Tumeurs malignes rares || Localisation gastro-intestinale

Chapitre

10-3Localisation gastro-intestinale

E. Baudin, D. Elias, C. Dromain, S. Leboulleux, T. De Baere, M. Ducreux

Définition, classification

Les tumeurs neuro-endocrines (TE) sont définies par l’expression de protéines de structure des gra-

nules et vésicules de sécrétion : la chromogranine A et la synaptophysine. Cette définition commune re-groupe un réseau de tumeurs, dont deux tiers sont situés au sein du tractus digestif et classées en trois grands groupes : tumeurs endocrines dérivées de l’intestin antérieur (œsophage, estomac, duodénum et jéjunum haut), tumeurs endocrines dérivées de l’intestin moyen (jéjunum, iléon et côlon droit, ap-pendice) et tumeurs endocrines dérivées de l’intes-tin postérieur (côlon gauche, rectum). Les sites les plus fréquents sont l’appendice, l’iléon, l’estomac et le rectum (fig. 1). Ce groupe de tumeurs représente moins d’1 % des cancers et des causes de mortalité par cancer. Leur incidence est estimée entre 1 et 5 pour 100 000 habitants par an (1-4).

Plusieurs classifications doivent être connues en raison de leur impact pronostique (la classification OMS, TNM et par grade) ou en raison de leur im-pact diagnostique (la classification anatomique et par siège) (voir tableaux II-IV) : La classification OMS distingue quatre sous-grou-pes de tumeurs endocrines digestives (5-6) (ta-bleau I) :– les tumeurs endocrines bien différenciées à pro-

nostic bénin ;– les tumeurs endocrines bien différenciées à pro-

nostic incertain ;– les carcinomes endocrines bien différenciés ;– les carcinomes endocrines peu différenciés.Les classifications TNM, d’introduction récente, reconnaissent quatre stades (7-8) (tableau II) : – stade 1 : tumeur classée T1N0M0 ;– stade 2 a : tumeur classée T2N0M0 ;– stade 2 b : tumeur classée T3N0M0 ;

Chapitre

Tableau I – Classification histologique des TE selon l’OMS (critères majeurs en gras).

TE GEPOMS 2000Tractus digestif

Différenciation Bien PeuComportementbénin

Comportementincertain Carcinome Carcinome à grandes

ou petites cellulesExamen histologique Organoïde Organoïde Organoïde Solide, mal défini

Atypie cellulaire Non/légère Non/légère Non/légère Fréquente

Marquage CgA/synaptophysine Forte Forte Forte Souvent négatif/positif

Taille, cm � 1 - 2* > 1 - 2* NA NA

Mitoses/10HPF � 2 (le plus souvent) � 2 (le plus souvent) > 2 (le plus souvent) > 10

Ki 67 % � 2 (le plus souvent) � 2 (le plus souvent) > 2 (le plus souvent) > 15 %

T (invasion en profondeur) T1** T1** T2** NA

Invasion vasculaire et/ou périneurale Absence Présence NA NA

Nécrose NA NA NA Fréquente

Envahissement local Absence Absence Présence NA

Métastases Absence Absence Présence NA

Notes : NA : non applicable, * 1 cm pour les TE gastriques, duodénales, jéjunales, iléales, mais 2 cm pour les TE de l’appendice et du côlon-rectum ; ** T2 pour toutes les TE digestives sauf celles de

l’appendice, pour lesquelles une invasion du méso-appendice ou au-delà est requise ; T1 : confiné à la muqueuse/sous-muqueuse ; T2: invasion de la musculeuse ou au-delà.

192 Tumeurs malignes rares

Fig. 1 – Localisation des TE GEP, les TE digestives représentent un tiers des TE.

Tableau II – Stade pTNM.La classification T dépend du primitif puis prend en compte la taille, l’envahissement en profondeur et des organes adjacents.

Stade T N M1 1 0 0

2a

2b

2

3

0

0

0

0

3a

3b

4

–

0

1

0

0

4 – – 1

T* / Siège Estomac m si Duodénum-Jejunum Sup Illéon-Jejunum inf Appendice Rectum Colon

Tis < 0,5 cm NA NA NA NA

T1 � 1 cm Lamina propria � 1 cm Lamina propria � 1 cm Lamina propria � 1 cm sous-muqueuse� 1 cm (a) � 2 cm (b)

Lamina

T2 > 1 cm, ou musculeuse > 1 cm, ou musculeuse > 1 cm, ou musculeuse� 2 cm sous-muqueuse

musculeuse� 2 cm , ou musculeuse

T3 Séreuse Pancréas rétropéritoine Sous-séreuse • 2 cm séreuse > 3 mmSous-séreuse, graisse

péri-colique/rectale

T4 Organes adjacentsOrganes adjacents,

péritoine

Organes adjacents,

péritoine

Organes adjacents,

péritoine

Organes adjacents,

péritoine

Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 193

– stade 3 a : tumeur classée T4N0M0 ;– stade 3 b : tumeur classée TxN1M0 ;– stade 4 : tumeur classée M1.La classification par grade, également d’introduc-tion récente, classe les tumeurs en fonction de l’in-dex mitotique, analysé en zone de plus forte proli-fération, sur au moins dix grands champs pour les mitoses et 2 000 cellules pour le Ki67 (7-8) (voir tableau II) :– grade 1, en cas de mitoses < 2 pour 10 grands

