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Actualités

Tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) : définition, physiopathologie

J.-F. EmileHôpital Ambroise Paré, APHP, Boulogne et Faculté de Médecine PIFO, UVSQ, Guyancourt.

Correspondance : J.-F. Emile, service de pathologie, hôpital universitaire Ambroise Paré, 9, avenueCharles de Gaulle, 92104 Boulogne.e-mail : jean-francois.emile@apr.aphp.fr

Résumé / Abstract

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) : définition, physiopathologieJ.-F. Emile

Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube digestif. Elles peuvent se développer à partir de tous les segments du tractus digestif, depuis l’œsophage jusqu’à l’anus, ou exceptionnellement le mésentère et le péritoine. Ces tumeurs restent longtemps peu symptomatiques ; de ce fait 10 à 20 % sont de découverte fortuite et 15 à 50 % sont découvertes à un stade métastatique. Les GIST se caractérisent histologiquement par une prolifération de cellules le plus souvent fusiformes ou, plus rarement, épithélioïdes. Une confirmation du diagnostic est nécessaire, soit par l’immunohistochimie, avec une positivité de KIT dans 95 % des cas, soit par la biologie moléculaire, avec des mutations de KIT ou PDGFRA dans 85 % des cas. Le risque de récidive ou de métastase est actuellement évalué en fonction de la localisation initiale, de la taille tumorale et de l’activité mitotique. Des métastases se développent chez 30 à 50 % des patients atteints de GIST. Celles-ci sont résistantes aux chimiothérapies conventionnelles, mais l’utilisation des thérapies ciblées avec des anti-oncogène tels l’Imatinib, constitue l’un des progrès thérapeutique majeur de ces dernières années en oncologie.

Mots-clés : Tumeur. Sarcome. Tractus digestif. KIT. Récepteurs tyrosine kinase.

GIST: definition, physiopathologyJ.-F. Emile

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most frequent mesenchymal tumours of the digestive tract. They can arise anywhere in the gastrointestinal tract, from oesophagus to anus, and rarely from peritoneal cavity or mesentery. GIST usually remain asymptomatic for a long time. Therefore 10 to 20% are found incidentally at endoscopy or at time of surgery for others reasons and metastases are found in 15 to 50% of cases at diagnonis. Histologicaly, they are characterized by a cellular proliferation constituted of either spindle or epithelioid cells. Diagnosis has to be confirmed by immunohistochemistry, with positivity of KIT in 95% of cases, or by molecular biology, with “gain of function” mutations of KIT or PDGFRA in 85% of cases. Primary localization, mitotic activity and tumor size are the main prognostic factors. Metastases occur in 30 to 50% of patients with GIST. GIST are highly resistant to conventional chemotherapy and results obtained with new targeted therapies like Imatinib constitute one of the major progress in oncology during the decade.

Keywords : Tumor. Sarcoma. Digestive tract. KIT. Tyrosine kinase receptor.

Introduction

Les tumeurs stromales gastro-intes-tinales (GIST) sont les sarcomes les plusfréquents du tube digestif. Ces tumeurspeuvent se développer à partir de tousles segments du tractus digestif, depuisl’œsophage jusqu’à l’anus, ou excep-tionnellement le mésentère et le péri-toine. Bien que leur description initialedate de 1983, les GIST ne sont réelle-

ment individualisées que depuis la dé-couverte de l’expression fréquente duCD34 et de celle quasi constante deKIT. En pratique, ce n’est que depuis ledébut du millénaire que les GIST sontdiagnostiquées en routine, et distin-guées des autres tumeurs mésenchyma-teuses digestives telles les léiomyomes,léiomyosarcomes ou schwannomes.

La localisation des GIST à la mus-culeuse, tout le long du tractus digestif,

et leur expression quasi-constante deKIT suggèrent fortement que ces tu-meurs dérivent des cellules intersti-tielles de Cajal. Ces cellules de Cajalsont responsables du péristaltisme di-gestif et expriment KIT à l’état normal.L’hyperplasie majeure des cellulesinterstitielles de Cajal et la fréquenceimportante de GIST chez les patientsayant une mutation constitutionnelledu gène KIT sont des arguments sup-plémentaires en faveur de cette hypo-thèse phylogénique.

