de réponse objective était de 50,3 %à la dose de 400 mg/j versus 51,1 % à la dose de 800 mg/j. Lasurvie sans progression des malades traités à 400 mg était signi-ficativement inférieure (P = 0,012). Les données ne sont cepen-dant pas matures pour la survie globale dans chaque groupe, etpour estimer l’impact de l’augmentation de dose chez les mala-des progressifs à 400 mg/j. Globalement, la survie à 1 an étaitde 90 % et la survie sans progression d’environ 70 % à 1 an. Leseffets secondaires étaient moindres à 400 mg/j, mais sans diffé-rence significative entre les deux groupes. L’étude américainemulticentrique a inclus 746 malades, mais les données disponi-bles sont plus limitées. Avec un suivi médian de 15 mois, iln’existait pas de différence entre les 2 bras pour ce qui concernele taux de réponse (environ 45 %), la survie sans progression(70 %) ou globale (85 %) à 1 an. La médiane de survie sans pro-gression n’a pas encore été atteinte dans cette étude. Actuelle-ment, la dose quotidienne de 400 mg, qui est celle de l’AMM,reste la dose standard. Globalement, environ 90 % des maladestirent bénéfice du traitement par imatinib et 70 % des maladessont toujours sous traitement à un an dans les différentes études[58]. Le traitement est actuellement administré jusqu’à progres-sion ou toxicité limitante. Un essai français en cours comparetraitement continu versus traitement séquentiel (suspension dutraitement au bout d’un an).

Tolérance

Des effets secondaires surviennent chez la majorité desmalades, mais le plus souvent d’intensité modérée et régressantau cours du traitement [51, 55]. La tolérance de l’imatinib estdose-dépendante. Les trois effets secondaires les plus fréquentssont les œdèmes, l’asthénie, et les troubles digestifs. Un œdèmepéri-orbitaire et/ou des membres inférieurs survient chez envi-ron trois-quarts des malades. Un traitement diurétique peut êtrenécessaire. Des nausées ont été observées chez plus de la moi-tié des malades, parfois associées à des vomissements, desdouleurs abdominales ou un syndrome dyspeptique. Une diar-rhée survient chez environ 40 % des malades. Une éruptioncutanée a été observée chez environ un tiers des malades,cédant généralement sous anti-histaminiques ou dermo-corti-coïdes. Parmi les autres effets secondaires fréquents, on peutciter les crampes musculaires, les arthralgies et les céphalées.Les cytopénies sont le plus souvent modérées. Elles sont plusmarquées lors de l’utilisation de l’imatinib dans la leucémiemyéloïde chronique. Des toxicités plus sévères de grade III-IV

Tableau IV. – Taux de réponse au GLIVEC® dans les tumeurs stromales avancées : résultats de l’essaiaméricain de phase II [55].

Response rates to GLEEVEC® in advanced gastrointestinal stromal tumors: results of theAmerican phase II study [55].

Meilleure réponse 400 mg(N = 73)

600 mg(N = 74)

Toute dose(N = 147)

Réponse partielle 36 (49,3 %) 43 (58,1 %) 79 (53,7 %)

Stabilité 23 (31,5 %) 18 (24,3 %) 41 (27,9 %)

Progression 12 (16,4 %) 8 (10,8 %) 20 (13,6 %)

Non évaluable 2 (2,7 %) 5 (6,8 %) 7 (4,8 %)

B. Landi et al.

898

sont survenues chez 21 % des malades de l’étude de phase IIaméricaine : anémie (2 %), neutropénie (4,8 %), toxicité hépati-que (1,4 %), surcharge hydro-sodée majeure (2,1 %), et surtouthémorragie digestive souvent d’origine tumorale (5,4 %). Géné-ralement, après interruption du traitement, une reprise est possi-ble à une dose diminuée (300 mg). L’imatinib n’a dû êtreinterrompu que chez environ 5 % des malades du fait des effetssecondaires. Aucun cas d’hyperuricémie ou de syndrome delyse tumorale n’a été rapporté.

