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9-3 Tumeurs à petites cellules rondes J. Fayette Introduction L es tumeurs à petites cellules rondes sont es- sentiellement des tumeurs pédiatriques ou de l’adulte jeune. Elles comprennent des tumeurs lymphoïdes (exprimant le CD45), le neuroblasto- me (exprimant les neurofilaments) et des tumeurs sarcomateuses sur lesquelles ce chapitre est foca- lisé. Dans les sarcomes, deux grandes familles de tumeurs à petites cellules rondes sont distinguées : les tumeurs neuroectodermiques périphériques primitives (PNET), comprenant en particulier les sarcomes d’Ewing, et les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes. D’autres sous-types his- tologiques de sarcomes peuvent prendre un aspect de tumeur à cellules rondes, mais il s’agit alors plu- tôt d’une variante histologique, comme pour ce qui concerne les rhabdomyosarcomes, les liposarcomes et les synovialosarcomes. Épidémiologie Les tumeurs sarcomateuses à petites cellules rondes sont rares. Les plus fréquentes, les sarcomes d’Ewing, constituent, après les ostéosarcomes, la deuxième tumeur osseuse pédiatrique, 80 % des cas survenant avant 20 ans, avec une incidence aux États-Unis de 250 nouveaux cas par an (1). Les tumeurs desmo- plastiques sont encore plus rares (2). On ne connaît aucun facteur étiologique pour ces tumeurs. Diagnostic clinique Pour les sarcomes d’Ewing, l’attention est attirée le plus souvent par des douleurs osseuses. Les si- tes les plus fréquemment atteints sont le pelvis (26 %), le fémur (20 %), le tibia ou la fibula (18 %) et la paroi thoracique (16 %, on parle alors de tu- meur d’Askin). Un certain nombre de sarcomes d’Ewing prennent naissance dans les tissus mous. Les tumeurs évoluées ou métastatiques s’accom- pagnent souvent d’une altération de l’état général et d’un syndrome inflammatoire. Pour les tumeurs desmoplastiques qui naissent du péritoine, les si- gnes d’appel sont souvent une altération de l’état général, une distension abdominale avec ascite et syndrome occlusif. Pour les autres PNET ou bien les formes à cellules rondes des autres sarcomes des tissus mous, la présentation est assez classique et comprend la triade, plus ou moins complète : dou- leur, syndrome de masse et gêne fonctionnelle. Le bilan d’imagerie comporte une radiographie os- seuse simple (indispensable pour les sarcomes os- seux) qui montre une lésion osseuse, avec souvent, en cas de sarcome d’Ewing, le triangle de Codman (détachement du périoste par rapport à l’os), com- plétée par un scanner et/ou une IRM. Ce bilan montre une masse tissulaire qui en cas de sarcome osseux envahit souvent les parties molles. L’aspect hétérogène, la dimension de la masse font évoquer une tumeur maligne et doivent mener à la biopsie. Histologie et biologie L’aspect histologique de ces lésions est celui de tu- meurs à petites cellules rondes basophiles avec ou sans rosettes. Les PNET expriment dans plus de 90 % des cas le CD99, produit du gène MIC2, gène pseudo-autosomal situé sur les bras courts des chromosomes sexuels X et Y (3). Il n’est cependant pas spécifique (positivité dans les lymphomes lym- phoblastiques, les synovialosarcomes peu différen- ciés à cellules rondes, un petit pourcentage des tu- meurs desmoplastiques et les rhabdomyosarcomes alvéolaires). Les tumeurs desmoplastiques peuvent exprimer une large variété de marqueurs (vimen- tine, desmine, actine muscle lisse, neuron-specific enolase, cytokératine et autres marqueurs épithé- Chapitre

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Chapitre

9-3Tumeurs à petites cellules rondes

J. Fayette

Introduction

Les tumeurs à petites cellules rondes sont es-sentiellement des tumeurs pédiatriques ou de

l’adulte jeune. Elles comprennent des tumeurs lymphoïdes (exprimant le CD45), le neuroblasto-me (exprimant les neurofilaments) et des tumeurs sarcomateuses sur lesquelles ce chapitre est foca-lisé. Dans les sarcomes, deux grandes familles de tumeurs à petites cellules rondes sont distinguées : les tumeurs neuroectodermiques périphériques primitives (PNET), comprenant en particulier les sarcomes d’Ewing, et les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes. D’autres sous-types his-tologiques de sarcomes peuvent prendre un aspect de tumeur à cellules rondes, mais il s’agit alors plu-tôt d’une variante histologique, comme pour ce qui concerne les rhabdomyosarcomes, les liposarcomes et les synovialosarcomes.

Épidémiologie

Les tumeurs sarcomateuses à petites cellules rondes sont rares. Les plus fréquentes, les sarcomes d’Ewing, constituent, après les ostéosarcomes, la deuxième tumeur osseuse pédiatrique, 80 % des cas survenant avant 20 ans, avec une incidence aux États-Unis de 250 nouveaux cas par an (1). Les tumeurs desmo-plastiques sont encore plus rares (2). On ne connaît aucun facteur étiologique pour ces tumeurs.

