Service de chirurgie digestive Service de chirurgie digestive

et généraleet générale

CHRU Lille CHRU Lille

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60

stade 0stade Istade IIA

stade IIBstade III

100%

84%

49%

27%

17%

Chirurgie seule : Survie à 5 ans

Mariette Eur J Surg Oncol 2004

Surgery alone vs. chemoradiotherapy followed by surgery for localized esophageal cancer: analysis of a

randomized controlled phase III trial FFCD 9901

C. Mariette, JF Seitz, E Maillard, F Mornex, PA Thomas, JL Raoul, V Boige, D Pezet, C Genet, L Bedenne

Fédération Française de Cancérologie Digestive

Dpt of digestive and oncological surgery, University Hospital - Lille - FRANCE

Study design• Neoadjuvant CRT + surgery group (CRT+S group, n=97)

45Gy/25F/5 weeks with 2 courses of concomitant CT 5FU 800mg/m2/day D1-D4 + cisplatin 75mg/m2 D1 or D2

• Surgery alone group (S group, n=98)Transthoracic approach with two-field lymphadenectomy

R

SURGERY

SURGERY 5FU-Cis x 2

RT 45 Gy

4 to 6 weeks

Mariette ASCO 2010

Postoperative course

CRT + S groupN=84

S groupN=91

P

30-day postop mortality

6 (7.1%) 1 (1.1%) 0.054

Postoperative morbidity

37 (44.1%) 45 (49.5%) 0.18

Mean nb of resected nodes

17.7 23.9 <0.001

R0 resection 81 (96.4%) 84 (92.3%) 0.33

pCR 24 (28.6%) - -

Mean LOS (d) 24.8 22.1 0.87

Mariette ASCO 2010

Overall survival

CRT + S group S group P HR

Median survival (months)

31.8 [25.2-72.5] 44.5 [29.8-59.1]0.68 0.92

[0.63-1.35]3-year survival 48.6% 55.2%

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Ove

rall

Su

rviv

al

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108Time (months)

97 81 55 40 32 21 15 8 3Surgery98 70 50 37 32 26 20 10 4RT/CT + Surgery

Number at risk

Mariette ASCO 2010

0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60

stade 0stade Istade IIA

stade IIBstade III

100%

84%

49%

27%

17%

Chirurgie seule : Survie à 5 ans

Mariette Eur J Surg Oncol 2004

Thirion P., Michiels S., Le Maître A., Tierney J. The Meta‑Analysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer

Collaborative Group

Thirion, ASCO 2008

Queen Mary 52/74 64/73 -13.3 27.8

EtudeNo. Décès / No. inclus

Chimio préop Témoins O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]

Chimio préop meilleure | Témoin meilleur

Italy 35/48 37/48 -2.4 17.8

Songkla 20/24 16/22 5.7 8.5

MRC EO-02 280/400 316/402 -34.7 148.4

RTOG 8911 204/233 197/234 5.9 100.1

MD Anderson 11/17 16/19 -2.7 6.7

Scandinavia 2 53/56 50/50 -0.9 25.6

Scandinavia 2R 46/53 52/58 0.8 24.2

Oeso-2 44/58 52/64 -3.3 23.7

Rotterdam 61/85 72/84 -14.9 31.9

Total 806/1048 872/1054 -59.8 414.6

Effet chimio préop : p = 0,003

Test d’hétérogénéité : p = 0,03

0,87 [0,79;0,95]

0.25 1.00 4.00

Thirion, ASCO 2008

Analyse en intention de traiter

Queen Mary 48/74 39/73 -4.2 8.9Italy 37/48 35/48 -1.0 4.5

MRC EO-02 233/400 215/402 -9.6 49.5

RTOG 8911 144/233 138/234 -3.3 28.0

MD Anderson 13/17 16/19 0.7 1.4Scandinavia 2 23/56 16/50 -2.4 6.2Scandinavia 2R 28/53 20/58 -5.1 6.9Oeso-2 35/58 40/64 0.7 7.3

Total 561/939 519/948 -24.2 112.7

Etude Chimio préopNo. Evts / No. inclus

Témoins O-E Variance Odds ratio OR (95% CI)

Effet chimio préop p = 0,02

Test d’hétérogénéité: p = 0,74

0,81 [0,67-0,97]

Chimio préop meilleure| Témoin meilleur0.0 0.5 1.0 1.5 2.0

Thirion P., Maillard E., Pignon J.P.