Évaluation de la réponse tumorale

La tomodensitométrie est un examen sensible pour évaluer laréponse tumorale. Si des réponses rapides sont possibles, ledélai médian pour observer une réponse objective est de 4 mois.Des réponses tardives (après 6 mois) ne sont pas rares [56]. Letaux de réponse objective est d’environ 50 %, mais le taux deréponse complète n’est que de 5 %. Trente à 35 % des maladessont stables [56, 57]. La survie sans progression de ces maladesest similaire à celle des répondeurs. Les lésions hépatiques pren-nent souvent un aspect pseudo-kystique sous traitement. Ellespeuvent donc sembler mieux visibles lors d’une tomodensitomé-trie ou d’une IRM de contrôle, voire pour certaines lésions depetite taille « apparaître ». Cette particularité doit être connue, etne pas être confondue avec une progression de la maladie.

Il a été montré que la tomographie par émission de positonsétait une méthode sensible et plus précoce pour prédire la

réponse au traitement par imatinib. Chez tous les maladesrépondeurs, la captation du glucose marqué était nettementdiminuée dès 24 heures après une prise unique d’imatinib, con-trairement aux malades progressifs [58]. La tomographie parémission de positons est souvent presque normale ou montre desanomalies minimes dans les 3 à 6 semaines après le début dutraitement chez environ 80 % des malades [59]. L’améliorationest corrélée à la survie sans progression [60]. Actuellement, ellesurtout utilisée dans les cas difficiles où il existe un doute entrelésion active et cicatricielle. Sa place en pratique mérite à l’ave-nir d’être précisée. L’écho-doppler pourrait être une alternativequi est en cours d’évaluation.

Facteurs prédictifs d’efficacité. Résistance au traitement

Il existe une relation entre le type de mutation observée sur legène kit et la réponse au traitement. Dans l’essai américain dephase II, 83 % de réponses ont été observées chez les 70 % desmalades ayant une mutation sur l’exon 11, seulement 46 % chezles 17 % de malades ayant une mutation sur l’exon 9 et 8 % chezles 13 % des malades chez qui aucune mutation du gène n’a étédétectée [61]. Le statut mutationnel influence aussi la survie sansprogression des malades, significativement plus longue chez lesmalades présentant une mutation sur l’exon 11 du gène kit quechez ceux présentant une mutation sur l’exon 9 ou aucune muta-tion identifiée [61]. Néanmoins, même au sein du site le plus fré-

Tableau V. – Principaux essais thérapeutiques dans les tumeurs stromales digestives avec l’imatinib en cours d’inclusions ou d’activation *.

Main ongoing or planned clinical trials with imatinib in gastrointestinal stromal tumors.

Groupe Type d’essai Commentaires

CALGB Étude génétique de prédiction de la réponse à l’imatinib

ACOSOG Imatinib adjuvant versus placebo après résection Tumeurs de 3 cm ou plusRésection R0 ou R1Traitement de 1 an

EORTC Imatinib adjuvant versus chirurgie seule après résection Traitement de 2 ans

RTOG Imatinib néo-adjuvant et adjuvant postopératoire phase II (63 malades prévus)

Groupe Sarcomes Français Tumeurs stromales avancées : arrêt de l’imatinib après 1 an versus poursuite Exérèse des lésions résiduelles si résection complète possible

* pour plus d’informations se connecter au site : www.nci.nih.gov.

Tableau VI. – Stratégie thérapeutique actuelle schématique des tumeurs stromales digestives.

Summary of therapeutic strategy in gastrointestinal stromal tumors.