Diagnostic clinique

Pour les sarcomes d’Ewing, l’attention est attirée le plus souvent par des douleurs osseuses. Les si-tes les plus fréquemment atteints sont le pelvis (26 %), le fémur (20 %), le tibia ou la fibula (18 %) et la paroi thoracique (16 %, on parle alors de tu-

meur d’Askin). Un certain nombre de sarcomes d’Ewing prennent naissance dans les tissus mous. Les tumeurs évoluées ou métastatiques s’accom-pagnent souvent d’une altération de l’état général et d’un syndrome inflammatoire. Pour les tumeurs desmoplastiques qui naissent du péritoine, les si-gnes d’appel sont souvent une altération de l’état général, une distension abdominale avec ascite et syndrome occlusif. Pour les autres PNET ou bien les formes à cellules rondes des autres sarcomes des tissus mous, la présentation est assez classique et comprend la triade, plus ou moins complète : dou-leur, syndrome de masse et gêne fonctionnelle.Le bilan d’imagerie comporte une radiographie os-seuse simple (indispensable pour les sarcomes os-seux) qui montre une lésion osseuse, avec souvent, en cas de sarcome d’Ewing, le triangle de Codman (détachement du périoste par rapport à l’os), com-plétée par un scanner et/ou une IRM. Ce bilan montre une masse tissulaire qui en cas de sarcome osseux envahit souvent les parties molles. L’aspect hétérogène, la dimension de la masse font évoquer une tumeur maligne et doivent mener à la biopsie.

Histologie et biologie

L’aspect histologique de ces lésions est celui de tu-meurs à petites cellules rondes basophiles avec ou sans rosettes. Les PNET expriment dans plus de 90 % des cas le CD99, produit du gène MIC2, gène pseudo-autosomal situé sur les bras courts des chromosomes sexuels X et Y (3). Il n’est cependant pas spécifique (positivité dans les lymphomes lym-phoblastiques, les synovialosarcomes peu différen-ciés à cellules rondes, un petit pourcentage des tu-meurs desmoplastiques et les rhabdomyosarcomes alvéolaires). Les tumeurs desmoplastiques peuvent exprimer une large variété de marqueurs (vimen-tine, desmine, actine muscle lisse, neuron-specific enolase, cytokératine et autres marqueurs épithé-

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liaux). Ainsi l’immunohistochimie peut parfois être prise en défaut pour affirmer le diagnostic exact. Or, le diagnostic précis est indispensable dans la mesure où le traitement spécifique des sarcomes d’Ewing ou des rhabdomyosarcomes est différent de celui des autres sarcomes.Les anomalies moléculaires permettent d’affirmer des diagnostics hésitants ou de les confirmer. Les sarcomes d’Ewing possèdent une translocation réciproque entre les chromosomes 11 et 22, dé-tectée en cytogénétique classique ou en biologie moléculaire par RT-PCR. La plus fréquente est la translocation t(11;22)(q24;q12) qui est présente dans 85 % des cas. Elle conduit à une protéine hy-dride EWS-FLI-1, apposant la portion N-terminale du gène EWS (situé en 22q12), avec la portion C-terminale du gène FLI-1 (4). Le rôle d’EWS est peu clair, il semble jouer un rôle dans le maintien de l’intégrité mitotique (5). FLI-1 est un membre de la famille des facteurs de transcription ETS (séquence de transformation érythroblastique). Il existe éga-lement une variabilité du point de fusion au sein de EWS-FLI-1, avec constamment les 7 premiers exons d’EWS et l’exon 9 de FLI-1. Les transcrits les plus fréquents (85 % des cas) sont entre l’exon 7 de EWS et les exons 6 (type 1, qui serait de meilleur pronostic (6)) ou 5 (type 2) de FLI-1.Les tumeurs desmoplastiques possèdent éga-lement une translocation spécifique t(11;22)(p13;q12) avec le transcrit EWS-WT1 (7).Les formes à cellules rondes des autres sarcomes peuvent aussi être affirmées par la présence d’ano-malies moléculaires spécifiques : la translocation t(X;18)(p11.2;q11.2) des synovialosarcomes, la monosomie partielle du bras court du chromoso-me 11 (inconstante) des rhabdomyosarcomes em-bryonnaires, ou la translocation t(2;13)(q35;q14) (protéine de fusion PAX3/FKHR) des rhabdomyo-sarcomes alvéolaires.

Traitement

Un bilan d’extension précis est fait par scanner et/ou IRM pour définir avec précision l’éventuelle résécabilité de la tumeur et son caractère localisé ou métastatique.

Sarcome d’Ewing

Pour les sarcomes d’Ewing, il est classique de re-chercher par myélogramme un micro-envahisse-ment médullaire, mais cette pratique tend à dimi-nuer car un myélogramme normal n’élimine pas une atteinte minime et l’IRM rachidienne peut être aussi sensible.

