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Traitements histoguidés : vers un regain d’intérêt pour le diagnostic histologique des tumeurs pulmonairesD’après la communication de S. Lantuéjoul
Département de Pathologie, CHU A. Michallon, Unité INSERM U823,Institut A. Bonniot, Université J. Fourier, 38700 La Tronche, France.
Correspondance : S. LantuéjoulService de Pathologie Thoracique et ORL, Hôpital A. Michallon, CHU de Grenoble, Boulevard de la Chantourne, 38700 La Tronche, France.
S13© 2009 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservésRev Mal Respir Actual 2009 ; Suppl 1 : S13-S16
Résumé
Les CBNPC représentent la majorité des cancers broncho-pulmonaires. La classification de l’OMS de 1999, révisée en 2004, redéfinit sur le plan histologique, immunohistochimique, et génétique et moléculaire les différents sous-types de cancers pulmonaires non à petites cellules, dont les adénocarcinomes, qui sont les plus fréquents actuellement, les carcinomes épidermoïdes et les carcinomes à grandes cellules. L’utilisation des critères de différenciation histologique en microscopie optique et plus récemment des techniques d’immunohistochimie, permet le plus souvent un diagnostic anatomopathologique précis et reproductible. De nouvelles thérapeutiques guidées par l’histologie se développent actuellement grâce à la découverte de biomarqueurs diagnostiques et/ou pronostiques.
Mots-clés : Biologie moléculaire • Adénocarcinome • Carcinome épidermoïde • Carcinome bronchiolo-alvéolaire • Mutations.
Rev Mal Respir Actual 2009 ; Suppl 1 : S13-S16
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S. Lantuéjoul
Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représentent 75 % des cancers bronchiques et 70 % d’entre eux sont diagnostiqués à un stade avancé, avec
une survie globale à 5 ans de 15 %. La détection précoce de ces tumeurs ainsi que la prise en compte de l’hétérogé-néité histologique sont des éléments essentiels. Différencier histologiquement les carcinomes à petites cellules (CBPC) des CBNPC reste indispensable ; cependant, les techniques actuelles de génétique et de biologie moléculaire permettent d’aller plus loin dans la caractérisation des CBNPC, avec des conséquences sur la prise en charge thérapeutique. Elles ont récemment permis la découverte de biomarqueurs diagnosti-ques et/ou pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques (tableau I). Certaines mutations et amplifications de gènes semblent corrélées à une sensibilité aux différents traitements et n’ont pas la même répartition selon le type histologique
[1]. Ainsi, les mutations ou des amplifications des gènes des récepteurs aux tyrosines kinases sont plus fréquemment mises en évidence dans les adénocarcinomes, ce qui justifie l’utilisation, dans ce type histologique, des inhibiteurs des tyrosines kinases, tandis que le pemetrexed en 1re ou 2e ligne de chimiothérapie ou le bevacizumab sont indiqués dans les cancers non épidermoïdes. Il existe donc actuellement un intérêt particulier des nouvelles thérapeutiques guidées par le statut génétique (Ras, ERCC1...).
Types histologiques
La classification anatomopathologique de l’OMS de 1999, révisée en 2004, décrit les différents types histologiques de CBNPC.
Carcinome épidermoïde
Le carcinome épidermoïde est une tumeur maligne épithéliale composée de cellules de grande taille présentant des signes de différenciation malpighienne (ponts d’union et/ou de synthèse de kératine). Il existe différentes variantes : papillaire, à cellules claires, à petites cellules, basaloïde. Cette dernière variante est particulière sur le plan histologique et surtout présente un pronostic péjoratif [2, 3]. Morphologiquement, elle est composée de cellules de petite taille formant des massifs délimités par une assise palissadique de cellules tumorales. Lorsque certains massifs tumoraux présentent des plages éten-dues de différenciation malpighienne, le carcinome basaloïde est considéré comme une variante du carcinome épidermoïde. Lorsqu’elle ne présente pas de signe de différenciation malpi-ghienne, elle est dite « pure » et est considérée comme une variante des carcinomes à grandes cellules, ce qui est source de confusion pour les pathologistes et les cliniciens.
Adénocarcinome
La majorité des CBNPC (environ 50 %) rencontrés en pratique est de type adénocarcinome. Le type acinaire est composé de cellules tumorales de grande taille, le plus sou-vent cubiques, ébauchant des structures glandulaires plus ou moins différenciées (acini) au sein d’un stroma généralement abondant.