Le diagnostic de GIST

Le diagnostic de GIST est de plusen plus fréquemment évoqué par les ra-diologues, devant une tumeur hyper-vascularisée développée sur la paroi del’estomac ou du grêle et sans métastaseganglionnaire. Toutefois seule la patho-logie permet de confirmer le diagnostic.Les GIST sont des tumeurs bien limi-tées mais sans encapsulation, qui sedéveloppent préférentiellement sur leversant séreux de la paroi digestive. Àl’histologie, les cellules sont fusiformesdans 70 % des cas, épithélioïdes dans20 % des cas et mixtes ou pléïomorphesdans de rares cas.

Même lorsque la clinique et l’histo-logie sont évocatrices, le diagnostic deGIST doit être confirmé par une étudeimmunohistochimique, qui permet no-tamment de mettre en évidence une ex-pression de KIT par les cellules tumo-rales dans 95 % des cas. L’expression deKIT est, dans la grande majorité des cas,forte et diffuse à l’ensemble des cellulestumorales (figure 1). Dans quelques cas,le marquage est hétérogène au sein dela tumeur, et seuls de petits territoirestumoraux sont positifs ; ce qui peut po-ser des problèmes de faux négatifs surdes biopsies ou des micro-biopsies.Toutefois, la présence quasi-constantede témoins positifs sur les lames, tels lesmastocytes intra-muqueux ou intra-

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tumoraux et les cellules interstitielles deCajal de la musculeuse, permet d’élimi-ner facilement un problème technique.À l’inverse, il peut exister des faux posi-tifs lorsque l’anticorps est trop concen-tré. Enfin, il faut se souvenir que plu-sieurs autres tumeurs peuvent exprimerKIT dans la majorité (séminome, carci-nome adénoïde kystique) ou dans uneproportion variable de cas (mélanome,carcinomes bronchique, etc.). Environ5 % des GIST sont négatives pourKIT ; le diagnostic nécessite alors la mi-se en évidence de mutations des gènesKIT ou PDGFRA au sein de l’ADN tu-moral [1].

Les diagnostics différentiels deGIST sont nombreux avec notammentdes léiomyomes et léiomyosarcomes,

des schwannomes et neurofibromes,des liposarcomes dédifférenciés oud’autres sarcomes d’origine abdomina-le ou pelvienne [2]. Ces tumeurs sonthabituellement KIT négatives, ce quiimplique d’être particulièrement vigi-lant au risque de faux positifs. Les mé-tastases de mélanomes, notamment surle grêle, peuvent quant à elles être po-sitives pour KIT et poser un problèmedifficile de diagnostic différentiel. Lestumeurs desmoïdes abdominales consti-tuent également un diagnostic différen-tiel important, à distinguer sur des cri-tères histologiques.

Toute GIST est a priori maligne, etle risque de récidive ou de métastase estdifficile à préciser. La mesure du diamè-tre maximal de la tumeur primitive et le

Figure 1. Immunomarquage d’une GIST avec KIT : forte positivité d’une GIST fusiforme (à gauche) ou épithélioïde (à droite).KIT immunomarking of a GIST: high positivity of a spindle-shaped (left) and an epithelioid (right) GIST.

Tableau 1

Consensus international pour l’évaluation du risque de récidive ou métastase d’une GIST localisée (d’après [3]).

Diamètre tumoral maximal Nombre de mitoses/50 hpf*

Très faible risque moins de 2 cm et moins de 5 mitoses

Faible risque 2 à 5 cm et moins de 5 mitoses

Risque intermédiaire moins de 5 cmou5 à 10 cm

et 6 à 10 mitoses

et moins de 5 mitoses

Haut risque 5 à 10 cmouplus de 10 cmouindifférent

et 6 à 10 mitoses

indifférent

plus de 10 mitoseshpf : champs au grossissement × 400.

compte mitotique sont des paramètrespronostiques majeurs (tableau 1), maisla localisation extra-gastrique est égale-ment un critère péjoratif. Des métasta-ses se développent chez 30 à 50 % despatients atteints de GIST.

Les mutations de KIT et PDGFRA

KIT et PDGFRA sont des récep-teurs membranaires de la famille destyrosines kinases, qui est la principalefamille d’oncogènes en pathologie hu-maine. La fixation à KIT de son ligandspéficique, le stem cell factor (SCF), in-duit son activation et la transmission designaux intra-cellulaires responsables dela prolifération et de la survie des cellu-les. Dans 70 à 80 % des GIST, maiségalement parfois dans d’autres tu-meurs telles les mastocytoses ou les leu-cémies, une mutation du gène KIT, estresponsable de l’activation spontanéedu récepteur KIT, y compris en l’absen-ce de SCF ; il s’agit d’une mutation dite« gain de fonction ». Dans 5 à 10 % desGIST, une mutation « gain de fonc-tion » est détectée sur le PDGFRA. Lesmutations de ces deux gènes sont mu-tuellement exclusives. Elles sont de na-ture très variable dans leur localisationet leur type (délétion, insertion, subs-titution). Les plus fréquentes sont loca-lisées sur les exons 11 et 9 de KIT et 18de PDGFRA (tableau 2).