The Meta‑Analysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer Collaborative Group

Thirion ESTRO 2008

(a) >= 100 patients

Categorie Essail

No. Décès / No. inclusRadio-chimio préop Témoins O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]

Radio-chimio préop meilleure| Témoin meilleur

Scandinavia2 46/53 50/50 -8.6 23.1 0.69 [0.46;1.04]

Michigan 42/50 45/50 -5.6 21.2 0.77 [0.50;1.18]

FFCD 8805 105/148 109/146 -3.9 53.1 0.93 [0.71;1.22]

Ireland 1 46/58 53/55 -13.4 22.2 0.55 [0.36;0.83]

Australia 94/129 95/128 -6.2 46.9 0.88 [0.66;1.17]

Subtotal (a) 333/438 352/429 -37.7 166.5 0.80 [0.69;0.93]

(b) < 100 patients

Rennes 39/42 47/49 2.6 20.7 1.14 [0.74;1.75]

Ireland 2 39/45 50/52 -10.0 21.5 0.63 [0.41;0.96]

CALGB 9781 18/30 21/26 -7.0 8.7 0.44 [0.23;0.86]

Korea 35/49 30/50 4.7 16.1 1.34 [0.82;2.18]

Subtotal (b) 131/166 148/177 -9.7 67.0 0.86 [0.68;1.10]

Total (a ... b) 464/604 500/606 -47.4 233.4

Effet de RT-CT- préop : p = 0,0019

0,82 [0,72;0,93]

0.25 1.00 4.00

Test heterogeneity: p=0.2547 I2=25.01%

Test heterogeneity: p=0.0137 I2=71.86%

Test d’hétérogénéité: p=0,0381I2=50,95%

Patients atriskControl 606 214 109 47 13

Radiochemopre-op604 256 151 84 37

Su

rvi

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time (years)0 2 4 6 8

Patients risControl 606 214 109 47 13

Radiochemopre-op604 256 151 84 37

Su

rvie

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8

6.5%24.7%18.2%5 years

7.3%44.5%37.2%2 years

Absolute

benefit

Radio-chemopreop

Control

6.5%24.7%18.2%5 years

7.3%44.5%37.2%2 years

Absolute

benefit

Radio-chemopreop

Control

Thirion, ESTRO 2008

Analyse en intention de traiter

Scandinavia2 28/53 16/50 -5.4 6.4 0.43 [0.20;0.94]

TrialNo. Deaths / No. Entered

Radiochemo preop Control O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]

Radiochemo preop better |Control better

Rennes 24/42 23/49 -2.3 5.7 0.67 [0.29;1.52]

Michigan 47/50 39/50 -4.0 3.0 0.27 [0.09;0.83]

EORTC 88-05 112/148 94/146 -8.3 15.5 0.58 [0.36;0.96]

Australia 103/128 76/128 -13.5 13.5 0.37 [0.22;0.63]

Korea 31/49 42/50 5.1 4.8 2.89 [1.18;7.03]

Total 345/470 290/473 -28.3 48.9

Radiochemo preop effect: p < 0.0001

Test for heterogeneity: p = 0.0034I2 = 71.72%

0.56 [0.42;0.74]

0.25 1.00 4.00

Scandinavia2 28/53 16/50 -5.4 6.4 0.43 [0.20;0.94]

TrialNo. Deaths / No. Entered

Radiochemo preop Control O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]

Radiochemo preop better |Control better

Rennes 24/42 23/49 -2.3 5.7 0.67 [0.29;1.52]

Michigan 47/50 39/50 -4.0 3.0 0.27 [0.09;0.83]