champs et/ou Ki67 < 2 %;– grade 2, taux de mitoses entre 2 et 20 pour

10 grands champs et/ou Ki67 entre 3 et 20 % ;– grade 3, taux de mitoses > 20 pour 10 grands

champs et Ki67 > 20 %.La classification anatomique puis par siège souli-gne les caractéristiques diagnostiques liées à cha-que siège (tableaux III, IV).Plus de 90 % des tumeurs endocrines digestives sont bien différenciées. Néanmoins, on retiendra le rôle pronostique majeur du diagnostic de car-cinome peu différencié, basé sur les critères de la classification OMS et la présence d’un grade 3. Au sein des tumeurs endocrines bien différenciées, lo-calisées : la taille et l’envahissement en profondeur constituent les paramètres essentiels de la classifi-cation TNM. Le rôle diagnostique des marqueurs de prolifération est le mieux établi dans le cas des TE de l’estomac et du rectum localisées (1, 2, 5-10) ; il est discuté en cas de primitif iléal ou appendi-culaire. Cependant, aucun critère spécifique du diagnostic de malignité d’une tumeur endocrine n’est universellement accepté. Seule la présence de métastases, d’un envahissement local et/ou de la musculeuse signe la malignité. Il faut souligner également que le stade TNM au diagnostic varie considérablement en fonction du primitif, étant le plus souvent de stade 1 ou 2 pour les tumeurs en-docrines appendiculaires, de l’estomac, du rectum et à l’inverse de stade 3 ou 4 pour les tumeurs en-docrines duodénales de type gastrinomes, coliques et de l’iléon (tableau IV). Le rôle pronostique des stades TNM 1 à 3 est en cours de validation.

Facteurs de risque – Syndrome de prédisposition

En dehors du rôle de l’hypergastrinémie dans la survenue des tumeurs endocrines gastriques et du rôle du tabac dans les carcinomes endocrines peu différenciés, les facteurs de risque des tumeurs endocrines restent inconnus (1-6). Nous avons ré-cemment proposé le rôle favorisant de la radiochi-miothérapie dans la survenue des carcinomes en-docrines peu différenciés à grandes cellules (11).Les tumeurs endocrines digestives bien différen-ciées dérivées de l’intestin antérieur peuvent sur-

venir dans le cas de syndrome de prédisposition : il s’agit de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM-1) et de la neurofibromatose de type 1 (tableau III). Ce diagnostic est soit clinique (NEM-1 : association d’au moins deux localisations tumorales parmi l’hyperparathyroïdie, les tumeurs endocrines du pancréas, les tumeurs endocrines de l’hypophyse, les tumeurs endocrines du thy-mus-bronches, les tumeurs de la surrénale, ou une localisation tumorale en cas d’antécédent familial et la neurofibromatose de type 1 [atteinte cutanée constante à l’âge adulte]), soit basé sur le dépistage génétique (NEM-1). Un tel diagnostic conduit au dépistage de tumeurs endocrines multiples au sein d’un organe, au sein d’organes différents, mais aus-si au dépistage familial. Ce dépistage doit être codi-fié selon les recommandations (12-15). Une NEM de type 1 sera systématiquement évoquée devant un gastrinome, qui dans 25 % des cas s’associe à une NEM de type 1, et est alors localisée dans le duodénum dans la quasi-totalité des cas. Dans ce cadre (gastrinome associé à une NEM-1), on peut observer des tumeurs endocrines gastriques dans 30 % des cas, imposant une fibroscopie gastrique annuelle. On peut également retrouver des soma-tostatinomes duodénaux (non fonctionnels) asso-ciés à une neurofibromatose de type 1 (1, 2).Outre l’association à un syndrome héréditaire de prédisposition, une hérédité multigénique est sug-gérée par certaines études épidémiologiques : ainsi le risque relatif de tumeur endocrine digestive aug-mente en cas d’antécédents familiaux de tumeur endocrine (1-4). On rappellera également la pos-sibilité de tumeurs endocrines multiples en cas de tumeurs endocrines de l’estomac secondaires à une hypergastrinémie ou de tumeur endocrine iléale de mécanisme inconnu. De plus, l’association fré-quente entre tumeurs endocrines et second cancer doit être connue et constitue un piège diagnosti-que classique (1-6, 16).

Présentation clinique et diagnostique des tumeurs endocrines digestives (tableaux III et V)

Elles s’observent en moyenne entre 50 et 60 ans et sont découvertes dans la majorité des cas devant une symptomatologie traînante non spécifique ou fortui-tement lors d’une chirurgie ou d’un examen radiolo-gique (1, 2, 18-21). La palpation d’une masse tumo-rale, comme la présence de douleurs, un syndrome occlusif, plus rarement un saignement sont des symptômes classiques de découverte. Dans moins de 10 % des cas, une symptomatologie secondaire à une sécrétion hormonale, un syndrome carcinoïde peut être révélateur. Un tel syndrome est fréquemment retrouvé dans 30 à 80 % des cas, rétrospectivement,


à l’interrogatoire. Le syndrome carcinoïde associe flushs et diarrhées motrices puis laryngospasme, bronchospasme, valvulopathies cardiaques voire variations tensionnelles dans les formes sévères, imposant l’échographie cardiaque en présence d’un syndrome carcinoïde. Les flushs sont typiquement rouges durant quelques minutes intéressant le visage et le décolleté en cas de tumeur endocrine iléale ; ils sont provoqués par le stress, l’exercice physique, l’al-cool, les repas, et témoignent dans la majorité des cas de la présence de métastases hépatiques. La persis-

tance de cette symptomatologie associée à la présence de diarrhées et/ou de douleurs abdominales doit faire évoquer le diagnostic de syndrome carcinoïde. Dans certaines tumeurs endocrines de l’estomac, le flush peut être de type urticarien. Le gastrinome sera ty-piquement révélé par la présence d’ulcères sévères (hémorragiques, perforants), récidivants, post-bul-baires et nécessitant de fortes doses d’inhibiteurs de la pompe à protons. Ceux-ci sont responsables de douleurs associées à des diarrhées sensibles aux inhi-biteurs de la pompe à protons, un reflux gastro-œso-

Tableau III – Caractéristiques cliniques principales des tumeurs endocrines du tube digestif antérieur, moyen et postérieur.

