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21-2 Cancer du sein de l’homme S. I. Labidi-Galy , O. Trédan Introduction L e cancer du sein chez l’homme est une tumeur rare : il représente moins de 1 % de tous les cancers du sein (1-5) et moins de 1 % de tous les cancers chez l’homme (1-5). Une des plus grandes études observationnelles sur le cancer du sein chez l’homme, utilisant les données de la base SEER américaine (Surveillance, Epidemiology, and End Re- sults) a analysé près de 1 500 cancers du sein chez l’homme en comparaison à plus de 216 000 can- cers du sein chez la femme. Les résultats font clai- rement apparaître des différences cliniques et his- topronostiques par rapport à l’âge de survenue, la taille tumorale, l’envahissement ganglionnaire et la proportion de tumeurs exprimant des récepteurs aux œstrogènes (RE + ) entre les malades hommes et femmes (6). Pourtant, la prise en charge quoti- dienne des cancers du sein chez l’homme s’appuie essentiellement sur les données scientifiques des études réalisées chez les femmes. Les études cli- niques chez les hommes sont rares et regroupent une population hétérogène. Elles sont presque toujours rétrospectives (étant donné la faible inci- dence, les études contrôlées prospectives semblent impossibles) (2, 4), monocentriques, avec un petit nombre de patients (7, 8, 11-25). Toutefois, elles permettent d’appréhender cette entité particulière de cancer du sein. Épidémiologie et étiopathogénie Le cancer du sein chez l’homme est le plus souvent un cancer œstrogéno-dépendant. La production d’œstrogènes chez l’homme est faible (100 fois moins que celle de testostérone). Son origine est principalement liée à l’aromatisation périphérique des androgènes d’origine testiculaire ou surrénali- enne. Cependant, il existe également une sécrétion directe d’œstrogènes par les cellules de Leydig et Sertoli particulièrement sensibles aux gonado- trophines, ce qui explique les gynécomasties sec- ondaires à un excès de LH ou d’hCG. Les facteurs de risque du cancer du sein chez l’homme sont donc potentiellement en rapport avec une perturbation de la balance androgènes/œstrogènes. Ainsi, les atteintes testiculaires entraînant un déficit relatif en androgènes (orchite ourlienne après 20 ans, ec- topie testiculaire) constituent un facteur de risque. De même, le syndrome de Klinefelter (caryotype XXY) multiplie le risque relatif de cancer du sein par 20 à 50 (1-7). Récemment, une étude a montré une augmentation du risque chez les patients qui ont des antécédents de fracture osseuse après l’âge de 45 ans (8). Ces fractures seraient en rapport avec une réduction des taux de testostérone et une insuffisance gonadique responsables d’altérations du ratio œstrogène/testostérone biodisponibles. Une augmentation de l’index de masse corporelle est également associée à une augmentation du ris- que de cancer du sein chez les hommes (8), comme pour les femmes ménopausées (9). Par ailleurs, des prédispositions familiales sont fréquemment retrouvées chez les hommes por- teurs de cancer du sein (3). Dans une large étude épidémiologique ayant inclus 10 000 personnes, il est apparu que 28 % des hommes ayant un can- cer du sein présentaient une mutation génétique et un tiers étaient porteurs de mutation BRCA2 (10). Les mutations BRCA (notamment BRCA 2) sont impliquées dans 4 à 40 % des cancers du sein chez l’homme (3). Par ailleurs, de multiples anom- alies cytogénétiques telles qu’un gain du chromo- some X, un gain du chromosome 5, une perte du chromosome Y, une perte du chromosome 17 et une délétion q21 (18) ont été décrites chez les hommes ayant un cancer du sein. Le rôle pathogé- nique de ces anomalies est méconnu (11). L’intoxication éthylique, les expositions profes- sionnelles (expositions aux hautes températures et aux gaz de combustion) et les antécédents d’irradiation de la paroi thoracique (avant l’âge Chapitre

Tumeurs malignes rares || Cancer du sein de l’homme

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Chapitre

21-2Cancer du sein de l’homme

S. I. Labidi-Galy , O. Trédan

Introduction

Le cancer du sein chez l’homme est une tumeur rare : il représente moins de 1 % de tous les

cancers du sein (1-5) et moins de 1 % de tous les cancers chez l’homme (1-5). Une des plus grandes études observationnelles sur le cancer du sein chez l’homme, utilisant les données de la base SEER américaine (Surveillance, Epidemiology, and End Re-sults) a analysé près de 1 500 cancers du sein chez l’homme en comparaison à plus de 216 000 can-cers du sein chez la femme. Les résultats font clai-rement apparaître des différences cliniques et his-topronostiques par rapport à l’âge de survenue, la taille tumorale, l’envahissement ganglionnaire et la proportion de tumeurs exprimant des récepteurs aux œstrogènes (RE+) entre les malades hommes et femmes (6). Pourtant, la prise en charge quoti-dienne des cancers du sein chez l’homme s’appuie essentiellement sur les données scientifiques des études réalisées chez les femmes. Les études cli-niques chez les hommes sont rares et regroupent une population hétérogène. Elles sont presque toujours rétrospectives (étant donné la faible inci-dence, les études contrôlées prospectives semblent impossibles) (2, 4), monocentriques, avec un petit nombre de patients (7, 8, 11-25). Toutefois, elles permettent d’appréhender cette entité particulière de cancer du sein.

