Chapitre

24-2Estomac

T. Walter, P. Cassier, C. Lombard-Bohas

Introduction

Les adénocarcinomes représentent 90 % des tu-meurs malignes gastriques. Les adénomes, la

maladie de Ménétrier, les moignons gastriques 15 ans après intervention et les gastrites atrophi-ques chroniques (GAC) auto-immunes (maladie de Biermer) ou liées à Helicobacter pylori peuvent être considérés comme des lésions précancéreu-ses, puisqu’à risque de dysplasie sévère qui précède l’adénocarcinome. Ces lésions nécessitent une sur-veillance endoscopique régulière avec des biopsies multiples. Loin derrière les adénocarcinomes, deux entités doivent être connues : les tumeurs stroma-les (GIST) et les tumeurs endocrines (TE) gastri-ques. Les lymphomes de MALT, qui représentent 3 % des tumeurs malignes de l’estomac, ne seront pas détaillés dans ce chapitre. Ils se développent à partir du tissu lymphoïde associé à la muqueuse di-gestive (MALT), dont l’estomac est la localisation la plus fréquente. De même, nous ne parlerons pas de l’ensemble des tumeurs bénignes de l’estomac (po-lype hyperplasique, polype fibro-inflammatoire, polype juvénile ou de Peutz-Jeghers, polypes glan-dulo-kystiques…).

Adénomes

Les polypes adénomateux représentent 7 à 10 % de l’ensemble des polypes gastriques (1). Souvent de découverte fortuite, ils sont de localisation ant-rale ou fundique, solitaires dans 82 % des cas et de taille inférieure à 2 cm dans 80 % des cas. Comme dans le côlon, il s’agit de lésions prénéoplasiques dont la dysplasie évolue parallèlement à la taille (2-4). La fréquence de dégénérescence se situe au-tour de 10 % (2, 5, 6). Des foyers de cancer invasif sont observés dans 33-55 % des adénomes de plus de 2 cm contre 1-5 % des lésions de moins de 2 cm (2). Les biopsies sont insuffisantes pour établir le

degré de malignité du polype et tout polype adéno-mateux doit donc être réséqué pour permettre une lecture histologique complète et minutieuse. Après l’exérèse complète d’un adénome, une surveillance endoscopique est recommandée à 1 an, puis tous les 3 ans (5). Les adénomes surviennent habituel-lement au sein d’une muqueuse pathologique (at-rophie fundique de nature auto-immune ou associ-ée à Helicobacter pylori). L’éradication d’Helicobacter pylori pourrait avoir un effet bénéfique sur les adé-nomes en réduisant leur potentiel de dégénéres-cence (7), ainsi que sur le risque de récidive après exérèse endoscopique (8). Les adénomes se rencon-trent aussi au cours de la polypose adénomateuse familiale.

Tumeurs stromales et autres tumeurs mésenchymateuses

Tumeurs stromales gastro-intestinales

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs mésenchymateuses malignes pouvant se développer tout le long du tube diges-tif. Les cellules de ces tumeurs sont phénotyp-iquement proches des cellules interstitielles de Cajal ou cellules pacemaker du tube digestif. Les GIST gastriques sont les plus fréquentes (2/3 des GIST), mais ne représentent que 1 à 3 % des tu-meurs malignes gastriques (9). Sur le plan anato-mopathologique, les GIST sont composées d’une prolifération de cellules fusiformes (50-70 %), ép-ithélioïdes (20-40 %), ou mixtes (15-20 %), cara-ctérisées sur le plan immunohistochimique par la positivité du CD117 ou KIT dans 95 % des cas environ, associé dans 60-70 % des cas à un mar-quage par le CD34 (10). À la fin des années 1990, des mutations de l’exon 11 de KIT ont été mises en