TE GEP Tube digestif antérieur Tube digestif médian Tube digestif postérieur

Principaux sites Œsophage, estomac, duodénum,

jéjunum supérieur

Jéjunum inférieur, iléon, appendice,

côlon ascendant

Côlon descendant, rectum

Sécrétions hormonales

Marqueurs biologiques courants

Principaux syndromes cliniques

hormonaux

Multiples, diverses

Chromogranine A

TE duodénum fonctionnelle

(gastrinome, somatostatinome, sd

carcinoïde ….) ; TE gastrique : sd

pseudo-urticarien

et syndrome carcinoïde

Petit nombre, reproductible

Chromogranine A, 5-HIAA urinaire

Syndrome carcinoïde

Exceptionnel

Néant

Syndrome carcinoïde TE gastriques

Sérotonine et/ou histamine dépendant :

rouge violacé, tout le corps, prolongé,

larmoiement, rhinite ; pseudo-urticaire.

Peut exister en l’absence de métastases

hépatiques

TE iléales

Sérotonine dépendant :

rougeurs sur le visage, le cou et le haut

du torse, faible intensité, de courte

durée

Reflète l’existence de métastases

hépatiques (95 % des cas)

Exceptionnel

Prédisposition héréditaire 0-25 % (duodénum, estomac) Absence Absence

Formes peu différenciées de TE GEP < 5 % < 1 % (côlon) < 5 %

Abréviations : TE GEP : tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques, 5-HIAA : acide 5-hydroxy-indole acétique.

Tableau IV – Caractéristiques cliniques et pronostiques principales des TE GEP bien différenciées en fonction de la tumeur primitive.

Tum

eur

prim

itive

Prés

enta

tion

TNSS

ou

F vs

Fc

t (%

)

Form

e bi

olog

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TE m

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* /

seco

nd c

ance

r

Taux

de

surv

ie

à 5

ans

Estomac 90 %/10 % CgA, gastrineI-II > 90 %

III < 30 %GN, F MEN1-gastrinome : 30 % I-II > 50 %, III < 10 % / < 30 %

I = 100 %

II > 95 %

III < 50 %

Duodénum 85 %/15 % CgA, gastrine 40-60 % GN, FMEN1-gastrinome : 25%

NF1-somatostatinome : 18 %< 13 % /< 25 % 65-85 %

Iléon 95 %/5 % CgA, 5-HIAA < 40 % GN, Pn, F néant 20-40 %/ < 50 % 50-78 %

Appendice 99 %/1 % CgA > 75 % GN, Pn, F néant 5 % (iléon) / < 30 % > 90 %

Côlon 95 %/5 % CgA < 40 % GN, F néant 2-4 % / < 50 % 25-42 %

Rectum 95 %/5 % CgA > 70 % GN, F, O, Po néant < 10 % / < 50 % 62-89 %

Abréviations : TNSS : symptômes non spécifiques liés à la tumeur ; F: fortuit ; Fct: tumeur fonctionnelle ; CgA : chromogranine A ; SMS : somatostatine ;VIP : peptide vasoactif intestinal ; PP : polypeptide

pancréatique ; 5 HIAA : acide 5-hydroxyindole acétique ; GL : ganglions lymphatiques ; Po: poumons ; O : os ; F : foie ; Pn : péritoine ; MEN 1: adénomatose polyendocrinienne de type 1 ; NF1 :

neurofibromatose de type 1 ; * : réalisé si tumeur maligne ou en cas de TE GEP digestive de comportement incertain, dépend également de la présentation clinique, qui peut nécessiter le dosage de

marqueurs supplémentaires ; dans le cas des TE gastriques, le dosage de gastrine explore le mécanisme physiopathologique sous-jacent ; **: imagerie de première intention ; ***: en l’absence de

maladie héréditaire.


phagien et une perte de poids avec, à la fibroscopie, présence de multiples ulcérations, post-bulbaires, hé-morragiques, résistantes au traitement (22). Ces pré-sentations symptomatiques devront faire l’objet d’un traitement spécifique avant toute prise en charge ou exploration invasive.Cette présentation clinique, la plus souvent traî-nante, s’oppose à la présentation des carcinomes endocrines peu différenciés survenant le plus sou-vent chez l’homme de 60-70 ans, de présentation typiquement tumorale, rapidement évolutifs sur quelques mois et s’associant à une dégradation ra-pide de l’état général (1, 2, 11). Les principales dif-férences entre ces deux formes histologiques sont résumées dans le tableau V.Le diagnostic est fait par l’examen anatomopatho-logique, dès l’analyse en microscopie optique en cas de tumeur endocrine bien différenciée et s’aidera de l’immunohistochimie positive pour la chromograni-ne A, la synaptophysine, et N-CAM surtout en cas de doute diagnostic notamment, en cas de carcinome endocrine peu différencié (1-6). L’anatomopathologie ne fait pas le diagnostic de malignité des tumeurs en-docrines et il n’existe pas, à ce jour, de marqueur spé-

cifique d’un primitif donné. Les principaux diagnos-tics différentiels sont rappelés dans le tableau III.