Dans la variante papillaire, les cellules tumorales (de type Clara ou pneumocytes de type II) revêtent des expansions conjonctives développées aux dépens de la paroi des alvéoles occupant la lumière alvéolaire.
L’adénocarcinome d’architecture solide est le moins bien différencié et est composé de cellules de grande taille, ovalaires, formant des massifs pleins. La nature glandulaire des
Tableau I.
Anomalies génétiques et moléculaires observées différentiellement dans les carcinomes épidermoïdes et les adénocarcinomes pulmonaires, d’après Herbst et coll. [1].
Carcinome
malpighien
Adénocarcinome
Mutation KRAS Rare 10-30 %
Mutation BRAF 3 % 2 %
EGFR
Mutation TK Rare 10-40 %
Amplifi cation 30 % 15 %
Mutation variant III 5 % Rare
HER
Mutation TK Rare 4 %
Amplifi cation 2 % 6 %
ALK (fusion) Rare 7 %
Met
Mutation 12 % 14 %
Amplifi cation 21 % 20 %
TTF1 amplifi cation 15 % 15 %
P53 mutation 60-70 % 50-70 %
LKB1 mutation 19 % 34 %
PIK3CA
Mutation 2 % 2 %
Amplifi cation 33 % 6 %
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Traitements histoguidés : vers un regain d’intérêt pour le diagnostic histologique des tumeurs pulmonaires
© 2009 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
cellules tumorales ne peut être affirmée que grâce à la mise en évidence par des techniques de coloration des mucines neutres ou acides, de vacuoles de mucus intracytoplasmiques.
La nouvelle classification OMS a permis de mieux définir les critères histologiques du carcinome bronchiolo-alvéolaire (CBA). Celui-ci correspond à une prolifération cellulaire tumo-rale qui respecte l’architecture alvéolaire. Il s’agit d’une tumeur rare (2 à 6 % des CBNPC), considérée comme non invasive selon les critères de l’OMS. Le pronostic est très favorable avec 100 % de survie à 5 ans. Sur le plan radiologique, cette tumeur se présente sous la forme de verre dépoli sans image de condensation. On en distingue trois types : le type non mucineux (le plus fréquent) est constitué d’une prolifération de cellules tumorales de type pneumocyte II ou de type Clara colonisant les parois alvéolaires. Le type mucineux est composé de cellules sécrétant un abondant mucus, comblant souvent les lumières alvéolaires et au sein duquel les cellules tumorales ont tendance à flotter et à migrer de proche en proche. Le troisième type correspond au carcinome bronchiolo-alvéolaire mixte (mucineux et non mucineux).
La majorité des adénocarcinomes pulmonaires est de type mixte, c’est-à-dire associant plusieurs types architectu-raux ; certains adénocarcinomes (ADC CBA) périphériques développés aux dépens de l’unité terminale respiratoire bron-chiolo-alvéolaire, associent une composante périphérique de type bronchiolo-alvéolaire qui, radiologiquement, présente des aspects de verre dépoli [4] et une composante centrale invasive de type acinaire ou solide, appelée parfois « cicatrice centrale », et qui correspond à une zone de condensation en imagerie. La taille de cette cicatrice centrale ou le pourcentage de composante bronchiolo-alvéolaire est, pour certains auteurs, un élément pronostic [5-7].
Sur le plan biomoléculaire, les CBA et les ADC-CBA se distinguent des autres sous-types d’adénocarcinomes par une surexpression plus importante du récepteur à l’Epidermal Growth Factor (EGF-R). Il s’agit d’un récepteur transmembra-naire dont le domaine intracellulaire présente des propriétés tyrosine kinase et dont l’activation permet la prolifération et la survie des cellules tumorales. Depuis 2004, des mutations et amplifications de l’EGF-R ont été décrites, essentiellement dans les CBA et les adénocarcinomes papillaires (environ 25 %), ainsi que dans 15 % des autres adénocarcinomes non mucineux [8, 9]. Ces anomalies moléculaires (délétions exon 19 et mutation L858R de l’exon 21) sont préféren-tiellement rencontrées chez les femmes, non fumeuses, d’origine asiatique. Elles sont corrélées à une bonne réponse aux traitements inhibiteurs des tyrosines kinases (erlotinib, gefitinib). À l’inverse, certaines anomalies (mutation T790M, insertion exon 20) sont responsables d’une résistance à ces traitements. De même, une mutation du proto-oncogène K-ras, observée plus volontiers chez les fumeurs et dans les adénocarcinomes mucineux, est corrélée à une résistance à
ces traitements inhibiteurs des TK (fig. 1). Cette mutation est exclusive avec celles de EGFR et d’autres récepteurs de type TK (Her2, Braf...).