Traitements recommandés Traitements en évaluation

Tumeur localisée Exérèse chirurgicale R0 Glivec® adjuvant

Tumeur localement avancée Exérèse chirurgicale Glivec® adjuvant

Exérèse R0 possible Glivec® néo-adjuvant puis exérèse chirurgicale secondaire

Tumeur localement avancéeExérèse R0 impossible

Glivec® 400 mg/j Exérèse chirurgicale secondaire

Tumeur métastatique d’emblée Résection de la tumeur primitive si possible

+ Glivec® 400 mg/j

Exérèse chirurgicale secondaire des lésions résiduelles

Rechute loco-régionale isoléeExérèse R0 possible

Exérèse chirurgicale Glivec® adjuvant

Rechute loco-régionale isoléeExérèse R0 impossible

Glivec® 400 mg/j Exérèse chirurgicale secondaire

Rechute métastatique (+/- loco-régionale) Glivec® 400 mg/j Exérèse chirurgicale secondaire

Traitement des tumeurs stromales

899

quent de mutations (exon 11), une grande variété de délétionsou de substitutions a été rapportée qui n’ont probablement pasla même valeur pronostique. Des mutations du gène codant pourun autre récepteur tyrosine kinase, le PDGFRa, ont été récem-ment décrites dans les tumeurs stromales [62]. L’imatinib a aussiune action inhibitrice sur ce récepteur, et son efficacité serait cor-rélée au type de mutation du récepteur PDGFRa. Trente pour centdes tumeurs stromales sans mutation identifiée de kit auraient cetype de mutation.

Environ 10 à 15 % des malades présentent une résistanceprimaire au Glivec® [56, 57]. L’évolution à long terme des mala-des traités par imatinib est mal connue, mais environ 15 % ontune résistance secondaire après un an de traitement. Les méca-nismes possibles d’une résistance primaire ou secondaire ont étéétudiés chez 16 malades [63]. Ils sont multiples : acquisitiond’une nouvelle mutation de c-kit ou de PDGFr, amplificationgénomique de c-kit, activation d’un autre récepteur tyrosine-kinase, activation fonctionnelle de c-kit ou de PDGFr non liée àune mutation somatique.

Des facteurs pronostiques de réponse et de toxicité à l’imati-nib ont été analysés à partir de l’étude européenne ayant inclus946 malades. La réponse est corrélée au taux d’hémoglobine,élevée en l’absence d’anémie, basse en cas d’anémie [64]. Deplus, les malades anémiques développent statistiquement plus detoxicité hématologique. Le taux d’hémoglobine modifie certainsparamètres pharmacocinétiques de l’imatinib, en particulier sonvolume de distribution [65]. L’intérêt d’un traitement par érythro-poïétine peut donc être discuté. Une survie sans progression éle-vée est corrélée au bon état général, à l’absence d’anémie, à lalocalisation gastrique initiale de la tumeur et hépatique desmétastases.

Questions non résolues

L’imatinib a transformé la prise en charge et le pronostic destumeurs stromales à un stade avancé. Néanmoins le recul avecce traitement est encore limité, et de nombreuses questions res-tent encore sans réponse. La dose optimale à administrer, ladurée du traitement ont fait l’objet d’essais dont les résultats nesont pas encore disponibles. L’efficacité et la toxicité à plus longterme sont inconnues. Sa place en situation adjuvante et néo-adjuvante est en cours d’évaluation, ainsi que la place de la chi-rurgie de lésions résiduelles (Tableau V). Les modalités optimalesd’évaluation de la réponse tumorale sont à définir. D’autresquestions se posent comme l’intérêt pratique des résultats de bio-logie moléculaire. Une étude récente a ainsi montré que certai-nes mutations sur l’exon 11 du gène c-kit étaient associées à destumeurs gastriques d’évolution lente, alors que les mutations surl’exon 9 sont associées à une évolution plus défavorable [66].Les réponses à ces questions ne seront disponibles que dans unfutur que l’on espère proche.

Autres traitements

Une autre molécule inhibitrice de tyrosine-kinase, leSU 11248, semble prometteuse. Elle a une action inhibitricesélective sur plusieurs récepteurs, PDGFr, c-kit, VEGFr. Ces pro-priétés lui confèrent une activité antitumorale et antiangiogéni-que. Dans une étude de phase I réalisée chez 45 malades ayantune résistance ou une intolérance à l’imatinib, près de la moitiédes malades ont eu un contrôle tumoral [67]. La tolérance du SU11248 est superposable à celle de l’imatinib. Une étude dephase II est en cours.

