Chapitre

7-11Histiocytose à cellules de Langerhans

A. Marabelle, R. Rousseau

Introduction

La cellule d’origine de Langerhans étant désor-mais clairement identifiée, les terminologies

historiques (histiocytose X, granulome éosino-phile, maladie de Letterer-Siwe, maladie de Hand-Schüller-Christian, réticulo-endothéliose diffuse) doivent désormais faire place au terme d’histiocy-tose à cellule de Langerhans (LCH) (2). Le meilleur moyen de caractériser l’histiocytose à cellule de Lan-gerhans repose sur son caractère localisé ou diffus, le pronostic de l’affection et son traitement étant conditionnés par l’atteinte d’un seul ou de plusieurs sites, d’un seul ou de plusieurs organes. La notion d’organe « à risque » (foie, rate, poumons, moelle os-seuse) est un élément important du pronostic alors que l’âge (notamment inférieur à 2 ans) n’est plus considéré comme péjoratif.

Classification et définitions

Le terme générique d’histiocyte concerne en fait plusieurs types cellulaires : cellules de Langerhans, monocytes/macrophages et cellules dendritiques intradermiques ou interstitielles (1, 3). L’hypothèse actuelle est celle d’un précurseur CD34+ d’origine médullaire qui, en fonction de l’environnement en cytokines, évoluerait vers deux grandes voies de différentiation (4) : la voie des cellules CD14+ qui donne naissance aux macrophages tissulaires et aux cellules dendritiques intradermiques ou in-terstitielles ; la voie des cellules CD14– qui donne naissance aux cellules de Langerhans. La nouvelle classification OMS définit ainsi trois catégories de maladies (1) : (i) l’atteinte des cellules dendritiques qui regroupe l’histiocytose à cellule de Langerhans, les processus dendritiques secondaires, le xantho-granulome juvénile et l’histiocytome solitaire à phénotype dendritique ; (ii) l’atteinte des macro-phages qui regroupe les syndromes hémophagocy-

taires primitifs et secondaires, l’histiocytose sinu-sienne avec lymphadénopathie massive (maladie de Rosai-Dorfman) (5) et l’histiocytome solitaire à phénotype macrophagique ; (ii) l’atteinte maligne des histiocytes qui regroupe les leucémies mono-cytaires (leucémie aiguë monocytaire, leucémie ai-guë myélomonocytaire), les tumeurs monocytaires extramédullaires et les sarcomes histiocytaires à cellules dendritiques ou à macrophages.

Cellule de Langerhans

La cellule de Langerhans appartient à la famille des cellules dendritiques d’origine médullaire. Elle agit comme cellule présentatrice d’antigènes. Elle est caractérisée par l’expression du marqueur CD1a+ (6). Cette caractéristique ainsi que ses particulari-tés histologiques permettent son identification sur les biopsies. Dans le tissu cérébral, la cellule de Lan-gerhans est CD1a– mais comporte des éléments caractéristiques tels que des inclusions lipidiques et un aspect proche du xanthogranulome. Les gra-nules pentalaminaires de Birbeck observables en microscopie électronique correspondent en fait à des replis intracytoplasmiques de la membrane cel-lulaire, possiblement sous l’effet des mécanismes de présentation antigénique. La protéine Lange-rin présente dans ces granules et son gène ont été identifiés (7). Le marquage immunohistochimique par l’anticorps anti-CD207 identifie la protéine Langerin et permet ainsi d’affirmer la présence de cellule de Langerhans.