Diagnostic différentiel carcinome épidermoïde/adénocarcinome
L’immunohistochimie permet l’identification de protéines ou marqueurs cytoplasmiques, membranaires ou nucléaires, spéci-fiques de certains types cellulaires, et contribue ainsi au diagnostic anatomopathologique de ces tumeurs. Le facteur de transcription TTF1 (Thyroid Transcription Factor-one), est exprimé par les cellules bronchiolo-alvéolaires normales, et par la majorité des adé-nocarcinomes non mucineux d’origine pulmonaire (75 à 85 %) et thyroïdiens. Il n’est pas exprimé par les adénocarcinomes d’autres origines et peu exprimé (< 5%) dans les carcinomes épidermoïdes. L’anticorps anti-TTF1 est, dans ce contexte, un outil diagnostique intéressant qui permet d’affirmer la nature pulmonaire primitive d’un adénocarcinome et/ou de différencier les adénocarcinomes des carcinomes épidermoïdes. Autre exemple, les cytokératines 5 et 6 (CK 5-6) sont plus volontiers observées dans les épithéliums stratifiés malpighiens et exprimés par la quasi-totalité des carci-nomes épidermoïdes. À l’inverse, ces marqueurs sont rarement exprimés par les adénocarcinomes. De même, la proteine P63, qui intervient lors du développement embryonnaire et de la dif-férenciation des épithéliums malpighiens, est fortement exprimée dans les épidermoïdes (100 %), moins dans les adénocarcinomes (20 %), avec un marquage souvent hétérogène en distribution et en intensité. En pratique, le profil des adénocarcinomes est le plus souvent TTF1+, CK 5-6 et P63 négatif, tandis que les carcinomes épidermoïdes sont majoritairement CK 5-6 et P63+ et TTF1 négatifs [10].
Fig. 1.
Schéma des mécanismes potentiellement impliqués dans la genèse des adénocarcinomes pulmonaires.
Voie K rasfumeur
Voie EGFRnon-fumeurAutre
Mutation ras15 %
Méthylation ADN(p16INK4)
Mutations p53
Mutation EGFR30 à 40 %
Adénocarcinome
Cellule soucheTRU / Clara-PII
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Lorsqu’aucune de ces techniques (colorations des muci-nes, immunomarquages) ne met en évidence d’élément de différenciation malpighienne ou glandulaire, le diagnostic, qui est donc un diagnostic d’exclusion, est celui du carcinome à grandes cellules [11]. L’OMS décrit des variantes des carcinomes à grandes cellules qui, pour certains, présentent un pronostic péjoratif : neuro-endocrine, basaloïde (forme « pure »), lymphoepithelioma-like et de phénotype rhabdoïde. Le carcinome neuro-endocrine à grandes cellules est une tumeur de haut grade de malignité ; elle est rare (< 5 % des cancers bronchiques) et survient préférentiellement chez les patients fumeurs. Son pronostic est mauvais (27 % de survie à 5 ans, 9 % à 10 ans).
Enfin, un dernier sous-type histologique de carcinome non à petites cellules mériterait d’être cité, en raison de son mauvais pronostic (survie à 5 ans inférieure à 20 %) [12-13] ; il s’agit du carcinome sarcomatoïde, qui correspond à une tumeur très peu différenciée, qu’il est difficile histologiquement de différencier d’un sarcome ; cette tumeur très rare, atteint le plus souvent les hommes (4/1), fumeurs (90 %).
Conclusion
Les techniques récentes d’immunohistochimie per-mettent de préciser le diagnostic anatomopathologique des différents CBNPC. Les types histologiques les plus fréquem-ment rencontrés sont respectivement les adénocarcinomes, le carcinome épidermoïde et les carcinomes à grandes cellules. La mise en évidence de biomarqueurs a des applications thé-rapeutiques. L’utilisation des inhibiteurs des tyrosines kinases dans les adénocarcinomes qui expriment des mutations et/ou amplifications du gène de l’EGF-R est un exemple parmi d’autres. Cette notion de thérapeutique histoguidée explique le regain d’intérêt vers le diagnostic histologique des tumeurs pulmonaires.
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