EORTC 88-05 112/148 94/146 -8.3 15.5 0.58 [0.36;0.96]

Australia 103/128 76/128 -13.5 13.5 0.37 [0.22;0.63]

Korea 31/49 42/50 5.1 4.8 2.89 [1.18;7.03]

Total 345/470 290/473 -28.3 48.9

Radiochemo preop effect: p < 0.0001

Test for heterogeneity: p = 0.0034I2 = 71.72%

0.56 [0.42;0.74]

0.25 1.00 4.00

Sjoquist et al Lancet Oncol 2011

Adénocarcinome

CT néoadjuvante

RCT néoadjuvante

T3 N1 – T4N0N1 M0

TNCD

SurgeryRCT

T3 carcinome épidermoide

ESSAI GECSG

• Population :•Epidermoïdes•Œsophage thoracique 1/3 sup et moyen•Opérables T3 N 0/1

• Schéma :

CT induction FLEP x 3 puis RT 40Gy + EP + Chir

CT induction FLEP x 3 puis RT >65Gy + EP

• Hypothèse : <15% différence de survie à 2 ans

• Eligibles : 198 Randomisés : 186

Stahl J Clin Oncol 2005

ESSAI GECSG: Survie globale

Log rank pour équivalence p=0,007

Survie à 2 ansBras A : RCT+chir 40%

Bras B : RCT 35%

Bras A RCT+chir (n=27) survie à 3 ans 58% Bras B RCT (n=25) survie à 3 ans 55%

ESSAI GECSG: Survie globale chez les répondeurs à la CT d’induction

ESSAI GECSG: Récidive

Contrôle loco-régionale à 2 ansBras A : RCT+chir 66%

Bras B : RCT 35%

P = 0,003p = 0,003

ESSAI FFCD 9102

• Population :•Epidermoïdes 90%/Adk•Œsophage thoracique, opérables T3 N 0/1

• Schéma :

RT+ 5 FU-CDDP x 2 Chirurgie si réponse objective

RT + 5 FU-CDDP x 3 • Hypothèse : <10% différence de survie à 2 ans

• Eligibles : 444 Randomisés : 259

Bedenne J Clin Oncol 2007

ESSAI FFCD 9102 : survie globale

Survie à 2 ansBras A : RCT+chir 34%

Bras B : RCT 40%

p = 0,44 NS

Chirurgie

RT-CT p

Geste palliatif contre la dysphagie

24 % 46 % < 0,0005

Mortalité à 3 mois 9 % 1% < 0,005

Durée d'hospitalisation 68 jours 52 jours < 0,05

Bedenne J Clin Oncol 2007

34% (bras chir) vs 43% (bras RCT+C)39% (bras chir) vs 29% (bras RCT+C)

Métastatique

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Mois

%

Chirurgie

Chimiothérapie

P=0,21

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

%

Chirurgie

Chimiothérapie

Locorégionale

P=0,04

A 2 ans

ESSAI FFCD 9102 : récidive

Bedenne J Clin Oncol 2007

T3 carcinome épidermoïde répondeurs RCT

2 essais RCT exclusive vs RCT + chir

› Pas de différence significative en termes de survie globale chez les patients répondeurs à la RCT/CT d’induction

› Meilleur contrôle loco-régional en cas de chirurgie› Décès précoces plus fréquents dans le bras chirurgical

Stahl J Clin Oncol 2005 - Bedenne J Clin Oncol 2005

Etude prospective controllée incluant seulement patients T3 N0-N1 › 80 chirurgie seule› 144 RCT + chirurgie

R0: 48% vs 74.3% (p < 0.001)

Downstaging significatif :16% pCR Survie à 5 ans 17% vs 37% (p = 0.002)

Survie à 2 ans RCT+chir 55% RCT: facteur indépendant de survie

RR 2.1 IC 1.5 to 2.9, P < 0.001

Mariette Br J Surg 2006

T3 carcinome épidermoïde répondeurs RCT

2 essais RCT exclusive vs RCT + chir

› Pas de différence significative en termes de survie globale chez les patients répondeurs à la RCT/CT d’induction