Biologie de l’histiocytose langerhansienne

La cellule de Langerhans au cours de la LCH est une cellule dendritique immature donc les capacités de présentation antigénique sont faibles et la prolifé-

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100 Tumeurs malignes rares

ration modérée (8). Le TGF-� et l’IL-10 sont possi-blement responsables de cette maturation inefficace au cours de la LCH. L’étiologie de l’histiocytose lan-gerhansienne est inconnue. L’origine virale notam-ment par infection par l’herpès humain de type 6 (HHV-6) ou par le virus d’Ebstein-Barr (EBV) reste une hypothèse non démontrée (9-12). Les biopsies de lésions de LCH localisée ou diffuse de l’enfant montrent qu’il s’agit d’une prolifération clonale. Aucune anomalie cytogénétique n’a été identifiée (13). En revanche, l’origine monoclonale n’a pas été retrouvée dans les lésions de LCH pulmonaire de l’adulte (14). La LCH semble résulter d’une dérégu-lation du système immunitaire. Un « orage cytoki-nique » est en effet constaté dans le tissu normal environnant (15). Parmi les cytokines retrouvées à une concentration très élevée dans l’environnement tumoral, on retrouve le GM-CSF, l’IFN-�, l’IL-1, l’IL-10. Des concentrations élevées du récepteur soluble de l’IL-2, FLT3-ligand et M-CSF ont été retrouvées chez les patients atteints de LCH et semblent cor-rélées à la fois avec l’étendue de la maladie et la ré-ponse au traitement (16-17). Il est également pos-sible que l’expression aberrante de récepteurs de chémokines (CCR6 et CCL20/MIP-3alpha) et de cytokines (IL-44 et IFN-�) par les cellules de Lange-rhans pourrait expliquer la pathogénie de la mala-die et prédire le risque de développer une atteinte systémique (18-19). Ces cellules sont prolifératives comme en atteste la surexpression de plusieurs pro-téines impliquées dans le cycle cellulaire (Bcl-2, Ki-67, récepteurs du TGF-�, MDM2, p53, p21, p16, et RB) (20-21).

Histiocytose langheransienne de l’enfant

Épidémiologie

L’incidence de la LCH est de 3 à 5 cas par million d’enfants. Il ne semble pas y avoir d’association fa-miliale notamment chez les jumeaux.

Atteinte localisée

La LCH de l’enfant n’atteint parfois qu’un seul or-gane, le plus souvent la peau, l’os, ou un ganglion.En ce qui concerne l’atteinte localisée de la peau et de la muqueuse orale, des papules violacées ou bru-nes de localisations très diverses peuvent survenir chez le nourrisson. Cette forme dénommée réticu-lohistiocytose congénitale (maladie de Hashimo-to-Protzker) guérit le plus souvent spontanément durant la première année de vie. Néanmoins, plu-sieurs séries montrent que cette atteinte d’allure

localisée est fréquemment accompagnée de lésions multisystémiques, parfois jusqu’à 40 % des enfants étudiés (22). En pratique, l’existence de lésions ul-cératives rétro-auriculaires, du cuir chevelu, de la région péri-anale ou génitale est particulièrement suspecte et trop souvent considérée par erreur comme une lésion fongique ou bactérienne (23). Les lésions intrabuccales consistent en une hyper-trophie gingivale, des ulcérations du palais mou et dur, de la muqueuse, de la langue voire des lèvres.En ce qui concerne l’os, une lésion lytique de la voûte crânienne est l’atteinte la plus fréquente chez l’enfant (24). Parfois asymptomatique, cette lésion s’accom-pagne souvent de douleurs en regard. L’examen ré-vèle parfois un point douloureux en relief dépressible. Tous les os peuvent être le siège d’une telle lésion, les sites les plus fréquents étant la voûte crânienne, le fé-mur, une vertèbre ou l’humérus. Les lésions du rachis touchent préférentiellement une vertèbre cervicale et sont souvent associées à d’autres lésions osseuses (25). Le plus souvent, ce type de lésion reste stable et n’entraîne aucune déformation du rachis. L’inter-vention chirurgicale n’est donc pas recommandée. L’atteinte digitale n’est retrouvée que dans le cas d’at-teintes osseuses diffuses. L’atteinte des os du crâne et de la face est plus fréquente et peut notamment s’accompagner de lésions de l’axe hypothalamo-hy-pophysaire (diabète insipide (DI) en particulier) mais également d’œdèmes localisés, d’une perte auditive, d’otites à répétition, d’un ptosis, d’une atteinte des nerfs crâniens voire de convulsions (26). Les patients présentant une atteinte osseuse multiple (mais éga-lement les patients présentant une atteinte de plu-sieurs organes) ont 7 à 12 fois plus de risques de re-chuter que les patients porteurs d’une lésion osseuse unique (27).L’atteinte de ganglions cervicaux est très fréquen-te. L’atteinte des ganglions médiastinaux peut faire suspecter un lymphome ou une infection et peut entraîner des symptômes pulmonaires. Ces pré-sentations imposent donc une biopsie et des cultu-res bactériologiques.