Épidémiologie et étiopathogénie

Le cancer du sein chez l’homme est le plus souvent un cancer œstrogéno-dépendant. La production d’œstrogènes chez l’homme est faible (100 fois moins que celle de testostérone). Son origine est principalement liée à l’aromatisation périphérique des androgènes d’origine testiculaire ou surrénali-enne. Cependant, il existe également une sécrétion directe d’œstrogènes par les cellules de Leydig et

Sertoli particulièrement sensibles aux gonado-trophines, ce qui explique les gynécomasties sec-ondaires à un excès de LH ou d’hCG. Les facteurs de risque du cancer du sein chez l’homme sont donc potentiellement en rapport avec une perturbation de la balance androgènes/œstrogènes. Ainsi, les atteintes testiculaires entraînant un déficit relatif en androgènes (orchite ourlienne après 20 ans, ec-topie testiculaire) constituent un facteur de risque. De même, le syndrome de Klinefelter (caryotype XXY) multiplie le risque relatif de cancer du sein par 20 à 50 (1-7). Récemment, une étude a montré une augmentation du risque chez les patients qui ont des antécédents de fracture osseuse après l’âge de 45 ans (8). Ces fractures seraient en rapport avec une réduction des taux de testostérone et une insuffisance gonadique responsables d’altérations du ratio œstrogène/testostérone biodisponibles. Une augmentation de l’index de masse corporelle est également associée à une augmentation du ris-que de cancer du sein chez les hommes (8), comme pour les femmes ménopausées (9).Par ailleurs, des prédispositions familiales sont fréquemment retrouvées chez les hommes por-teurs de cancer du sein (3). Dans une large étude épidémiologique ayant inclus 10 000 personnes, il est apparu que 28 % des hommes ayant un can-cer du sein présentaient une mutation génétique et un tiers étaient porteurs de mutation BRCA2 (10). Les mutations BRCA (notamment BRCA 2) sont impliquées dans 4 à 40 % des cancers du sein chez l’homme (3). Par ailleurs, de multiples anom-alies cytogénétiques telles qu’un gain du chromo-some X, un gain du chromosome 5, une perte du chromosome Y, une perte du chromosome 17 et une délétion q21 (18) ont été décrites chez les hommes ayant un cancer du sein. Le rôle pathogé-nique de ces anomalies est méconnu (11).L’intoxication éthylique, les expositions profes-sionnelles (expositions aux hautes températures et aux gaz de combustion) et les antécédents d’irradiation de la paroi thoracique (avant l’âge

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418 Tumeurs malignes rares

de 20 ans) semblent également augmenter le ris-que relatif de cancer du sein chez l’homme. L’âge médian au diagnostic est de plus de 65 ans (67-71 ans), c’est-à-dire un âge médian environ 10 ans supérieur à la femme (3, 6). La durée médiane des symptômes avant le diagnostic varie entre 1 à 8 mois dans les pays industrialisés et 12 à 15 mois dans les pays africains et asiatiques (5). Ce retard diagnostique est probablement en rapport avec une méconnaissance de la pathologie par le grand public et peut être lié à des facteurs psychologiques. La fréquence du cancer du sein en Afrique du Nord et Équatoriale et dans les populations juives est relativement plus importante que dans les autres populations.