Bilan anatomopathologique, biologique et morphologique

Le bilan anatomopathologique participe à la classi-fication tumorale pronostique en réalisant la classi-fication OMS, pTNM et la détermination du grade (5-8). Dans un futur proche, l’anatomopathologie pourrait contribuer à la recherche de facteurs pré-dictifs de réponse aux traitements médicaux (23).Le bilan hormonal des tumeurs endocrines digestives dépend de la présentation clinique, du bilan standard biologique, du siège, ainsi que de la différenciation (1, 2, 11). Le dosage de CgA est réalisé de façon systéma-tique, il s’agit du marqueur biologique le plus sensible des tumeurs endocrines digestives mais de sensibilité limitée puisque, en cas de tumeur endocrine localisée, celle-ci est < 50 % contre 60-100 % au stade métas-tatique (24, 25). Le dépistage des faux positifs du dosage de CgA sera systématique : recherche d’hyper-

Tableau V –Caractéristiques cliniques et pronostiques principales des carcinomes endocrines bien différenciés comparés aux carcinomes à grandes cellules peu différenciés.

Différenciation des TE GEP Bien différenciées Peu différenciées (grandes cellules)

Prévalence parmi les TE non à petites cellules 95 % 5 %

Tabagisme Pas tous Pratiquement tous

Sexe femmes = hommes À prédilection masculine

Diagnostic positif Microscopie optique, coloration CgA intense

Immuno-histochimie positive pour

> 1 marqueur de NE (synaptophysine,

chromogranine A, NCAM)

Principaux diagnostics différentiels

Carcinome médullaire de la thyroïde, phéochromocytome,

mélanome, métastase rénale ou autre de TE GEP, tumeurs

mixtes, carcinome endocrine à grandes cellules

Carcinome peu différencié, sarcome,

thymome, lymphome, tumeurs mixtes, TE

bien différenciée, mélanome

Délai avant le diagnostic long (années) Court (mois)

Tumeur mixte rare Fréquente

État général au diagnostic bon Mauvais

Site primitif Corps entier Surtout œsophage, estomac, côlon, rectum

Tumeurs fonctionnelles 5-10 % < 1 %

Marqueurs biologiques généraux CgA > NSE NSE > CgA

Syndrome héréditaire de prédisposition 0-25 % Absence

Métastases au diagnostic < 50 % > 50 %

Imagerie par scintigraphie en première

intentionSRS PET-FDG

Réponse objective à une chimiothérapie à

base de cisplatine< 10 % 50 %

Taux de survie à 5 ans > 50 % < 20 %

Abréviations : TE GEP : tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques ; CgA : chromogranine A ; NSE : énolase neuronale ; SRS : scintigraphie des récepteurs de la somatostatine ; TEP-FDG :

tomographie par émission de positrons au fluoro-désoxyglucose.


gastrinémie secondaire à la prise d’IPP, insuffisance rénale, notamment. Un dosage franchement élevé de CgA devant une tumeur endocrine localisée amènera à évoquer avant tout le diagnostic de gastrinome (1, 2, 22, 24, 25). Le dosage de CgA est utilisé dans le suivi des TE, cependant cette indication de dosage de CgA n’est pas encore validée et semble surtout inté-ressante en cas de TE non fonctionnelles (24, 25). Le dosage de neuron-specific enolase (NSE) est réservé au carcinome endocrine peu différencié (11).Les autres marqueurs seront dosés en fonction de la présentation clinique :– en cas de suspicion de gastrinome : le dosage de

gastrine de base sera couplé à l’étude du débit acide basal et au test à la sécrétine (1, 2, 22) ;

– en cas de tumeur iléale et/ou de syndrome car-cinoïde : le dosage de l’acide 5-hydroxy-indol acétique (5-HIAA) sera pratiqué. Le dosage de la sérotonine plaquettaire est plus sensible mais ne permet pas le suivi qui est assuré par le dosage des 5-HIAA et de la chromogranine A (1, 2, 26) ;

– en cas de tumeur endocrine gastrique : un dosage de métabolites urinaires de l’histamine ou de la sérotonine pourra également être discuté (27).

La présence d’une hypercalcémie au bilan biologique standard ou d’une hyperglycémie pourra orienter vers une recherche d’hyperparathyroïdie ou l’asso-ciation à une tumeur endocrine pancréatique, dans le cas d’une hyperglycémie qui évoqueront alors une NEM de type 1 (1, 2, 12, 14, 22). La calcitonine et les métanéphrines urinaires pourront être dosées en cas de localisation tumorale thyroïdienne et/ou surrénalienne posant un problème de diagnostic différentiel avec un carcinome médullaire de la thy-roïde ou un phéochromocytome (1, 28, 29).Le bilan d’imagerie combine l’imagerie fonction-nelle et conventionnelle à la recherche du primitif et lors du bilan d’extension (1, 2, 30, 31). L’ima-gerie conventionnelle constitue le standard pour le suivi de ces tumeurs. L’écho-endoscopie occupe une place majeure dans la recherche et le bilan des tumeurs localisées notamment de l’œsophage, du duodénum, de l’estomac et du rectum (32-34). En effet, la précocité de l’envahissement métastatique ganglionnaire des tumeurs endocrines mais aussi la localisation sous-muqueuse au sein du tube digestif rendent les performances de l’imagerie convention-nelle souvent insuffisantes. Elle permet l’analyse de l’envahissement en profondeur, la recherche de gan-glions mais aussi la ponction diagnostique. Pour la recherche des tumeurs iléales, l’entéroscanner et la vidéocapsule sont pratiqués lorsque la présentation métastatique n’est pas typique (absence d’infiltra-tion ganglionnaire mésentérique, de mésentérite rétractile) (35). Pour le bilan d’extension, sont prati-qués un scanner spiralé abdominopelvien, une IRM hépatique, en plus de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (36). Les examens les plus per-