Atteinte multisystémique

Le foie et la rate sont deux organes considérés « à risque » et leur atteinte est donc préoccupante. L’hé-patomégalie peut s’accompagner d’anomalies biolo-giques voire d’un dysfonctionnement patent pou-vant conduire à une hypo-albuminémie avec ascite, une cholestase, une coagulopathie. Une splénomé-galie massive peut entraîner une (pan)cytopénie par hypersplénisme et peut affecter le fonctionnement respiratoire. La splénectomie n’est pas usuelle mais peut s’avérer nécessaire lorsqu’une chimiothérapie de sauvetage ne permet pas de contrôler les symptô-mes. La biopsie hépatique est indiquée devant une

Lymphomes malins non hodgkiniens – Histiocytose à cellules de Langerhans 101

hypo-albuminémie, même en l’absence de choles-tase ou de cytolyse hépatique.L’atteinte pulmonaire est également considérée « à risque ». Elle est moins fréquente chez l’enfant que chez l’adulte, chez lequel l’intoxication tabagique est un élément favorisant. La classification actuelle de risque pourrait s’avérer inadaptée puisqu’il semble que l’atteinte pulmonaire, lorsqu’elle est associée à l’atteinte d’autres organes considérés comme « bas risque » n’aggrave pas le pronostic (28-29). L’attein-te pulmonaire kystique ou nodulaire est destruc-trice pour le parenchyme pulmonaire. La LCH peut débuter par un pneumothorax « spontané ». Parfois, la symptomatologie révélatrice se limite à une dys-pnée ou une tachypnée isolée. À terme, le risque est celui d’une destruction diffuse par fibrose particuliè-rement délétère. Ce processus peut être enrayé chez l’enfant jeune présentant une atteinte pulmonaire diffuse par la mise en route précoce d’une thérapie adaptée permettant une récupération fonctionnelle partielle ou totale (30). Néanmoins, la transplanta-tion cœur-poumons s’avère parfois indispensable chez l’adolescent ou l’adulte.L’atteinte médullaire concerne essentiellement l’enfant jeune atteint d’une maladie multisystémi-que avec atteinte hépatique, splénique, ganglion-naire et cutanée. L’atteinte médullaire peut être retrouvée en l’absence de retentissement sur la formule sanguine (31).Le diabète insipide (DI) est l’atteinte endocrinien-ne la plus fréquente au cours de la LCH. La présen-tation peut être isolée, la LCH n’apparaissant que plusieurs mois après avec la survenue de l’atteinte d’autres organes (32). À l’inverse, le risque de sur-venue d’une atteinte de la tige pituitaire après dé-couverte d’une LCH est de 24 % à 10 ans, le trai-tement de la maladie sous-jacente n’affectant pas la survenue de cette complication (33). Le risque s’avère plus élevé chez les enfants présentant une atteinte multisystémique affectant le territoire crânio-facial (bouche, oreille, œil), surtout lorsque la maladie est active ou en récidive. Le risque de survenue d’un DI dans cette population est alors de 20 %, 15 ans après le diagnostic initial.L’atteinte de l’estomac et de l’intestin est plus dif-ficile à objectiver du fait du caractère intermittent de la symptomatologie. Quelques cas de diarrhée ou de malabsorption ont été rapportés (34). Une fibroscopie avec biopsies peut alors s’avérer néces-saire au diagnostic.Environ 1 % des patients présenteront une at-teinte plus sévère du système nerveux central telle que masse ou granulome intracérébral. Une hy-drocéphalie peut survenir par blocage de l’écoule-ment du liquide céphalorachidien dû à une atteinte des plexus choroïdes. L’atteinte neurodégénérative, plus grave, est caractérisée par des lésions bilatéra-les et symétriques du noyau denté du cervelet ou