Chapitre

488 Tumeurs malignes rares

évidence dans plusieurs spécimens de GIST (11). Puis il a été montré que les cellules de GIST portai-ent dans la grande majorité des cas une mutation de KIT et que ces mutations pouvaient affecter d’autres exons du gène KIT (12). Dans environ 15 % des cas, aucune mutation de KIT n’est mise en évidence, la moitié environ de ces GIST ont al-ors une mutation de PDGFRA (13, 14). Les gènes KIT et PDGFRA codent tous les deux pour des ré-cepteurs transmembranaires à tyrosine kinase de type III : Kit et PDGFR� qui sont les récepteurs du stem cell factor (SCF) et du platelet derived growth factor (PDGF) respectivement. Ces deux récepteurs activent les mêmes voies de signalisations intrac-ellulaires, à savoir les voies PI3 kinase/Akt, Ras/MEK/MAP Kinase et JAK/STAT.L’âge médian au diagnostic est de 60 ans et le sex ratio est proche de 1 (à l’exception des très rares formes « pédiatriques » de GIST concernant préférentiellement la femme jeune, caractérisées sur le plan clinique par une histoire souvent plus indo-lente, l’absence de mutation de KIT ou de PDGFRA et une atteinte ganglionnaire plus fréquente). Les signes cliniques sont le plus souvent aspécifiques : douleurs abdominales, inappétence, occlusion, hé-morragie digestive ou fatigue. Quarante pour cent des cas sont diagnostiqués au cours d’une procé-dure d’urgence (endoscopie ou chirurgie) pour une hémorragie digestive, un syndrome occlusif ou une perforation (15). Sur le plan pronostique, les GIST localisées sont classées en fonction de leur taille, de l’index mitotique et de leur localisation (tableau I). Les tumeurs gastriques sont de meilleur pronostic, notamment par rapport aux tumeurs de l’intestin grêle. Sur le plan moléculaire, les mutations de PDG-FRA sont plus fréquentes dans les GIST gastriques que dans les autres localisations, avec une fréquence allant jusqu’à 20 % dans certaines séries (16). In-versement, les mutations de l’exon 9 de KIT sont très rares dans les GIST gastriques. Les tumeurs gastriques avec mutation de PDGFRA ont une évo-lution plus indolente que les autres et sont souvent associées à un index mitotique faible (17, 18).Le traitement de référence des GIST gastriques est la chirurgie qui a un rôle diagnostique et curatif. L’objectif carcinologique est l’exérèse complète de la tumeur sans rupture. Le geste consiste en une gast-rectomie atypique emportant la tumeur en monobloc avec une collerette d’estomac sain ; la gastrectomie totale ou sub-totale n’est a priori pas indiquée. Il n’y a pas d’indication à réaliser un curage ganglionnaire systématique (sauf présence de ganglions manifeste-ment tumoraux) compte tenu du caractère exception-nel de l’envahissement ganglionnaire (moins de 5 %), même en cas de tumeurs volumineuses. L’imatinib bénéficie depuis 2009 d’une extension d’AMM pour le traitement post-opératoire des GIST considérée comme à risque « significatif » de rechute, ce qui cor-

respond, pour les tumeurs gastriques, aux tumeurs de plus de 10 cm avec moins de 5 mitoses pour 50 champs au fort grossissement et aux tumeurs de plus de 2 cm avec plus de 5 mitoses pour 50 champs au fort grossissement (tableau I). Il n’y a pas d’accord d’expert sur la nécessité d’obtenir une preuve anato-mopathologie (biopsie) préopératoire si la tumeur peut être facilement réséquée. La démarche diag-nostique dépend des constatations de l’imagerie. Une biopsie est en revanche obligatoire en cas de tumeur localement avancée dont l’exérèse impose une résection multiviscérale ou une chirurgie muti-lante, l’indication d’un traitement préopératoire par imatinib devant alors se discuter. Les récidives peu-vent être locales ou métastatiques, avec deux sites préférentiels : le foie et le péritoine. La découverte de lésions extra-abdominales (pulmonaires ou osseuses) nécessite une confirmation histologique afin de ne pas ignorer une autre pathologie tumorale ou non indépendante synchrone ou métachrone. Le traite-ment des formes avancées ou métastatiques repose sur l’imatinib, inhibiteur de tyrosine kinase spéci-fique notamment des kinases Abl, Kit et PDGFR�. Les patients dont la maladie progresse sous imatinib ou qui ne tolèrent pas cette drogue peuvent bénéfi-cier d’un traitement de seconde ligne par sunitinib.

Tableau I – Risque de récidive des GIST gastriques en fonction de la taille et de l’index mitotique.

Index mitotiqueTaille

� 2 cm 2-5 cm 5-10 cm > 10 cm

< 5 mitoses/50 champs

au fort grossissement0 1,9 % 3,6 % 10 %

> 5 mitoses/50 champs

au fort grossissement– 16 % 55 % 86 %

Autres tumeurs mésenchymateuses gastriques

Léiomyosarcomes digestifsLes léiomyosarcomes digestifs, classiquement con-sidérés comme le diagnostic différentiel des GIST, sont exceptionnels au niveau de l’estomac et doiv-ent faire rechercher un éventuel primitif des mem-bres ou du rétropéritoine. Des sarcomes de Kaposi sont décrits au niveau de l’estomac et sont le plus souvent disséminés au moment du diagnostic. Des cas ponctuels d’autres types histologiques de sar-comes primitifs gastriques (rhabdomyosarcome, synovialosarcome, sarcome d’Ewing…) ont été publiés mais restent anecdotiques et leur décou-verte doit inciter à rechercher une tumeur primi-tive plus commune.