formants seront répétés lors du suivi. Une TDM tho-racique et une IRM du rachis sont pratiquées en cas de métastases hépatiques (37). Les temps artériels précoces seront systématiques pour la recherche de métastases hépatiques. En cas de carcinome endo-crine peu différencié, un scanner corps entier sera pratiqué. La scintigraphie de référence est la scinti-graphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) en cas de carcinome bien différencié (30, 31, 38-43) : celle-ci participe à la recherche du primitif mais aussi au bilan d’extension en montrant dans plus de 10 % des cas de nouvelles localisations non dépistées par l’imagerie conventionnelle. Une fixation à la SRS n’est cependant pas spécifique d’une tumeur endo-crine (30, 31). Une deuxième génération de traceur intégrant les analogues de la somatostatine dédiés à l’étude TEP donne des résultats prometteurs, ainsi que la scintigraphie à la F-DOPA, dont la comparai-son est en attente (43). La mise en évidence récente du rôle de la SRS dans la prédiction de la réponse à la radiothérapie métabolique renforce la place de l’imagerie fonctionnelle dans la prise en charge des TE (42). En cas de carcinome endocrine peu diffé-rencié, la scintigraphie de référence est la Tep-FDG, son intérêt est discuté en cas de forme bien diffé-renciée avec un index de prolifération élevé (11, 42).Le bilan d’imagerie participe également à la re-cherche du syndrome de prédisposition, voire au dépistage d’un second cancer qui constitue des pièges diagnostiques classiques avec le diagnostic d’extension métastatique (1, 2).

Facteurs pronostiques

Le pronostic des tumeurs endocrines se caractérise par sa diversité, même au stade métastatique (ta-bleaux IV et V). Le marqueur pronostique le plus puissant est la classification OMS en carcinome bien ou peu différencié, puis le stade. En cas de stade 1-2, 3 et 4 le pronostic est respectivement de 80, 51 %, 22 % ou 62 %, 17 %, 0 % en cas de tumeur bien ou peu différenciée (1-4, 11, 44-49). La 7e édition de la classification TNM-UICC valide la classification proposée par le groupe européen (7-8) (tableau II) à l’exception de l’appendice. Le troisième facteur pro-nostique majeur est l’âge au diagnostic. Ainsi l’ana-lyse de la comorbidité est cruciale.Cependant, la survie à cinq ans des carcinomes bien différenciés métastatiques reste hétérogène, se situant entre 20 et 100 % en fonction du volume tumoral (nombre de métastases hépatiques, mé-tastases extrahépatiques) et de la pente évolutive (1, 2). La valeur pronostique d’autres paramètres comme la présence d’un syndrome carcinoïde, d’un syndrome de prédisposition est discutée au stade métastatique mais semble être moindre notam-


ment depuis l’introduction des analogues de la somatostatine. La présence d’un cœur carcinoïde en revanche est un facteur pronostique majeur qui sera recherché par échographie en cas de syndrome carcinoïde (49). Le rôle de l’index de prolifération reste discuté au stade métastatique tout comme l’impact pronostique du primitif car largement in-triqué avec le degré de différenciation OMS et le stade au diagnostic. Néanmoins, plusieurs études suggèrent un rôle pronostique péjoratif à stade et différenciation égale du primitif pancréatique par rapport aux autres localisations digestives (1).L’index de prolifération a un rôle pronostique mieux établi dans certaines tumeurs localisées (pancréas, estomac, rectum) dont l’impact pronos-tique associé à la taille et à l’extension en profon-deur reste cependant mal connu (1, 2, 9, 10). En cas de TE localisée et de marqueur prolifératif bas (appendice, iléon), la taille et l’envahissement en profondeur constituent les principaux paramètres pronostiques. Le rôle pronostique de l’envahisse-ment ganglionnaire commence à être reconnu.

Formes cliniques (1, 2, 7, 8)

Tumeurs endocrines de l’appendice

Elles sont retrouvées dans 0,5 % des appendicec-tomies, toujours bien différenciées, leur pronos-tic est excellent surtout pour les tumeurs < 2 cm. L’hémicolectomie droite est essentiellement discu-tée au-delà de 2 cm, surtout chez les sujets jeunes en cas d’envahissement significatif de la séreuse de la base appendiculaire et d’envahissement gan-glionnaire. La présence d’une tumeur mixte doit être éliminée. La dernière classification UICC 2010 classe les TNE appendiculaires en stade 1 (< 2 cm), 2 (2-4 cm), 3 (> 4 cm ou N1 régional), 4 (métastase à distance).