› Meilleur contrôle loco-régional en cas de chirurgie› Décès précoces plus fréquents dans le bras chirurgical

Centres Experts : RCT +chirurgie pour les cancers localement avancés› Survie globale à 5 ans : 33-37% à 5 ans› Survie globale à 5 ans si R0 : 48-55% à 5 ans

Baulieux Cancer 2000Mariette Br J Surg 2006 – Mariette Ann Surg 2007

Jouve J Clin Oncol 2008 (abstract)

T3 carcinome épidermoïde non répondeurs RCT

Devenir des patients non randomisés essai FFCD 9102

Groupe des non randomisés opérés› 71% résection R0› Survie non différente des malades randomisés

(p = 0,58)

Suggère la place de la chirurgie R0 chez les patients estimés non répondeurs à un schéma de RCT exclusive

2 ERC : cancer épidermoïde localement avancé

Patients non répondeurs› Survie à 3 ans augmente de 5% à 32% › Médiane de survie augmente de 6.1 à 17.3

mois

Mariette Lancet Oncol 2007

T3 carcinome épidermoide non répondeurs à la RCT : chirurgie

Gardner-Thorpe BJS 2007

Gardner-Thorpe BJS 2007

Gardner-Thorpe BJS 2007

24 patients (9% des opérés 96-2006) Chirurgie 2,5 mois (0,5-8 mois) après fin RCT Poursuite évolutive (18), sténose (3), complication

(3) 18 stade III, 18 épidermoïdes Dose RT 50-75 Gy

Mortalité à 90j 21% 14% ≤55Gy – 30% > 55 Gy Morbidité 42% 28% ≤55Gy – 60% > 55 Gy Résection R0 88% 35% de survie à 5 ans (tous R0) Survie médiane : R0 27 m ; R1-2 11 m

D’Journo EJCTS 2008

MDACC 87-2000 : 13 patients (1,7% opérés) Chirurgie de recours à 18 mois (4-56 mois) Dose my de RT 57 Gy (30-90) 5 stade IIB-III, 7 épidermoïdes

Devenir post-opératoire 15% mortalité38% fistule anastomotique LOS 29 jours

4/13 patients survie > 3ans (4/8 si R0, 0 si R1)

Swisher JTCS 2002

Faisable Patients sélectionnés Augmente mortalité, ++ >55 Gy Augmente morbidité Bénéfice survie net Sous réserve chirurgie R0 +++

Gardner-Thorpe BJS 2007D’Journo EJCTS 2008Swisher JTCS 2002 Smithers Dis Esoph 2007

Miyata JSO 2009Tachimori JTCS 2009Chao EJSO 2008Morita J Gastroenterol 2011

98 non responders with infracarinal tumours

Piessen, Mariette Ann Surg Oncol 2007

Piessen, Mariette Ann Surg Oncol 2007

Therapeutic implications

GroupGroup Contact to Contact to the aorta the aorta >90° on >90° on

CTCT

Tumour Tumour height on height on barium barium swallowswallow

TotalTotal((n n = 98)= 98)

R0 R0 resection in resection in each group each group

11 NoNo << 5 cm 5 cm 4343 81.481.4

22 NoNo 6 - 10 cm6 - 10 cm 3232 53.153.1

33 YesYes 0 - >10 cm0 - >10 cm 2323 39.139.1

Group 2: Explorative thoracoscopy or thoracotomy

Group 3: No Surgery (case by case))

Group 1: Salvage oesophagectomy

Carcinome épidermoïde

RCT + Chirurgie dans les centres experts

Ou RCT exclusive Œsophagectomie de

rattrapage • Pas de réponse• Persistance

tumorale• Récidive

T3 N1 – T4N0N1 M0

TNCD

Structuration réseau FREGAT

FRench Eso-GAstric Tumours working group› Missions› Actions

Centres à volume significatif Études rétrospectives Essais randomisés nationaux, internationaux

› Cohorte nationale FREGAT clinico-bio-pathologique sur AO INCA