Le traitement des sarcomes d’Ewing, chimiosen-sibles, est bien codifié. Que la maladie soit locali-sée ou non, le traitement débute par une polychi-miothérapie pour éradiquer les micrométastases et diminuer le risque de rechute. Après chirurgie, une radiothérapie est proposée, mais sa place tend à di-minuer et certaines équipes ne la réservent qu’en cas de marges envahies ou de chirurgie incomplète. Puis une chimiothérapie adjuvante est proposée (si possible débutée en même temps que la radiothé-rapie) pour atteindre au total environ 36 semaines de chimiothérapie. La majorité des protocoles com-prennent de la doxorubicine, de l’actinomycine, du cyclophosphamide, de la vincristine, de l’ifosfa-mide et de l’étoposide. Ces protocoles intensifs ont d’abord été utilisés en pédiatrie, mais on peut les proposer à des adultes (8). Le protocole d’induction VIDE (vincristine, ifosfamide, doxorubicine et eto-poside) montre par exemple chez 30 patients des taux de réponses objectives de 88 % (21 patients) avec chez les 11 patients opérés 64 % de très bonne réponse histologique (9). Une étude randomisée portant sur 398 patients âgés de moins de 30 ans a montré que l’ifosfamide et l’etoposide en alter-nance avec un protocole standard associant doxo-rubicine, vincristine, cyclophosphamide et actino-mycine D amélioraient la survie globale par rapport au standard (72 % ± 3,4 % vs 61 % ± 3,6 % p = 0,01) (10). Une étude de l’EORTC teste une chimiothé-rapie d’induction par 6 cycles de VIDE puis deux types de chimiothérapies selon la réponse histo-logique. En cas de bonne réponse histologique ou de petite tumeur, 7 cycles de VAC (vincristine, ac-tinomycine, cyclophosphamide) sont administrés. En cas de mauvaise réponse histologique ou de tumeur de grande taille, il est réalisé une intensi-fication par busulfan et melphalan. Globalement, la place de l’intensification n’est cependant pas en-core démontrée (11;12). En cas de maladie métas-tatique, la survie à 5 ans est d’environ 25 à 30 %. En cas de rechute, la survie à 5 ans est inférieure à 20 %. Des chimiothérapies à base de dérivés de la camptothécine sont proposées : les associations cyclophosphamide/topotecan (13) ou temozolomi-(13) ou temozolomi-de/irinotecan (14) donnent environ 40 % de répon-ses. Les thérapies ciblées sont testées, mais comme dans tout cancer, la présence d’une cible n’est pas suffisante. Ainsi, malgré une expression impor-Ainsi, malgré une expression impor-tante de c-Kit, l’imatinib semble inefficace (15). En revanche, l’IGF1-R est largement exprimé dans les sarcomes d’Ewing (16) et son activation est cruciale in vitro pour la transformation maligne induite par la translocation EWS-FLI-1 (17). De nombreux in-hibiteurs (anticorps monoclonaux ou inhibiteurs de tyrosine kinase) sont en cours de développement dans les sarcomes d’Ewing. D’autres stratégies sont élaborées avec par exemple un oligonucléotide anti-sens inhibiteur de l’ARN de fusion EWS-FLI-1 (18).

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Le ciblage du CD99 peut également être une voie prometteuse. Des études avec des micro-array sont réalisées afin de définir de nouvelles cibles théra-peutiques potentielles (19).

PNET et tumeurs desmoplastiques

Les autres PNET ou les tumeurs desmoplastiques sont traitées comme les autres sarcomes des tissus mous avec si possible exérèse chirurgicale large en monobloc puis radiothérapie. La chimiothérapie adjuvante n’a pas fait la preuve de son efficacité. En cas de maladie avancée, la chimiothérapie de réfé-rence reste la doxorubicine et les associations avec l’ifosfamide augmentent les taux de réponse mais pas la survie (20-22). En deuxième ligne, des mé-dicaments comme la trabectédine ou l’association gemcitabine et docétaxel peuvent être proposés (23, 24). Comme pour les sarcomes d’Ewing, l’iri-notécan peut être efficace dans ces tumeurs à peti-tes cellules rondes et l’association cisplatine/irino-técan est en cours d’évaluation. De même, la voie des thérapies ciblées est explorée. Pour les tumeurs desmoplastiques, la chirurgie est rarement réalisée du fait de l’extension de la maladie. Certaines étu-des ont pu montrer que, contrairement aux autres sarcomes, une chirurgie de réduction tumorale était bénéfique (25, 26). Cependant, dans d’autres études, la chirurgie n’apporte aucun bénéfice (27, 28). De plus, ces tumeurs desmoplastiques répon-dent moins bien à la chimiothérapie (29) et la ré-cidive survient en général dans les six mois (27), avec un pronostic global très sombre.

Conclusion

Les tumeurs à petites cellules rondes, essentielle-ment les sarcomes d’Ewing, sont donc rares mais leur diagnostic ne doit pas être méconnu du fait de l’existence d’un traitement spécifique. Ces tu-meurs représentent un exemple remarquable pour les tumeurs solides du fait du rôle du diagnostic moléculaire. La connaissance de ces anomalies mo-léculaires spécifiques doit conduire dans l’avenir à la mise au point de thérapies ciblées efficaces pour des tumeurs qui, même si des progrès ont été réa-lisés, restent globalement de mauvais pronostic en cas de maladie avancée.

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