Tumeurs endocrines du rectum

Leur pronostic dépend essentiellement de la taille (> 2 cm), de l’envahissement en profondeur de la musculeuse, et du nombre de mitoses péjoratif en cas de Grade 2 ou 3. Le diagnostic et le traitement des carcinomes peu différenciés rectaux consti-tuent une urgence en raison de leur agressivité. L’amputation abdominopérinéale ou une résection antérieure sont discutées en cas de présence d’un des marqueurs péjoratifs (taille de plus de 2 cm, grade 2, envahissement de la musculeuse notam-ment). En l’absence de paramètres péjoratifs, la résection endoscopique est pratiquée.

Tumeurs endocrines iléales

Elles sont caractérisées par la précocité des enva-hissements métastatiques, notamment ganglion-naire mésentérique mais aussi péritonéal : 30 % des tumeurs endocrines iléales sont métastatiques au stade infracentimétrique, même en l’absence d’inva-sion de la musculeuse. En plus de l’envahissement métastatique, le pronostic des tumeurs endocrines iléales dépend de la fibrose mésentérique couplée à l’envahissement ganglionnaire, qui peut amener à une morbidité voire une mortalité loco-régionale. La présence d’un syndrome carcinoïde amènera à re-chercher de façon systématique la présence de cœur carcinoïde par échographie. Cette localisation tou-jours bien différenciée a le plus souvent une histoire naturelle reproductible et lentement évolutive.

Tumeurs endocrines de l’estomac

Elles sont dans deux tiers des cas secondaires à une hypergastrinémie, par gastrite chronique atro-phiante ou gastrinome bien plus rarement. Leur pronostic dépend essentiellement de la taille, de l’index de prolifération, de l’envahissement en pro-fondeur et du contexte physiopathologique. On pensera à la possibilité de carcinome endocrine peu différencié gastrique et à la possibilité de for-mes multiples en cas d’hypergastrinémie.Les tumeurs infracentimétriques sont simplement surveillées, quand limitées à la sous-muqueuse et en rapport avec une gastrite chronique atrophiante. Les tumeurs supracentimétriques sont traitées par résection endoscopique, en l’absence d’envahisse-ment de la musculeuse. La gastrectomie est discutée en cas de récidives multiples ou d’envahissement de la musculeuse. La place des analogues de la somas-tostatine, ainsi que l’antrectomie, doit être discutée dans les formes récidivantes et/ou multiples.

Tumeurs endocrines de l’œsophage

Elles sont quasiment toujours peu différenciées et donc traitées en urgence.

Tumeurs endocrines duodénales

Ces tumeurs étant le plus souvent bien différen-ciées, cette localisation est celle de la diversité des présentations puisque tour à tour des gastrinomes (> 50 % des formes sporadiques et 100 % des gas-trinomes-NEM1), des TE sécrétrices de sérotonine mais aussi des somatostatinomes (le plus souvent non fonctionnels, dépister la NF1) et des tumeurs paraganglionnaires peuvent se rencontrer.


Prise en charge thérapeutique

Elle est typiquement réglée en réunion de concer-tation multidisciplinaire régionale intégrée au réseau national Renaten (Groupe français des tu-meurs endocrines, gte.com) (1, 2, 50-60). Seule la chirurgie au stade localisé est curatrice (2, 59-60). La prise en charge est basée sur des recommanda-tions d’experts du fait du faible nombre d’études randomisées dans cette indication. La meilleure séquence thérapeutique, le meilleur moment pour initier la prise en charge thérapeutique restent l’objet de discussions. L’arrivée récente de proto-coles thérapeutiques soulève de nombreux espoirs tout comme l’individualisation de facteurs prédic-tifs de réponse.

Traitements des sécrétions hormonales

Il est envisagé avant toute exploration invasive. Il fait appel aux fortes doses d’inhibiteurs de la pompe à protons en cas de gastrinome et aux ana-logues de la somatostatine en cas de syndrome carcinoïde (22, 52-56). Les formes sous-cutanées d’action rapide (octréotide) ou d’action prolongée (sandostatine LP 10, 20, 30 mg ou somatuline LP 60, 90, 120 mg) injectées mensuellement sont uti-lisées. Des posologies intermédiaires d’octréotide ou de formes retards (50-450 μg d’octréotide par jour ; SDS LP 20 mg ou somatuline LP 90 mg) sont données initialement puis adaptées individuelle-ment. L’octréotide peut être utilisé en traitement initial notamment en cas de syndrome sécrétoire important afin d’évaluer les besoins, ou en cas d’intolérance digestive initiale ou suspectée, ou en doses supplémentaires de confort ou en cas d’ur-gence (utilisation intraveineuse en cas de crise car-cinoïde). L’emploi de l’interféron dans cette indi-cation est proposé par certains auteurs. La grande majorité des tumeurs endocrines fonctionnelles répondent sur le plan symptomatique mais la ta-chyphylaxie est également constante notamment lorsque le volume tumoral augmente. Les straté-gies antitumorales seront donc couplées. En cas de résistance, la qualité des injections des formes retards sera également vérifiée. La tolérance de ce traitement est excellente. De nouveaux analogues sont en cours de développement basés sur un profil plus large d’action sur les récepteurs de la soma-tostatine et/ou une double inhibition des récep-teurs de la somatostatine et de la dopamine. Des traitements adaptés aux différents mécanismes des diarrhées observées dans ces tumeurs seront ajoutés (ralentisseur du transit, antibiotique en cas de pullulation, cholestyramine en cas de diarrhées par malabsorption de sels biliaires).

En deuxième ligne, la réduction tumorale par chirurgie ou par embolisation hépatique joue un rôle important dans cette indication et est envisa-gée au meilleur temps du contrôle symptomatique par analogues de la SMS (57-68).