Diagnostic

Le mode de découverte le plus fréquent (75 % à 95 % des cas) de cette pathologie est la masse rétro-aréolaire plus ou moins douloureuse (3). Il peut également s’agir d’une rétraction, d’une ulcération (avec un aspect de maladie de Paget dans 5 % des cas), ou d’un écoulement mamelonnaire (ce dernier est révélateur d’un carcinome dans 75 % des cas (5)). Environ un tiers des patients se présente avec des lesions T4 (extension à la peau, à la paroi ou can-cers inflammatoires). Les douleurs mammaires sont rares (5 % des cas). La présence d’adénopathie(s) axillaire(s) est fréquente au moment du diagnostic (près de la moitié des cas) (4, 5, 7) et peut parfois révéler la maladie (5 à 10 % des cas) (7).Ces anomalies cliniques doivent faire pratiquer une mammographie bilatérale, une cytologie et/ou une biopsie (3, 7). La mammographie montre habituellement une opacité arrondie ou stellaire (7), associée à une distorsion architecturale et/ou des microcalcifications. Comme pour les femmes, la mammographie peut être complétée par une échographie, qui peut montrer des lacunes hy-poéchogènes associées à un cône d’ombre. L’IRM mammaire chez l’homme n’a pas été évaluée pour l’instant. L’examen anatomopathologique pose le diagnostic d’adénocarcinome canalaire infiltrant dans 85 à 90 % des lésions, le plus souvent peu dif-férencié (3-5, 7). Les cancers lobulaires infiltrants, médullaires, tubulaires, ou neuroendocrines sont très rares. Il faut tout de même noter que les hom-mes atteints de syndrome de Klinefelter ou ayant été exposés aux œstrogènes semblent avoir plus de carcinome lobulaire infiltrant. Les cancers ca-nalaires in situ représentent moins de 10 % des cas (5, 7). L’envahissement ganglionnaire axillaire est corrélé à la taille tumorale. Ainsi, dans une étude portant sur 335 cas, le taux d’atteinte ganglion-naire était de 37 %, 53 % et 71 % pour les T1, T2,

et T3, respectivement (12). Il n’y a aucune donnée spécifique sur la fréquence de l’envahissement de la chaîne mammaire interne. Les récepteurs hor-monaux sont positifs dans plus de 90 % des cas pour les œstrogènes (RE+) et dans 80 à 96 % des cas pour la progestérone (3-5, 7). La surexpression de la protéine HER2 semble peu fréquente (moins de 15 % des cas) (2, 5).

Facteurs pronostiques

Dans les études rétrospectives de survie à élimi-ner, les taux de survie globale et de survie sans progression étaient comparables entre les deux sexes (6, 13, 14). Il faut cependant souligner le fort taux de décès non spécifiques dans la popula-tion masculine (12 à 40 % ; ce sont des hommes âgés présentant des comorbidités) et la prévalence plus importante de facteurs de mauvais pronostic dans cette population [dans la base SEER, le taux de tumeurs de plus de 2 cm était de 43 % chez les hommes, contre 35 % chez les femmes et le taux d’envahissement ganglionnaire était de 39 % chez les hommes, contre 34 % chez les femmes (6)]. En revanche, la proportion de tumeurs RE+ était de 90 % dans la population masculine (contre 69 % chez les femmes), ce qui représente un avantage pronostique certain.Chez l’homme, le pronostic dépend surtout de la taille tumorale, du grade histologique et de l’envahissement ganglionnaire (2-5, 7). Dans l’étude de Meguerditchian et al., la survie globale à 5 ans était de 85 % et 57 % en cas d’absence ou de présence d’envahissement ganglionnaire re-spectivement (7). Dans l’étude de Ribeiro et al. (125 cas analysés sur 420 patients), les taux de survie globale étaient de 76 %, 66 % et 43 % pour les grades 1, 2 et 3 respectivement (p = 0,03) (15).

Traitement locorégional

Chirurgie

La mastectomie radicale (simple ou modifiée) reste le traitement de référence du cancer du sein chez l’homme (2-5, 7). Pour tous les cancers invasifs, la mastectomie doit être associée à un curage axil-laire, à la fois pour le contrôle local (ce qui nécessite une exérèse de 10 ganglions au minimum) et pour une stadification optimale. La morbidité du curage reste importante (hypoesthésie, douleurs, lym-phœdème du membre supérieur dans 25 à 30 % des cas). La technique du ganglion sentinelle a été

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testée chez l’homme (16, 17). L’incidence des gan-glions sentinelles positifs tend à être plus élevée chez les hommes comparés aux femmes, avec des taux respectifs de 37 % contre 22,3 % (p = 0,1) (17). En extrapolant les bons résultats de la tech-nique du ganglion sentinelle chez la femme, la plupart des auteurs propose l’exérèse des ganglions sentinelles chez l’homme en cas de petite lésion (< 20 mm) et en l’absence d’atteinte ganglionnaire clinique (18, 19). Toutefois, les séries publiées rest-ent de très faible effectif (16, 18).

Radiothérapie

Le radiothérapeute calque également ses indica-tions sur les données qui existent chez la femme. Étant donné la fréquence des lésions T4 (30 %) et de l’envahissement ganglionnaire axillaire, les indi-cations d’irradiation locorégionale sont théorique-ment nombreuses. Pourtant, dans la littérature, l’utilisation de la radiothérapie est très variable (14, 15, 20-22) avec des taux de 3 à 78 % des pa-tients opérés et sans détail concernant les volumes traités et les doses utilisées (22). Il apparaît tout de même que l’absence de radiothérapie postopéra-toire augmente le risque de rechute locale (23).