De manière plus anecdotique, un cas de destruction localed’une tumeur stromale gastrique par alcoolisation sous écho-endoscopie a été rapporté chez un malade inopérable [68].

Conclusion

La stratégie thérapeutique actuelle schématique des tumeursstromales digestives est résumée dans le tableau VI. La résectionchirurgicale complète reste le seul traitement curatif des tumeursstromales localisées. L’efficacité de l’imatinib (Glivec®), un inhibi-teur sélectif de tyrosine-kinases, dans les tumeurs stromales inex-tirpables ou métastatiques a transformé leur prise en charge etleur pronostic. Une réponse objective ou une stabilisation souventmaintenue est observée chez plus de 80 % des malades traités.C’est la première fois qu’une molécule inhibant spécifiquementune voie de signalisation cellulaire impliquée dans le processusde prolifération cellulaire a démontré son intérêt dans les tumeursdigestives. Ses modalités optimales d’administration, sa place ensituation adjuvante ou néo-adjuvante à la chirurgie et son effica-cité à long terme sont actuellement en cours d’évaluation. Celadoit inciter à une prise en charge multidisciplinaire de ces mala-des et à poursuivre leur inclusion dans des essais thérapeutiques.

RÉFÉRENCES

1. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors — definition,clinical, histological, immunohistochemical, and molecular geneticfeatures and differential diagnosis. Virchows Arch 2001;438:1-12.

2. Nishida T, Hirota S. Biological and clinical review of stromal tumorsin the gastrointestinal tract. Histol Histopathol 2000;15:1293-301.

3. Berman J, O’Leary TJ. Gastrointestinal stromal tumor workshop.Hum Pathol 2001;32:578-82.

4. Kindblom LG, Meis-Kindblom J, Bümming P, et al. Incidence, prev-alence, phenotype, and biologic spectrum of gastrointestinal stromaltumors: a population based study of 600 cases (abstract). Ann Oncol2002;13:577.

5. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T,Ishiguro S, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gas-trointestinal stromal tumors. Science 1998;279:577-80.

6. Rubin BP, Singer S, Tsao C, Duensing A, Lux ML, Ruiz R, et al. KITactivation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors.Cancer Res 2001;61:8118-21.

7. Corless CL, McGreevey L, Haley A, Town A, Heinrich MC. KIT mu-tations are common in incidental gastrointestinal stromal tumors onecentimeter or less in size. Am J Pathol 2002;160:1567-72.

8. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ,et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus ap-proach. Hum Pathol 2002;33:459-65.

9. Balaton AJ, Coindre JM, Cvitkovic F. Tumeurs stromales digestives.Gastroenterol Clin Biol 2001;25:473-82.

10. Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemicalspectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosiswith a reference to CD117 (KIT). Mod Pathol 2000;13:1134-42.

11. Miettinen M, El Rifai W, Sobin HL, Lasota J. Evaluation of malignan-cy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. HumPathol 2002;33:478-83.

12. Pidhorecky I, Cheney RT, Kraybill WG, Gibbs JF. Gastrointestinalstromal tumors: current diagnosis, biologic behavior, and manage-ment. Ann Surg Oncol 2000;7:705-12.

13. Strickland L, Letson GD, Muro-Cacho CA. Gastrointestinal stromaltumors. Cancer Control 2001;8:252-61.

14. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P,Demetri G. Management of malignant gastrointestinal stromal tu-mours. Lancet Oncol 2002;3:655-64.

15. Demetri GD. Targeting c-kit mutations in solid tumors: scientific ra-tionale and novel therapeutic options. Semin Oncol 2001;28:19-26.

16. Dematteo RP, Heinrich MC, El Rifai WM, Demetri G. Clinical man-agement of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571.Hum Pathol 2002;33:466-77.