Prise en charge antitumorale

Carcinome endocrine peu différenciéLe traitement repose sur la chimiothérapie basée sur l’association etoposide-cisplatine (69-71). En cas de forme localisée, l’association chimiothérapie-radiothérapie externe sera discutée. La place de la chirurgie reste incertaine, celle-ci sera mise en place si un traitement adjuvant peut être réalisé dans un délai court postopératoire. Dans le cas contraire, la chimiothérapie première sera favorisée.La chimiothérapie adjuvante par etoposide-cispla-tine est la seule indication de traitement adjuvant en cas de carcinome endocrine. Celle-ci est basée sur les données obtenues dans les tumeurs endo-crines bronchiques peu différenciées (71).

Tumeur endocrine bien différenciée

Le traitement dépend du stade au moment du dia-gnostic, de la fixation à la scintigraphie des récep-teurs de la somatostatine, de la pente évolutive et du volume tumoral au stade métastatique.En cas de tumeur endocrine localisée, la chirurgie est envisagée et pratiquée par un couple anesthésiste-chirurgien entraîné (1, 2, 50-60). Celle-ci s’adapte à la présentation de chaque primitif et est en compétition avec les résections endoscopiques en cas de tumeurs endocrines de pronostic bénin telles que les tumeurs endocrines de l’estomac ou du rectum. En cas de gas-trinome localisé survenant dans le cadre d’une NEM de type 1, la place de la chirurgie reste discutée en raison de l’histoire naturelle favorable de ces tumeurs et de la morbi-mortalité des gestes opératoires. Le curage ganglionnaire est systématique en l’absence de tumeur endocrine à pronostic bénin. Le curage ganglionnaire mésentérique dicte l’importance de la résection grêlique en cas de tumeur iléale.En cas de carcinome endocrine bien différencié de présentation métastatique : la prise en charge chirurgicale est proposée à certains patients sélec-tionnés sur une histoire naturelle tumorale lente (pente spontanée évolutive voire taux de Ki67 faible) et un volume tumoral résécable associés à une morbi-mortalité attendue faible (1, 2, 59-63, 72). Elle s’associe souvent à la radiofréquence pero-pératoire voire à une embolisation portale. Des ap-proches chirurgicales en un temps ou deux temps ont été proposées en cas de résection hépatique complexe et ou de chirurgie du primitif associée


lourde. L’inspection abdominale complète utile-ment le bilan d’extension. Le bénéfice de ce traite-ment reste discuté en l’absence d’étude randomi-sée. La transplantation hépatique doit être discutée chez de rares patients en très bon état général, pris en charge à un stade tardif (volume hépatique > 80 %), dont le primitif et les métastases sont ré-sécables en totalité sans comorbidité majeure.• En cas de carcinome endocrine bien différen-

cié métastatique, d’histoire naturelle lente et/ou de facteurs pronostiques favorables, non résécable : c’est la place des thérapeutiques peu agressives, qui peut aller de l’attitude de surveillance simple expliquée au patient, à la prescription d’analogues de la somatostatine ou d’interféron à titre antitumoral, ou de prise en charge locorégionale multiple (radiofréquence ou surtout chimioembolisation hépatique, voire chirurgie palliative) au coup par coup (1, 2, 52-58). Deux études prospectives rapportent un taux de réponse objective inférieur ou égal à 5 % et entre 17 et 27 % de stabilisation sous ana-logues de la somatostatine ou interféron, sans bénéfice démontré de l’association de ces traite-ments. La chimioembolisation ou l’embolisation sont proposées en cas de métastases hépatiques prédominantes. Elle permet une réduction ob-jective des métastases hépatiques dans 50 % des cas durant 12 à 18 mois. La taille des métastases hépatiques, l’importance du volume hépatique envahi, la vascularisation des métastases per-mettent d’optimiser la sélection des patients. La normalité de la fonction hépatique, rénale, l’ab-sence d’anastomose biliodigestive, de throm-bose porte ou de cœur carcinoïde constituent les paramètres classiques vérifiés avant l’utilisa-tion de cette dernière approche thérapeutique. Récemment, une nouvelle technologie d’emboli-sation faisant appel à des microsphères couplée à la chimiothérapie et ou à un radionucléide a donné des résultats prometteurs. La radiofré-quence est le plus souvent utilisée en combinai-son avec la chirurgie. La radiothérapie externe est utilisée en cas de métastases osseuses ou cérébrales essentiellement (68).

• En cas de carcinome endocrine bien diffé-rencié métastatique, d’histoire naturelle ra-pidement progressive (ou Ki67 > 10 % pour certains auteurs) et de fort volume tumoral (envahissement hépatique > 50 % ou présence de métastases extrahépatiques) : dans ce cas, les approches systémiques seront favorisées, parfois couplées aux approches locorégionales, notamment à l’embolisation ou la chimioem-bolisation hépatique (65 %). Les chimiothé-rapies systémiques, les plus utilisées sont : le 5-fluoro-uracile en association ou non à la dacarbazine ou à la streptozotocine, ou plus

récemment à l’oxaliplatine (69, 73-79). La da-carbazine est également utilisée en monochi-miothérapie. Le taux de réponse est inférieur à 15 % et la durée de réponse est de 3 à 6 mois. L’intérêt des polychimiothérapies reste dis-cuté. L’individualisation de facteurs prédictifs de réponses à la chimiothérapie constitue une voie de recherche stimulante. Les agents type doxorubicine ne sont pas recommandés en rai-son de la possibilité de cardiopathie carcinoïde, le cisplatine n’est pas recommandé en raison de son inefficacité. Les agents cytotoxiques les plus récents (taxane, inhibiteurs de la topoiso-mérase, gemcitabine) sont inefficaces (73-75).