La détection des mutations peut sefaire sur des blocs de tumeurs fixées enformol et incluses en paraffine. La re-cherche de mutation est indispensablepour le diagnostic de GIST KIT néga-tive [1], ou les GIST d’histologie inha-bituelle. Elle est également recomman-dée pour les patients atteints de GISTsévère. En effet, la présence de muta-tions de l’exon 11 de KIT est associée àune forte fréquence de réponse au trai-tement par l’Imatinib, alors que lors-qu’il existe une mutation de l’exon 9 deKIT, un doublement de la dose est re-commandé.

Physiopathologie des GIST

L’activation de KIT et/ou PDGFRAjoue un rôle majeur dans l’oncogénèsedes GIST. Ceci est démontré par la fré-quence élevée (85 %) des mutations« gain de fonction », l’existence de for-mes familiales de GIST (très rares) duesà une mutation constitutionnelle de l’unde ces gènes et la fréquence très élevéedes GIST chez les souris transgéniques

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pour une forme mutée de KIT. Leseffets cliniques majeurs du traitementdes patients par des inhibiteurs spécifi-ques des tyrosines kinases sont égale-ment un argument de poids.

Toutefois l’activation de ces proto-oncogènes n’est pas une condition suf-fisante pour le développement de cestumeurs. Elle n’entraîne chez les pa-tients et les souris ayant une mutationconstitutionnelle qu’une hyperplasieimportante et diffuse des cellules deCajal, et il est clair que d’autres évène-ments génétiques sont nécessaires àl’émergence de tumeur. Ainsi, la dispa-rition de gènes suppresseurs de tumeur,

tel NF1 chez les patients atteints deneurofibromatose de type I, est égale-ment associée à une incidence nette-ment plus élevée de GIST. Enfin, ilsemble que le potentiel agressif desGIST soit corrélé à des remaniementschromosomiques, tels des pertes debras, voire des recombinaisons.

Conclusion

Les GIST sont les sarcomes diges-tifs les plus fréquents et constituent 20à 30 % de l’ensemble des sarcomes destissus mous. Leur diagnostic repose surl’histologie associée à la mise en éviden-

Tableau 2

Les mutations de KIT et PDGFRA dans les GIST (d’après [4]).

Gène Exon Fréquence Type de mutation Sensibilité à l’Imatinib

KIT 9 10 % Unique (insertion) Oui (mieux à 800 mg/j*)

KIT 11 66 % Très variable Oui

KIT 13 1 % Unique (substitution) Oui

KIT 17 < 1 % Variable variable

PDGFRA 12 < 1 % Variable Oui

PDGFRA 14 < 1 % Variable Oui

PDGFRA 18 6 % Variable Dépend du type de mutation* la posologie usuelle est de 400 mg/j per os

ce de l’expression de KIT par immuno-histochimie ou d’une mutation de KITou PDGFRA par biologie moléculaire.Les mutations activatrices de l’un oul’autre de ces récepteurs tyrosine kinasesont un phénomène oncogénique ma-jeur et constituent une cible de choixpour les nouvelles biothérapies.

Conflit d’intérêts : Conférences : invi-tation en qualité d’intervenant pourNovartis. Versement substantiel parNovartis au budget d’une association derecherche dont J.F. Émile est président.

Références1. Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al. Con-

sensus meeting for the management ofgastrointestinal stromal tumors. Reportof the GIST Consensus Conference of20-21 March 2004, under the auspices ofESMO. Ann Oncol 2005;16:566-578.

2. Coindre JM, Emile JF, Monges G, Ran-chere-Vince D, Scoazec JY. Gastrointes-tinal stromal tumors: definition, histo-logical, immunohistochemical, andmolecular features, and diagnostic strate-gy. Ann Pathol 2005;25:358-385.

3. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al.Diagnosis of gastrointestinal stromal tu-mors: A consensus approach. Hum Pa-thol 2002;33:459-465.

4. Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC.Biology of gastrointestinal stromal tu-mors. J Clin Oncol 2004;22:3813-3825.