17. Lehnert T. Gastrointestinal sarcoma (GIST) — a review of surgicalmanagement. Ann Chir Gynaecol 1998;87:297-305.

B. Landi et al.

900

18. Bonvalot S, Boige V, Aparicio T, Lasser P, Elias D, Le Cesne A. Sur-gical management of gastrointestinal stromal tumors (GIST) (ab-stract). European Journal of Cancer 1999;35:1079.

19. Matthews BD, Walsh RM, Kercher KW, Sing RF, Pratt BL,Answini GA, et al. Laparoscopic vs open resection of gastric stromaltumors. Surg Endosc 2002;16:803-7.

20. Bouillot JL, Bresler L, Fagniez PL, Samama G, Champault G,Parent Y. Exérèse laparoscopique des tumeurs sous-muqueuses del’estomac. À propos de 65 cas. Gastroenterol Clin Biol 2003;27:272-6.

21. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): def-inition, occurrence, pathology, differential diagnosis and moleculargenetics. Pol J Pathol 2003;54:3-24.

22. Yao KA, Talamonti MS, Langella RL, Schindler NM, Rao S,Small W, Jr., et al. Primary gastrointestinal sarcomas: analysis ofprognostic factors and results of surgical management. Surgery2000;128:604-12.

23. Ng EH, Pollock RE, Munsell MF, Atkinson EN, Romsdahl MM.Prognostic factors influencing survival in gastrointestinal leiomyosa-rcomas. Implications for surgical management and staging. Ann Surg1992;215:68-77.

24. Conlon KC, Casper ES, Brennan MF. Primary gastrointestinal sarco-mas: analysis of prognostic variables. Ann Surg Oncol 1995;2:26-31.

25. Dematteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM,Brennan MF. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recur-rence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg2000;231:51-8.

26. Pierie JP, Choudry U, Muzikansky A, Yeap BY, Souba WW, Ott MJ.The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromaltumors. Arch Surg 2001;136:383-9.

27. Mudan SS, Conlon KC, Woodruff JM, Lewis JJ, Brennan MF. Sal-vage surgery for patients with recurrent gastrointestinal sarcoma:prognostic factors to guide patient selection. Cancer 2000;88:66-74.

28. Ray-Coquard I, Le Cesne A, Michallet V, Boukovinas I, Ranchere D,Thiesse P, et al. Tumeurs stromales du tube digestif: actualités 2003.Bull Cancer 2003;90:69-76.

29. Dematteo RP, Shah A, Fong Y, Jarnagin WR, Blumgart LH,Brennan MF. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic toliver. Ann Surg 2001;234:540-7.

30. Sugarbaker PH. Intraperitoneal chemotherapy and cytoreductive sur-gery for the prevention and treatment of peritoneal carcinomatosis andsarcomatosis. Semin Surg Oncol 1998;14:254-61.

31. Eilber FC, Rosen G, Forscher C, Nelson SD, Dorey FJ, Eilber FR.Surgical resection and intraperitoneal chemotherapy for recurrent ab-dominal sarcomas. Ann Surg Oncol 1999;6:645-50.

32. Eilber FC, Rosen G, Forscher C, Nelson SD, Dorey F, Eilber FR. Re-current gastrointestinal stromal sarcomas. Surg Oncol 2000;9:71-5.

33. Calvacanti A, Bonvalot S, Elias D, Terrier P, Vanel D, Lepechoux C,et al. Intraperitoneal chemotherapy after complete resection of perito-neal sarcomatosis: results of a monocentric randomized study (ab-stract). European Journal of Cancer 2001;37:309.

34. Bauer TW, Hahn SM, Spitz FR, Kachur A, Glatstein E, Fraker DL.Preliminary report of photodynamic therapy for intraperitoneal sarco-matosis. Ann Surg Oncol 2001;8:254-9.

35. Hendren SK, Hahn SM, Spitz FR, Bauer TW, Rubin SC, Zhu T, et al.Phase II trial of debulking surgery and photodynamic therapy for dis-seminated intraperitoneal tumors. Ann Surg Oncol 2001;8:65-71.