de la basal ganglia (35). Le retentissement de ces lésions peut s’avérer dramatique avec une ataxie ou une atteinte cognitive irréversibles, survenant parfois plus de dix ans après la découverte de la LCH. Comme déjà évoqué, l’atteinte préférentielle de certaines pièces osseuses s’accompagne d’un ris-que neurodégénératif plus élevé. Chez ces patients, la lésion principale est dominée par la démyélinisa-tion et la destruction axonale.

Présentation clinique

Trois formes de LCH sont le plus souvent retrou-vées chez l’enfant :– atteinte limitée, patient de « bas risque ». L’âge

est variable, il n’existe généralement pas de symptômes systémiques (apyrexie, pas de per-te de poids). L’atteinte touche généralement la peau, l’os, des ganglions ou une association de ces atteintes ;

– atteinte multisystémique touchant un ou plu-sieurs organes « à risque ». Les patients sont le plus souvent jeunes, les organes « à risque » étant le poumon, le foie, la rate et/ou la moelle osseuse ;

– sites particuliers. Atteinte osseuse multifocale ou atteinte du sphénoïde, de l’orbite, de l’eth-moïde ou de l’os temporal. L’atteinte osseuse est alors souvent importante avec retentissement dans les tissus mous de voisinage.

Démarche diagnostique

L’évaluation de tout patient suspect de LCH doit comporter – que l’atteinte semble localisée ou sys-témique – une radiographie complète du squelette avec des clichés centrés sur le crâne, une scintigra-phie osseuse et une radiographie du thorax. Toute suspicion d’atteinte de l’orbite ou de la mastoïde doit conduire à la réalisation d’une tomodensito-métrie cérébrale. Tout symptôme neurologique périphérique doit conduire à la réalisation d’une tomodensitométrie du rachis voire du bassin en fonction des signes cliniques. Une tomodensito-métrie pulmonaire est indiquée chez le nouveau-né et chez tout patient présentant un infiltrat radio-logique pulmonaire suspect, une atteinte kystique ou nodulaire sur la radiographie de thorax. La to-modensitométrie abdominale peut permettre de retrouver les altérations métaboliques de la LCH sous forme de coulées graisseuses le long du tronc porte. De nouvelles méthodes d’imagerie métabo-lique (scintigraphie par analogue de la somatosta-tine, 18FDG PET scan) peuvent permettre d’affiner ces explorations (36-37). L’atteinte suspectée du système nerveux central doit faire réaliser une

102 Tumeurs malignes rares

imagerie par résonance magnétique nucléaire avec injection de gadolinium. La tige pituitaire apparaît épaissie chez 70 % des patients atteints de DI, cet aspect perdurant chez 24 % d’entre-eux cinq ans après le diagnostic de DI (38). Un hypersignal du corps calleux, de la basal ganglia et de la substance blanche du cervelet, ainsi que des masses ou des rehaussements méningés sont fréquemment re-trouvés (39). Sont également indiqués : une numé-ration avec formule et compte des plaquettes, un myélogramme et une biopsie ostéomédullaire avec marquage par un anticorps anti-CD1, une vitesse de sédimentation des érythrocytes, un bilan hé-patique (avec bilirubinémie, albuminémie, dosage des transaminases et des phosphatases alcalines), ionogrammes sanguins et urinaires, test de restric-tion hydrique en cas de suspicion de DI. L’examen de confirmation consiste, quand cela est possible, en une biopsie de toute lésion suspecte et un mar-quage par l’anticorps anti-CD1 et anti-protéine S100 ou anti-langerin. La microscopie électronique permet d’identifier les granules de Birbeck mais s’avère coûteuse. Elle peut s’avérer discriminante en cas de lésion du système nerveux central ou de diagnostic difficile.