Gastro-intestinales – Estomac 489

SchwannomesLes schwannomes sont des tumeurs bénignes constit-uant au niveau du tube digestif un diagnostic différen-tiel classique des GIST. Les tumeurs glomiques sont des tumeurs bénignes habituellement localisées dans le derme ou le tissu sous-cutané, cependant des cas de tumeurs primitives gastriques ont été rapportés.De façon générale, les signes cliniques sont as-pécifiques et c’est le plus souvent l’analyse anato-mopathologique qui permet de faire le diagnostic. Aucune donnée dans la littérature ne permet de recommander un traitement postopératoire (radi-othérapie ou chimiothérapie) en cas d’exérèse mac-roscopiquement complète de la tumeur. Compte tenu de la rareté de ces tumours, un avis consulta-tif auprès d’une réunion régionale de concerta-tion pluridisciplinaire spécialisée dans la prise en charge des sarcomes doit être demandé.

Tumeurs endocrines (TE)

Les TE gastriques représentent environ 5-8 % des TE digestives et moins de 1 % des tumeurs malignes gastriques. L’augmentation de leur in-cidence est probablement en rapport avec une détection plus fréquente par endoscopie. Elles se

développent dans la paroi gastrique à partir des cellules entérochromaffines like (ECL). Elles sont associées soit à une hypergastrinémie antrale (gas-trite fundique atrophique) ou tumorale (syndrome de Zollinger et Ellison, ou SZE) et constitueraient alors la conséquence ultime de l’hyperplasie des cellules ECL fundiques, soit elles sont sporadiques sans hyperplasie des cellules ECL ni hypergas-trinémie (19). On distingue ainsi trois types de TE gastriques (tableau II) :– type I : les TE associées à une GAC auto-im-

mune ou non sont les plus fréquentes (70-80 % des cas). La prévalence des TE fundiques dans la maladie de Biermer est selon les études com-prise entre 1 et 8 %. Elles sont multiples dans 50 % des cas, de taille inférieure ou égale à 1 cm dans 80 % des cas, sous forme de petites saillies de couleur framboisée. Elles sont très rarement responsables de métastases ganglionnaires ou hépatiques (2-5 %) (19). Elles sont d’évolution très lente et n’induisent pas de syndrome carci-noïde. Les métastases ganglionnaires ou hépa-tiques sont extrêmement rares (2 %) et la survie à long terme est proche de 100 % (20) ;

– type II : les TE associées à une hypergastrinémie secondaire à un gastrinome responsable du SZE surviennent quasi exclusivement dans le cadre d’une néoplasie endocrine multiple de type I, et

Tableau II – Caractéristiques générales des tumeurs endocrines (TE) gastriques.

TE bien différenciéeTE peu différenciée

Type I Type II Type III

Pourcentage des TE gastriques 70-80 % 5-6 % 14-20 % 5 %

Affection associée Maladie de Biermer,

Helicobacter pyloriGastrinome/NEM1 Sporadique Sporadique

Gastrinémie � � normale normale

Caractéristiques tumorales Petite taille, unique/

multiple, polypoïde ou

intramuqueuse

Petite taille, souvent

multiple, polypoïde

Grande taille (> 2 cm),

unique, polypoïde ulcérée

Grande taille (> 2 cm),

unique, polypoïde ulcérée

Syndrome carcinoïde 0 % 0 % 6-10 % 0 %

Histologie/classification OMS Bien différenciée, I > II Bien différenciée, I > II Bien différenciée, mixte

endo/exocrine, II > I

Peu différenciée (petites/

grandes cellules), III

Muqueuse fundique Atrophique Non atrophique Non atrophique Non atrophique

Hyperplasie des cellules ECL

fundiques

Oui Oui Non Non

pH gastrique �� � Normal Normal

Risque de métastases 2-5 % 10-30 % 38-55 % 90-100 %

Décès dû à la TE 0 % < 10 % 25-30 % 75-90 %

Principe du traitement Résection endoscopique Chirurgie carcinologique Chimiothérapie première