Traitements adjuvants

Hormonothérapie

Étant donné la fréquence de la positivité des récep-teurs hormonaux, l’hormonothérapie est le traite-ment adjuvant pour 90 % des hommes ayant un cancer du sein. Certes, aucun essai prospectif, ran-domisé n’a pu démontrer un avantage, en survie globale, de l’utilisation du tamoxifène en phase ad-juvante chez l’homme. Cependant, plusieurs petites études rétrospectives ont démontré une améliora-tion de la survie en cas d’hormonothérapie adjuvan-te (augmentation de la survie sans rechute à 5 ans de 28 à 56 %, et augmentation de la survie globale à 5 ans de 44 à 61 %) (3-5, 24-26). Le tamoxifène est responsable de maladies thromboemboliques dont la prise en charge clinique reste délicate. La durée du traitement par tamoxifène est également un sujet inexploré ; en effet, la plupart des études rétrospec-tives décrivent de courtes durées de traitement (1 à 2 ans) (24-26).À l’heure actuelle, aucune étude clinique ne permet de justifier l’utilisation des inhibiteurs d’aromatase (IA) chez l’homme. Des études précli-niques suggèrent que les IA sont moins efficaces chez les hommes. Sur des modèles animaux (rats

mâles), l’administration chronique d’IA est asso-ciée à une augmentation significative de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testo-stérone, sans modification des taux d’œstradiol (27). Une explication possible de ces observations est que l’augmentation des taux de FSH et testo-stérone entraîne une augmentation du substrat d’aromatisation via la boucle de rétrocontrôle hy-pophysaire. On peut spéculer sur une éventuelle efficacité des IA si elles sont associées à une castra-tion chimique ou chirurgicale (28).

Chimiothérapie

Les données d’efficacité de la chimiothérapie chez l’homme sont très peu nombreuses. Une étude pro-spective ayant recruté 24 patients dans les années 1970, présentant tous un envahissement axillaire et n’ayant pas reçu de radiothérapie adjuvante, rapporte une survie à 5 ans de 80 % (IC 95 % : 74-100). Tous ces patients avaient été traités par une association de cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluorouracyl (CMF) (29). Dans une autre étude, rétrospective, les 32 patients traités par chimi-othérapie, dans les années 1980 (81 % de chimi-othérapie à base d’anthracyclines et 9 % à base de taxanes) avaient moins de risque de rechute que les patients sans chimiothérapie (cette dif-férence n’était pas statistiquement significative : HR = 0,88 ; IC 95 % : 0,44-1, 73) (26). Deux autres études rétrospectives ont suggéré un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante (30, 31), mais on ne peut pas, à partir de ces études, tirer de conclusion quant aux indications de la chimiothérapie chez l’homme. À noter enfin que l’utilisation du tras-tuzumab chez l’homme ne pourra probablement jamais être validée scientifiquement (faible taux de surexpression de HER2 chez l’homme) ; mais les résultats spectaculaires des études testant le trastuzumab en phase adjuvante chez la femme in-citent à utiliser cette molécule chez l’homme.

Traitement en phase métastatique

Les sites des métastases chez l’homme sont sem-blables à ceux de la femme (prédominance pour les os et les poumons). La prise en charge thérapeu-tique de ces formes métastatiques repose essen-tiellement sur les différents traitements anti-hor-monaux (pulpectomies, acétate de cyprotérone, médroxyprogestérone, aminoglutéthimide, ana-logue de la LH-RH et tamoxifène). Le tamoxifène est, là aussi, le traitement de référence, permettant entre 25 et 80 % de réponse (32, 33). Les IA ont été peu testés chez l’homme. Il semblerait néanmoins

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que leur efficacité soit augmentée en association avec les analogues de GnRH (28). Une étude de phase II (S0511) du Southwest Oncology Group (SWOG) est en cours et teste l’association anastro-zole et gosérélin chez les hommes présentant un cancer du sein métastatique et RE+ (34). En cas de négativité des récepteurs hormonaux ou d’échappement à l’hormonothérapie, la chimi-othérapie peut être utilisée. Il existe très peu de don-nées publiées (35) et il n’y a pas de protocole de chimi-othérapie optimale. Cependant, il semblerait que les taux de réponse chez les hommes soient similaires à ceux des femmes ayant une maladie avancée (36).À noter enfin l’intérêt du trastuzumab chez les pa-tients qui surexpriment HER-2. Bien que les cas publiés soient anecdotiques, les résultats obtenus semblent encourageants (37, 38). Les caractéris-tiques biologiques du cancer du sein chez l’homme et la femme sont différentes, l’association RE+/surexpression d’HER2 est plus fréquemment observée chez les hommes. Pour ce groupe de patients, l’association hormonothérapie et trastu-zumab pourrait être bénéfique (39).

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