Traitement

Le traitement des formes pédiatriques de LCH s’appuie sur les résultats d’études protocolaires prospectives. Le traitement repose sur une déci-sion multidisciplinaire. L’étude multicentrique in-ternationale LCH-II a randomisé 143 patients non pré-traités présentant une atteinte systémique. Les deux bras de l’étude consistaient en une dose initiale unique de corticoïdes suivie de 24 semaines de vinblastine (6 mg/m2 IV une fois par semaine) ou d’étoposide (150 mg/m2/j trois jours consécutifs toutes les trois semaines) (40). Les deux bras ont montré les mêmes résultats en termes de réponse à la sixième semaine (49 versus 57 %), de survie globale (76 vs. 80 %), de probabilité de récidive (55 vs. 61 %) et d’incidence de DI (22 vs. 23 %). Tous les enfants âgés de plus de 2 ans au diagnostic sans atteinte d’organe « à risque » ont survécu. L’attein-te d’un organe « à risque » (foie, poumons, système hématopoïétique, rate) et l’absence de réponse durant les six premières semaines de traitement étaient de mauvais pronostic avec une probabilité de mortalité de 66 %. L’étude DAL HX-83 a inclus 106 enfants non pré-traités pouvant recevoir trois traitements différents suivant le groupe de risque auxquels ils appartenaient (41) : groupe A, at-teinte osseuse multifocale (n = 28) ; groupe B, at-teinte des tissus mous sans dysfonction d’organe (n = 57) ; groupe C, dysfonction d’organe (n = 21). Les patients de « haut risque » (groupe C) ont reçu

un traitement initial comportant étoposide, pred-nisone, vinblastine pendant six semaines suivi par un an d’étoposide, vinblastine, prednisone, métho-trexate et 6-mercaptopurine. Une rémission com-plète a été obtenue chez 14 patients avec un taux de rechute de 42 % et 8 décès. Pour les patients de moindre risque, tous traités selon la même associa-tion initiale que celle des patients du groupe C, le traitement d’entretien a consisté en une année de 6-mercaptopurine, vinblastine et prednisone (les patients du groupe B recevant également du VP16), la rémission complète a été obtenue chez 90 % des enfants avec un taux de rechute de 12 % pour les patients du groupe A et de 23 % pour ceux du grou-pe B. Deux décès sont survenus parmi les enfants du groupe B. Aucune tumeur secondaire n’est sur-venue malgré l’exposition au VP16 (recul moyen de 6 ans). Ces deux études tendent à démontrer que l’association de vinblastine et de prednisone pendant au moins un an permet de maintenir le taux de rechute en dessous de 20 %. Un traitement limité à 24 semaines entraîne un taux de rechute supérieur à 50 %. Le protocole JLSG-96 consistait quant à lui en une association plus intensive et plus longue (30 semaines) de cytosine-arabino-side, vincristine, prednisolone, Méthotrexate®, doxorubicine et cyclophosphamide (42). Le taux de rechute après obtention d’une rémission com-plète atteignait 28 % des patients initialement porteurs de lésions localisées à un seul organe alors qu’il atteignait 45 % des patients atteints de lésions systémiques, suggérant qu’un traite-ment plus intensif ne permettait pas forcément un meilleur taux de guérison. Le bénéfice de la cyclosporine n’a pas fait la preuve d’une efficacité suffisante pour justifier un emploi systématique (43). L’acide rétinoïque a été utilisé pour le traite-ment des formes neurodégénératives. Une seule étude rapporte la stabilité de lésions visibles en IRM chez 10 patients traités mais le bénéfice cli-nique était difficile à évaluer (44). Toute chirurgie extensive est actuellement bannie puisque non justifiée à l’heure où la chimiothérapie permet d’obtenir des guérisons locales et systémiques. La radiothérapie n’a plus de place dans le traitement des lésions de LCH, sauf pour les patients pré-sentant une lésion menaçante d’une vertèbre ou du col fémoral. Néanmoins, l’instabilité du rachis après traitement systémique requiert une appro-che orthopédique.