490 Tumeurs malignes rares

représentent 5-6 % des TE gastriques. Elles sont habituellement multiples et petites (< 1-2 cm), voire microscopiques. La quasi-totalité de ces tumeurs est bénigne et les métastases ganglion-naires ou hépatiques sont rares ;

– type III : à l’opposé, les TE sporadiques survien-nent sur une muqueuse fundique normale, en dehors de tout contexte d’hypergastrinémie et représentent 14-20 % des TE gastriques. Elles sont de siège fundique ou antral, sont rarement multiples (5-14 %), de grande taille, et ont un fort potentiel invasif. Elles peuvent parfois sé-créter de la sérotonine (présence d’un syndrome carcinoïde dans 6-10 % des cas). Le risque de mé-tastases hépatiques est important (38 à 55 % des cas), et le taux de survie est de 50 % à 5 ans.

Le diagnostic des TE gastriques repose sur l’endoscopie, avec la réalisation de biopsies multi-ples aussi bien sur la lésion, que sur la muqueuse fundique (6-8 biopsies) pour rechercher une GAC associée, et sur le dosage de la gastrinémie. Le di-agnostic de TE est histologique et immunohisto-chimique avec un marquage positif par les anticorps anti-chromogranine A et anti-synaptophysine. De plus, il est important d’apprécier l’agressivité tu-morale en calculant l’index mitotique et l’index de prolifération cellulaire à l’aide de l’anticorps Ki-67 (Mib-1) (21, 22). Ce dernier est primordial dans les TE gastriques sporadiques qui ont un poten-tiel malin très important. Le diagnostic doit être complété par un bilan d’extension en profondeur (écho-endoscopie) et métastatique ganglionnaire, hépatique et à distance (écho-endoscopie, scanner abdomino-pelvien, Octréoscan) (23).La prise en charge thérapeutique dépend surtout du type de TE gastrique (23, 24). En cas de TE gas-triques associées à une GAC fundique ou à un SZE, le traitement doit prendre en compte la « bénig-nité » de l’affection et est essentiellement con-servateur. Plusieurs options ont été proposées en fonction de l’état général du patient, de l’extension de la tumeur et du nombre de tumeurs : traite-ment endoscopique pour les tumeurs de taille in-férieure ou égale à 1 cm et peu nombreuses ; pour les tumeurs de plus d’1 cm ou étendues à la mus-culaire muqueuse en écho-endoscopie, discussion entre résection endoscopique ou chirurgicale ou antrectomie (pour contrôler l’hypergastrinémie) avec excision des tumeurs fundiques. En revanche, pour les TE sporadiques (type III), le traitement local est similaire à celui des adénocarcinomes de l’estomac : en l’absence de métastases hépatiques, le traitement est chirurgical (gastrectomie totale avec curage ganglionnaire), l’intérêt d’une thérapie adjuvante n’est pas démontré ; en présence de mé-tastases, le traitement anti-tumoral est superpos-able à la prise en charge des carcinomes endocrines différenciés de groupe 2 de l’OMS.

Les TE peu différenciées peuvent se voir au niveau de l’estomac (5 % des TE gastriques). Elles sont classées dans le groupe 3 de l’OMS, elles sont formées de petites ou de grandes cellules, avec un haut grade de malignité (21). Il n’y a pas de syn-drome sécrétoire associé. Le diagnostic se fait le plus souvent devant une extension métastatique et la prise en charge relève alors d’une chimiothérapie en urgence de type cisplatine et étoposide (23). Le pronostic est catastrophique avec des médianes de survie qui restent autour de six mois (20).

Métastases

L’estomac est avec l’intestin grêle la localisation la plus fréquente des métastases localisées du tube digestif. Les principaux pourvoyeurs sont l’adénocarcinome mammaire, le mélanome malin, le carcinome épidermoïde bronchique, et le cancer du rein. En pratique clinique, on rencontre deux situations différentes :– la métastase est révélatrice du cancer, lors de douleurs abdominales, d’une hémorragie diges-tive, ou de vomissements ;– le cancer primitif est connu et une métastase gastrique est recherchée devant des symptômes évocateurs.Le traitement dépend du stade de la maladie néo-plasique, du siège et du type de cancer primitif, et de la symptomatologie révélatrice.

Autres tumeurs épithéliales malignes

Les autres tumeurs épithéliales malignes de l’estomac (carcinomes adénosquameux, épider-moïdes, indifférenciés, carcinosarcome, tumeurs comportant un contingent de choriocarcinomes ou de carcinome embryonnaire associé) sont très rares.

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