36. Cormier JN, Patel SR, Pisters PW. Gastrointestinal stromal tumors:rationale for surgical adjuvant trials with imatinib. Curr Oncol Rep2002;4:504-9.

37. Antman KH, Ryan L, Elias A, Sherman D, Grier HE. Response toifosfamide and mesna: 124 previously treated patients with metastaticor unresectable sarcoma. J Clin Oncol 1989;7:126-31.

38. Edmonson JH, Buckner JC, Long HJ, Loprinzi CL, Schaid DJ. PhaseII study of ifosfamide-etoposide-mesna in adults with advanced non-osseous sarcomas. J Natl Cancer Inst 1989;81:863-6.

39. Loehrer PJ Sr, Sledge GW Jr, Nicaise C, Usakewicz J, Hainsworth JD,Martelo OJ, et al. Ifosfamide plus doxorubicin in metastatic adult sar-comas: a multi-institutional phase II trial. J Clin Oncol 1989;7:1655-9.

40. Elias A, Ryan L, Sulkes A, Collins J, Aisner J, Antman KH. Responseto mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine in 108 patientswith metastatic or unresectable sarcoma and no prior chemotherapy. JClin Oncol 1989;7:1208-16.

41. Plager C, Papadopoulos NE, Salem P. Adriamycin based chemother-apy for leiomyosarcoma of the stomach and small bowel (abstract).Proceeding of the American Society of Clinical Oncology1991;10:352.

42. Zalupski M, Metch B, Balcerzak S, Fletcher WS, Chapman R,Bonnet JD, et al. Phase III comparison of doxorubicin and dacar-bazine given by bolus versus infusion in patients with soft-tissue sar-comas: a Southwest Oncology Group study. J Natl Cancer Inst1991;83:926-32.

43. Blair SC, Zalupski MM, Baker LH. Ifosfamide and etoposide in thetreatment of advanced soft tissue sarcomas. Am J Clin Oncol1994;17:480-4.

44. Edmonson JH, Marks RS, Buckner JC, Mahoney MR. Contrast of re-sponse to dacarbazine, mitomycin, doxorubicin, and cisplatin(DMAP) plus GM-CSF between patients with advanced malignantgastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leio-myosarcomas. Cancer Invest 2002;20:605-12.

45. Goss G, Merriam P, Manola J, Singer S, Fletcher C, Demetri G. Clin-ical and pathological characteristics of gastrointestinal stromal tumors(abstract). Proc ASCO 2000;19:2203.

46. Patel SR, Gandhi V, Jenkins J, Papadopolous N, Burgess MA,Plager C, et al. Phase II clinical investigation of gemcitabine in ad-vanced soft tissue sarcomas and window evaluation of dose rate ongemcitabine triphosphate accumulation. J Clin Oncol 2001;19:3483-9.

47. Ryan DP, Puchalski T, Supko JG, Harmon D, Maki R, Garcia-Carbonero R, et al. A phase II and pharmacokinetic study ofecteinascidin 743 in patients with gastrointestinal stromal tumors.Oncologist 2002;7:531-8.

48. Plaat BE, Hollema H, Molenaar WM, Torn Broers GH, Pijpe J,Mastik MF, et al. Soft tissue leiomyosarcomas and malignantgastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcome andexpression of multidrug resistance proteins. J Clin Oncol2000;18:3211-20.

49. Mavligit GM, Zukiwski AA, Salem PA, Lamki L, Wallace S. Regres-sion of hepatic metastases from gastrointestinal leiomyosarcoma afterhepatic arterial chemoembolization. Cancer 1991;68:321-3.

50. Rajan DK, Soulen MC, Clark TW, Baum RA, Haskal ZJ, Shlansky-Goldberg RD, et al. Sarcomas metastatic to the liver: response andsurvival after cisplatin, doxorubicin, mitomycin-C, Ethiodol, and pol-yvinyl alcohol chemoembolization. J Vasc Interv Radiol2001;12:187-93.

51. Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate — a new oral targetedtherapy. N Engl J Med 2002;346:683-93.

52. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM,et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL ty-rosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med2001;344:1031-7.

53. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC,Tervahartiala P, Tuveson D, et al. Effect of the tyrosine kinaseinhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromaltumor. N Engl J Med 2001;344:1052-6.

54. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, Stroobants S, Donato DP,Dimitrijevic S, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in met-astatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet2001;358:1421-3.

55. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD,Eisenberg B, Roberts PJ, et al. Efficacy and safety of imatinibmesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med2002;347:472-80.

56. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, Le Cesne A, Reichard P, Blay JY,et al. Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treat-ment of advanced gastro-intestinal stromal tumors (GIST): interim re-sults of a randomized phase III trial from the EORTC-STBSG, ISGand AGITG (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3272.

57. Benjamin RS, Rankin C, Fletcher C, Blanke C, Von Mehren M,Maki R, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate

Traitement des tumeurs stromales

901

(Glivec, STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results (abstract).Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:3271.

58. van Oosterom AT, Judson IR, Verweij J, Stroobants S, Dumez H,Donato DP, et al. Update of phase I study of imatinib (STI571) inadvanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: areport of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur JCancer 2002;38 Suppl 5:S83-S87.

59. Van den Abbeele AD, Badawi RD, Cliche JP. 18-FDG-PET predictsresponse to imatinib mesylate in patients with advanced gastrointes-tinal stromal tumors (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol2002;21:403.

60. Stroobants S, Goeminne J, Seegers M, Dimitrijevic S, Dupont P,Nuyts J, et al. 18FDG-Positron emission tomography for the early pre-diction of response in advanced soft tissue sarcoma treated with imat-inib mesylate (Glivec). Eur J Cancer 2003;39:2012-20.

61. Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, Demetri GD, Joensuu H,Von Mehren M, et al. PDGFRA and KIT mutations correlate with theclinical responses to imatinib mesylate in patients with advanced gas-trointestinal stromal tumors (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol2003;22:A3274.

62. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, McGreevey L, Chen CJ,Joseph N, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stro-mal tumors. Science 2003;299:708-10.

63. Fletcher JA, Corless CL, Dimitrijevic S, Von Mehren M, Eisenberg B,Joensuu H, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in ad-

vanced gastrointestinal stromal tumor (abstract). Proc Am Soc ClinOncol 2003;22:A3275.

64. Van Glabbeke MM, Verweij J, Casali PG, J Zalcberg J, Le Cesne A,Reichard P, et al. Prognostic factors of toxicity and efficacy in patientswith gastro-intestinal stromal tumors treated with imatinib: A study ofthe EORTC-STBSG, ISG and AGITG (abstract). Proc Am Soc ClinOncol 2003;22:A3286.

65. Judson IR, Donato Di Paola E, Verweij J, Van Glabbeke MM, Ma P,et al. Population pharmacokinetic analysis and PK-pharmacodynamiccorrelations in Phase I/II trial of imatinib in gastrointestinal stromaltumours conducted by the European Organisation for Research andTreatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (abstract).Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:A3287.

66. Antonescu CR, Sommer G, Sarran L, Tschernyavsky SJ, Riedel E,Woodruff JM, et al. Association of KIT exon 9 mutations with non-gastric primary site and aggressive behavior: KIT mutation analysisand clinical correlates of 120 gastrointestinal stromal tumors. ClinCancer Res 2003;9:3329-37.

67. Demetri GD, George S, Heinrich MC, Fletcher JA, Fletcher CDM,Desai J, et al. Clinical activity and tolerability of the multi-targeted ty-rosine kinase inhibitor SU11248 in patients (pts) with metastatic gas-trointestinal stromal tumor refractory to imatinib mesylate (abstract).Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:A3273.

68. Gunter E, Lingenfelser T, Eitelbach F, Muller H, Ell C. EUS-guidedethanol injection for treatment of a GI stromal tumor. Gastrointest En-dosc 2003;57:113-5.