Traitement de rattrapage

L’essai LCH-S98 a confirmé l’intérêt d’un analogue des purines, la cladribine (2-CdA) administrée sur une période de 4 à 6 mois en fonction de la réponse initiale (45). De fait, une nouvelle ligne de traite-

Lymphomes malins non hodgkiniens – Histiocytose à cellules de Langerhans 103

ment est indiquée dès lors qu’un patient atteint d’une forme systémique progresse après 6 semai-nes d’un traitement standard ou en l’absence de ré-ponse partielle avant la 12e semaine du traitement initial. Les études LCH-I et II montrent en effet que ces enfants ont une chance de survie inférieure à 30 % (40). L’apport du 2-CdA pourrait permettre d’améliorer cette survie bien que l’analyse des don-nées de l’essai LCH-S98 montre que les patients à « haut risque » gardent une survie de l’ordre de 30 %. Une dose plus élevée de 2-CdA associée à des doses élevées de cytosine-arabinoside est en cours d’évaluation dans l’étude LCH-S2005 (46). Une al-ternative repose sur l’administration d’une combi-naison de vincristine, cytosine arabinoside et pred-nisolone (47). Pour les patients réfractaires n’ayant qu’une atteinte cutanée localisée, en particulier les formes ulcératives du cuir chevelu ou de la région inguinale, l’administration d’un topique local à base de moutarde azotée s’est avérée efficace, sans effet secondaire majeur ni séquelle à long terme, notamment l’absence de tumeur cutanée secon-daire (48). La thalidomide a également montré son efficacité chez quelques patients présentant une atteinte cutanée et/ou de la moelle osseuse mais n’est pas indiquée chez les patients présentant des lésions de « haut risque » (49). La greffe de moelle allogénique n’a d’intérêt qu’en situation de remis-sion (50).

Séquelles

Les enfants atteints d’une forme de « bas risque » ne présentent le plus souvent aucun effet retardé du traitement, à l’exception d’un surpoids voire d’une obésité imputable aux corticoïdes. Les pa-tients atteints d’un DI sont à risque de panhypopi-tuiarisme et doivent être suivis pour rechercher un retard de croissance staturo-pondéral. Une étude rétrospective menée chez 141 patients atteints d’un DI retrouve l’apparition d’un déficit en hor-mone de croissance chez 43 % d’entre eux (51). Ce risque est évalué à 35 % à 5 ans et 54 % à 10 ans. L’administration d’un traitement substitutif par hormone de croissance n’a pas entraîné de récidive de l’histiocytose langerhansienne. Les patients présentant une atteinte multisystémique ont une incidence d’effets secondaires à long terme évaluée à 71 % contre 24 % pour les patients ne présentant qu’une atteinte localisée (52). Notamment, un re-tard de croissance ou de développement est plus fréquent (20 %) du fait du jeune âge au moment du diagnostic et du fait des traitements par cor-ticoïdes. Un déficit auditif est retrouvé chez 13 % des enfants alors que des déficits d’acquisitions intellectuelles peuvent aussi apparaître secondai-

rement (52-53). Des séquelles neurologiques (se-condaires ou non à des lésions vertébrales) chez 11 % des enfants, ainsi que des troubles orthopé-diques (fémur, tibia, humérus) chez 20 % des cas ont également été observés. L’atteinte pulmonaire diffuse peut entraîner une altération irréversible de la fonction respiratoire avec son corollaire d’in-fections ou de handicap physique. L’atteinte hépa-tique peut conduire à une cholangite irréversible que seule la transplantation peut traiter (54). Des troubles de la croissance dentaire ont été observés au décours de gestes chirurgicaux agressifs sur la mâchoire. Enfin, l’altération du stroma médullaire est rare mais souvent à risque d’hémopathie mali-gne secondaire.