La radiothérapie métabolique constitue une alter-native thérapeutique prometteuse, basée sur l’em-ploi d’octréotide radiomarqué à l’intrium 90 ou d’octréotate radiomarqué au lutétium 199 (42, 80-83). Les premiers résultats dans le cadre d’études académiques font apparaître un taux de réponse objective de l’ordre de 30 % et 50 % de stabilisa-tion. La durée de réponse est supérieure à 24 mois. Le niveau de toxicité reste mal exploré et concerne essentiellement la toxicité ostéomédullaire et ré-nale. Plusieurs facteurs prédictifs de réponse à la radiothérapie métabolique ont été individualisés comme l’existence d’une forte fixation à la scinti-graphie des récepteurs de la somatostatine ou un volume tumoral faible hépatique, et l’absence de localisations osseuses (42). Cependant, le risque de toxicité hématologique significative en cas de mé-tastases osseuses pouvant limiter ultérieurement d’autres approches thérapeutiques incite à une prescription prudente dans ce cas. Cette approche thérapeutique n’est disponible que dans quelques centres européens.

Nouveaux agents thérapeutiques

Ils sont proposés en première ligne en cas de tu-meur morphologiquement évolutive (84-88). Il s’agit notamment des anti-angiogéniques et des inhibiteurs de la voie mTOR. Les premiers résul-tats des phases II montrent un taux de réponse objective de 2 % pour le Sutent®, 5 % pour le temsi-rolimus en monochimiothérapie, avec durée de sta-bilisation de 10 et 6 mois respectivement. L’asso-ciation du bevacizumab à l’octréotide permet 18 % de réponses objectives à 3 mois avec une survie sans progression de 15 mois qui passe à 12 mois si l’on prend en compte uniquement les patients progressifs lors de l’initiation du traitement. L’as-sociation thalidomide et témozolomide donne 7 % de réponse objective. Enfin, l’evérolimus associé à l’octréotide permet 15 % de réponse et une sur-vie sans progression de 15 mois. On notera qu’à ce jour une seule étude a traité 100 % de patients progressifs lors de l’initiation du traitement. Ainsi,


l’interprétation des taux et des durées de stabilisa-tion reste incertaine. La toxicité, significative dans ces études, est considérée par la plupart des au-teurs comme acceptable. Cependant, celle-ci pour-rait limiter l’utilisation à long terme de ces agents et constituera vraisemblablement à terme un pa-ramètre majeur du choix stratégique final. Les phases III en cours nous permettront de confirmer la qualité des réponses. De nouvelles études d’as-sociation et de nouvelles phases III comparatives sont indispensables. Le faible nombre d’études randomisées rend l’algorithme décisionnel dans cette indication sujet à de nombreuses discussions. Nous présentons dans la figure 2 l’algorithme thé-rapeutique que nous suivons à l’Institut Gustave-Roussy.

Conclusion

Les multiples terminologies synonymes employées dans la définition des tumeurs endocrines compli-quent cette thématique, nous indiquons donc les termes synonymes que sont : tumeurs endocrines bien différenciées, tumeurs neuroendocrines bien différenciées, tumeurs carcinoïdes, APUDomes. En cas de présence de syndrome carcinoïde, la défini-tion de tumeur carcinoïde s’applique également.

Le diagnostic positif et la classification OMS constituent les deux objectifs principaux de l’ana-lyse anatomopathologique initiale.Les carcinomes endocrines peu différenciés doi-vent être diagnostiqués précocement, ils consti-tuent une urgence thérapeutique.Au sein des groupes des tumeurs bien différenciées, la caractérisation du primitif a des conséquences majeures sur la caractérisation diagnostique ini-tiale, mais son rôle pronostique reste discuté.Aucun marqueur biologique ne doit être considéré comme spécifique d’un primitif dans le cadre des tumeurs endocrines digestives non pancréatiques.L’imagerie mais aussi le traitement des tumeurs endocrines bénéficient de la mise en évidence de l’expression des récepteurs de la somatostatine et de leur hypervascularisation, vecteur de la qualité de l’imagerie conventionnelle.Le diagnostic de multiples tumeurs chez un pa-tient suivi pour tumeur endocrine doit amener à évoquer différentes hypothèses parmi lesquelles l’extension métastatique, un syndrome de prédis-position héréditaire ou un second cancer.La recherche de syndrome de prédisposition hé-réditaire ne s’applique qu’aux tumeurs endocrines bien différenciées dérivées de l’intestin antérieur (estomac, duodénum dans le cadre des tumeurs endocrines non pancréatiques).

Fig. 2 – Les patients de bon pronostic sont définis par l’absence de comorbidité, un nombre de métastases hépatiques inférieures à 10, une pente évolutive nulle (à l’inverse, la présence d’une comorbidité, plus de 10 métastases hépatiques, d’une pente positive mais aussi un primitif pancréatique, un taux de Ki67 > 10 %, la présence de métastases extra-hépatiques classent les patients dans un groupe de mauvais pronostic).


L’approche thérapeutique est double : antisécré-toire et antitumorale. Elle s’adapte à la diversité pronostique.

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Tumeurs malignes rares || Localisation gastro-intestinale