Tumeur secondaire

Les patients atteints d’histiocytose langerhansien-ne ont un risque plus élevé de développer un cancer secondaire (55, 56), en particulier leucémie aiguë (plus souvent myéloblastique que lymphoblasti-que) secondaire au traitement voire précédant la survenue de l’histiocytose chez quelques patients. L’histiocytose langerhansienne est également as-sociée à la survenue possible d’un rétinoblastome ou de tumeurs cérébrales.

Histiocytose langheransiennne de l’adulte

La LCH de l’adulte est une maladie rare souvent méconnue et dont le traitement reste mal codifié.

Épidémiologie et symptômes

L’incidence réelle de la LCH de l’adulte est difficile à préciser, probablement limitée à 1 à 2 cas par million (57). L’âge de révélation est compris entre 21 et 69 ans avec un âge moyen de 32 ans. Le sexe ratio est contradictoire selon les séries, l’étude la plus récente rapportant une prédominance fémi-nine (58). Les symptômes révélateurs sont par ordre de fréquence : rash cutané, dyspnée ou ta-chypnée, polyurie-polydipsie, douleurs osseuses, adénopathies, perte de poids, fièvre, hypertro-phie gingivale, ataxie, troubles de la mémoire. Le diagnostic de la maladie est très souvent tardif par rapport à l’apparition du premier symptôme (parfois jusqu’à 20 ans). Le diabète insipide est un mode de révélation fréquent, parfois apparu durant l’enfance mais pour lequel le diagnostic de LCH n’a pas été posé jusqu’à la survenue de symp-tômes additionnels.

104 Tumeurs malignes rares

Diabète insipide

Une LCH est retrouvée chez 15 % des patients pré-sentant un DI (32). Quatre-vingt pour-cent de ces patients ont développé une autre atteinte pitui-taire associée au cours des cinq années suivant le diagnostic de LCH. L’association d’autres atteintes concerne préférentiellement l’os (68 %), la peau (57 %), le poumon (39 %) puis une adénopathie (18 %). Le traitement spécifique de la LCH ne per-met généralement pas de corriger le DI mais quel-ques patients ont pu diminuer leurs doses d’hor-mone antidiurétique substitutive (59).

Peau et muqueuses

Un rash papulaire est souvent présent au diagnos-tic. Son étendue est variable. Il est parfois associé à des lésions rouge-brun parfois croûteuses, de taille limitée à une tête d’épingle jusqu’au diamètre d’une pièce de monnaie. Les atteintes du cuir chevelu sont souvent séborrhéiques. Les lésions de la sphère anale et génitale sont souvent ulcérées et persistent malgré un traitement antifungique ou antibiotique d’épreuve. Les lésions de la muqueuse buccale consis-tent en une inflammation gingivale avec parfois des ulcérations jugales, du palais ou de la langue.

Atteinte osseuse

Sur une série portant sur 47 cas de l’adulte, l’at-teinte osseuse primitive concernait la mâchoire (30 %), la voûte crânienne (21 %), les extrémités (17 %), une vertèbre (13 %), le bassin (13 %) et les côtes (6 %) (57). Cette distribution est différente de celle de l’enfant chez qui l’atteinte de la voûte crânienne prédomine (40 %) alors que l’atteinte de la mâchoire est moins fréquente (8 %). Des dou-leurs de mâchoire et un déchaussement dentaire peuvent être les signes révélateurs. La chirurgie doit absolument être évitée puisqu’une chimiothé-rapie systémique permet le plus souvent de guérir la maladie et à l’os de retrouver son état normal. Les lésions de la mâchoire sont les plus problémati-ques du fait du risque d’édentation et du taux élevé de rechute. L’utilisation de pamidronate permet parfois de contrôler les douleurs osseuses sévères, en particulier chez les patients présentant une at-teinte osseuse disséminée (60).

Atteinte pulmonaire

La LCH localisée au poumon semble plus fré-quente chez l’homme que chez la femme. L’inci-dence est notoirement augmentée chez le fumeur

(61). Les symptômes révélateurs consistent en une toux, une dyspnée, des douleurs thoraciques. Vingt pour-cent des adultes porteurs de lésions pulmonaires d’histiocytose langerhansienne sont asymptomatiques (62). L’existence de douleurs thoraciques doit faire éliminer un pneumothorax. À la différence de l’enfant, les lésions pulmonaires de l’adulte sont plus souvent accompagnées de lé-sions systémiques, notamment osseuses (18 %), cutanées (13 %) ou diabète insipide (5 %). Les ex-plorations fonctionnelles respiratoires montrent des atteintes variées, la plus fréquente étant une réduction de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) chez 70 à 90 % des patients at-teints (63). L’examen complémentaire le plus sen-sible est actuellement la tomodensitométrie tho-racique à haute résolution qui permet d’identifier les nodules et les kystes typiques de l’histiocytose. Néanmoins, une biopsie pulmonaire est le plus souvent demandée pour confirmer le diagnostic (64).

Anomalie de la glycorégulation

Des anomalies du métabolisme glucidique (intolé-rance au glucose, diabète sucré) aux mécanismes encore mal compris sont décrites chez des patients adultes atteints d’une LCH multisystémique, sans relation avec une atteinte de la tige pituitaire ni se-condaire au traitement sous-jacent (65).

Traitement

Il n’existe aucune étude comparative chez l’adulte. En l’absence de données prospectives, il n’est éga-lement pas possible de définir une attitude consen-suelle pour le traitement de la LCH de l’adulte bien que plusieurs modalités thérapeutiques aient été proposées (66). Les résultats obtenus lors des es-sais cliniques conduits chez l’enfant permettent de penser que l’irradiation ou une monothérapie sont insuffisantes chez l’adulte porteur de lésions multi-systémiques. Il semble que l’association de vinblas-tine et de prednisone pendant six mois permette de réduire le risque de rechute chez l’adulte. Égale-ment, la cladribine (2-CdA) a montré une efficacité dans la LCH de l’adulte atteint de lésions cutanées, osseuses, ganglionnaires et possiblement pulmo-naires ou du système nerveux central (67). Une corticothérapie pourrait ralentir la progression des lésions pulmonaires nodulaires uniquement. La poursuite d’une intoxication tabagique aggrave graduellement les lésions pulmonaires alors que le sevrage semble permettre la régression des lésions (68). Deux patients en progression réfractaire au traitement usuel ont eu une amélioration objective

Lymphomes malins non hodgkiniens – Histiocytose à cellules de Langerhans 105

sous l’effet d’une combinaison de composés anti-inflammatoires (pioglitazone et rofecoxib) en asso-ciation au trofosfamide (69).

Conclusion

La rareté de la LCH tant chez l’adulte que chez l’enfant rend très difficile la conduite d’essais clini-ques prospectifs. La Société Histiocytaire (Histio-cytic Society) a promu un certain nombre d’essais pédiatriques qu’elle a secondairement adaptés à l’adulte. Il apparaît que le nombre de patients in-clus reste en dessous du nombre de cas attendus et un effort de communication est entrepris afin de tenter d’améliorer le taux de recrutement dans ces études. Seule une approche collaborative, multicentrique internationale permettra de pro-gresser dans la définition d’un traitement optimal et sur la prise en charge des effets à long terme de la maladie.

Liens et information

La Société Histiocytaire : http://www.histio.org

Références

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